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    β-環(huán)糊精及其衍生物用作藥物載體的研究進(jìn)展

    2020-02-04 07:44李沁園婁麗娜龍曉露楊羽許艷玲
    現(xiàn)代鹽化工 2020年4期

    李沁園 婁麗娜 龍曉露 楊羽 許艷玲

    摘 要:環(huán)糊精與不同藥物包合可改變藥物的理化性質(zhì)、增強(qiáng)穩(wěn)定性、提高生物利用度、減少不良反應(yīng)并改善藥理作用;將β-環(huán)糊精改性獲得的衍生物可增強(qiáng)藥物的抗腫瘤活性,減輕抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒性,產(chǎn)生緩釋控釋作用。著重對(duì)近年來β-環(huán)糊精與抗生素、抗毒素、抗結(jié)核病藥形成的包合物及β-環(huán)糊精衍生物對(duì)多柔比星、喜樹堿、紫杉醇抗癌藥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為今后環(huán)糊精及其衍生物用作藥物載體,尤其是抗腫瘤藥物的使用,提供了參考依據(jù)。

    關(guān)鍵詞:β-環(huán)糊精;包合物;抗腫瘤藥物;喜樹堿;緩釋控釋

    基金項(xiàng)目:2018年天津農(nóng)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目“環(huán)糊精封孔介孔二氧化硅納米藥物載體的制備及其響應(yīng)性研究”(201810061126)

    1 環(huán)糊精及其衍生物概述

    環(huán)糊精是一類具有錐形空心圓柱形結(jié)構(gòu)的半天然環(huán)狀低聚寡糖,通常由許多鏈狀呈環(huán)形的葡萄糖單元組成,當(dāng)單元分子數(shù)目為6、7、8時(shí),分別稱為α-、β-和γ-環(huán)糊精,而β-環(huán)糊精因不具有毒性、價(jià)格低廉、容易獲取并可增強(qiáng)疏水性藥物溶解性的特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用[1]。由于外部親水性較強(qiáng),易吸引親水性分子,而內(nèi)腔疏水性較強(qiáng),可包裹疏水性分子的特點(diǎn),環(huán)糊精常作為主體將各種具有疏水性質(zhì)的分子包裹于空腔中,使分子對(duì)酸及淀粉酶的耐受性強(qiáng),產(chǎn)生較好的熱穩(wěn)定性且不易分解。很多藥物的水溶性差,性質(zhì)不穩(wěn)定,當(dāng)β-環(huán)糊精與其形成包合物后,可改變藥物的某些物理、化學(xué)性質(zhì),例如溶解度提高、穩(wěn)定性增強(qiáng)、生物利用度提高、不良反應(yīng)減少等。另外,將不同官能團(tuán)引入環(huán)糊精,能形成新的環(huán)糊精衍生物,承載藥物后可明顯延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間、增強(qiáng)藥物的靶向性、提高生物利用度、改善藥物性質(zhì)。下面對(duì)β-環(huán)糊精及其衍生物用作藥物載體,包合抗癌藥物、抗生素藥物等方面的應(yīng)用進(jìn)行闡述。

    2 β-環(huán)糊精衍生物包合抗癌藥物的研究進(jìn)展

    通過對(duì)β-環(huán)糊精進(jìn)行修飾,引入Fe3O4納米微球、葡聚糖-苯并咪唑納米凝膠、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、超支化聚甘油等形成不同結(jié)構(gòu)的復(fù)合物,使其應(yīng)用于抗癌藥物,可增加聚合物的載藥量、增強(qiáng)水溶性、抑制腫瘤生長(zhǎng)、減輕抗癌藥物的細(xì)胞毒性;能改變藥物在腫瘤部位的分布,實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋控釋作用[2]。本研究將介紹近年來對(duì)多柔比星、喜樹堿、紫杉醇3種重要抗癌藥物的研究進(jìn)展。

    2.1 β-環(huán)糊精包合多柔比星的研究

    多柔比星,也稱阿霉素,是一種廣譜抗惡性腫瘤藥,通過嵌入脫氧核糖核酸(Deoxyribo Nucleic Acid,DNA)抑制核酸的合成,影響腫瘤細(xì)胞的生成。用β-環(huán)糊精包合Fe3O4納米微球形成包合物,將阿霉素裝入其中形成的載藥系統(tǒng),可提高載藥量,在pH=7.4的磷酸鹽緩沖液中緩慢釋放,在體外產(chǎn)生緩釋作用[3];葡聚糖-苯并咪唑?qū)H具有響應(yīng)性,在pH=7.4時(shí),能負(fù)載抗腫瘤藥物阿霉素,在pH=5.3時(shí),自動(dòng)釋放。通過調(diào)節(jié)pH,可作為抗癌藥物的載體,接入β-環(huán)糊精形成超分子交聯(lián)的納米凝膠,可以負(fù)載阿霉素。阿霉素在pH=5.3時(shí),可從藥物輸送系統(tǒng)中釋放80%,pH=7.4時(shí),釋放效果明顯減弱至40%。這種納米凝膠產(chǎn)生的交聯(lián)作用可提高載體的穩(wěn)定程度,增加載藥量,并且通過調(diào)節(jié)不同的pH對(duì)藥物起到緩釋作用[4];聚(N-異丙基丙烯酰胺)由多個(gè)N-異丙基丙烯酰胺聚合而成,其表面既有疏水基團(tuán)又有親水基團(tuán),且對(duì)溫度較為敏感,若在β-環(huán)糊精和偶氮苯包載阿霉素時(shí)引入聚(N-異丙基丙烯酰胺),形成的空心納米球可通過改變溫度控制阿霉素的釋放[5]。

    2.2 β-環(huán)糊精包合喜樹堿的研究

    喜樹堿是從喜樹中提取的生物堿,為植物類抗癌藥物,通過抑制核酸的合成來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,但具有毒副作用較大、穩(wěn)定性較差的特點(diǎn)。環(huán)糊精聚合物通過包合喜樹堿,能提高其溶解性、穩(wěn)定性和釋放速率,改善了藥物的釋放率,使累積釋放量占總載藥量的百分比增加[6]。合成負(fù)載喜樹堿的交聯(lián)羧甲基-β-環(huán)糊精/Fe3O4磁性納米復(fù)合物,在一定條件下,喜樹堿可從磁性納米載體中釋放并殺死癌細(xì)胞,還可減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷[7];將喜樹堿與金剛烷胺相連,再連接甲氧基-聚乙二醇-β-環(huán)糊精,形成包裹喜樹堿的大分子復(fù)合物甲氧基-聚乙二醇-β-環(huán)糊精/喜樹堿-金剛烷胺納米膠束,可以控制喜樹堿在腫瘤細(xì)胞中的釋放[8];將羥基喜樹堿與β-環(huán)糊精-聚乙二醇結(jié)合形成β-環(huán)糊精-聚乙二醇-羥基喜樹堿聚合物,通過高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)(Enhanced Permeability and Retention Effect,EPR)改變聚合物在腫瘤部位的靶向分布,降低羥基喜樹堿的副作用,提高其水溶性和穩(wěn)定性[2];用羥丙基-β-環(huán)糊精包合羥基喜樹堿,可提高羥基喜樹堿的溶解度,使其在體外產(chǎn)生緩釋作用,其中,40%羥丙基-β-環(huán)糊精產(chǎn)生明顯的增溶現(xiàn)象,包合后的羥基喜樹堿在水中的溶解度可提高近200倍[9]。2.3 β-環(huán)糊精包合紫杉醇的研究

    紫杉醇也稱紅豆杉醇,為應(yīng)用廣泛的臨床一線抗癌藥物,但穩(wěn)定性差,缺乏腫瘤靶向性,導(dǎo)致毒副作用較為嚴(yán)重。羥丙基-β-環(huán)糊精包合紫杉醇可明顯提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性;若將羧基化氧化石墨烯與羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合,利用前者親水的性質(zhì)和后者生物相容性較好的特點(diǎn),包合紫杉醇形成納米復(fù)合微球,產(chǎn)生載藥量增加、生物活性及血液相容性好、對(duì)腫瘤的抑制作用明顯增強(qiáng)的良好效果[10];β-環(huán)糊精與超支化聚甘油形成的共聚物可承載藥物紫杉醇,增加載藥量及藥物的釋放量,控制藥物的釋放速率,用于藥物的負(fù)載、輸送和緩釋,還可作為鼻腔胰島素的輸送和緩釋載體,具有良好的生物兼容性,通過增強(qiáng)胰島素的吸收,顯著降低血糖濃度[10];若用環(huán)糊精聚合物將具有抗癌作用的紫杉醇和金絲桃素包合,可使二者產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),在增強(qiáng)療效的同時(shí)延緩耐藥性的產(chǎn)生[11]。

    3 β-環(huán)糊精及其衍生物包合其他藥物的研究進(jìn)展

    下面主要介紹β-環(huán)糊精與阿魏酸、抗毒素白藜蘆醇、抗生素阿莫西林、抗菌藥氧氟沙星、抗結(jié)核病藥利福平、異煙肼、吡嗪酰胺幾種藥物的包合作用。

    利福平、異煙肼、吡嗪酰胺是對(duì)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抗菌作用的抗生素,主要用于治療結(jié)核病。當(dāng)3者與環(huán)糊精采用適當(dāng)物質(zhì)的量比復(fù)合時(shí),可促進(jìn)藥物吸收,提高藥物穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性及生物利用度[12]。白藜蘆醇具有抗炎、抗癌、抗氧化作用,還可用于心血管保護(hù),但在水中的溶解性較差,體內(nèi)生物利用度低,因此,影響其廣泛應(yīng)用,用β-環(huán)糊精包合后可提高吸收峰濃度,延長(zhǎng)半衰期,利于口服給藥,增強(qiáng)體內(nèi)吸收能力,還可提高其水溶性及生物利用度,而加入羥丙基-β-環(huán)糊精,殼聚糖粘附后形成的緩釋微球,可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間,進(jìn)一步增強(qiáng)作用[13]。阿魏酸是肉桂酸的衍生物,對(duì)人體起到美白、抗氧化、抗衰老作用,主要用于治療心腦血管疾病和白細(xì)胞減少,但存在易氧化、水溶性小且會(huì)對(duì)皮膚造成刺激的缺點(diǎn),通過β-環(huán)糊精包合,可增強(qiáng)阿魏酸的血溶性、防止其被氧化、減弱對(duì)皮膚的刺激,具有緩釋作用,適用于局部用藥[14];利用磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合水溶性小的阿魏酸,可顯著提高其溶解度,制成溶液型注射劑,可擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。阿莫西林為常見的青霉素類抗菌藥物,殺菌效果明顯,但存在水溶液穩(wěn)定性差、易水解的缺點(diǎn),β-環(huán)糊精將其包合可提高溶解度及溶出速率,若對(duì)其進(jìn)行修飾形成乙?;?環(huán)糊精,可明顯增強(qiáng)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性[15]。

    4 結(jié)語

    在食品、環(huán)境、化工、農(nóng)藥、醫(yī)藥學(xué)等方面,環(huán)糊精及其衍生物將會(huì)有更光明的應(yīng)用前景,通過對(duì)環(huán)糊精的改性可獲得比原有環(huán)糊精更優(yōu)良的性質(zhì),擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。近年來,國(guó)外已有一些含環(huán)糊精包合物的醫(yī)藥制劑品種上市,例如地塞米松軟膏劑、吡羅昔康片劑及栓劑、奧美拉唑片劑及腸溶膠囊、碘含漱劑、苯海拉明咀嚼片等。其中,環(huán)糊精可作為穩(wěn)定劑和掩味劑,加速溶出、增溶、抑制揮發(fā)、提高溶解度、降低毒副作用,從而提高生物利用率。與國(guó)外相比,我國(guó)對(duì)環(huán)糊精的利用還不夠充分,希望未來能對(duì)其進(jìn)行更廣泛、全面的研究和應(yīng)用。

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