基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究益智仁治療阿爾茲海默癥的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機制

夏珊 李倩茹 李生茂

【摘 要】 目的：采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析中藥益智仁治療阿爾茲海默癥（AD）的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其分子作用機制。方法：通過TCMSP及TCMID數(shù)據(jù)庫及查閱文獻篩選出益智仁的潛在活性成分，運用TCMSP與SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫預(yù)測其作用靶點;檢索GeneCards和OMIM數(shù)據(jù)庫獲得AD的相關(guān)靶基因;繪制韋恩圖獲得“益智仁-AD”共有靶點。使用Cytoscape軟件構(gòu)建“益智仁-潛在活性成分-相關(guān)靶點-AD”相互作用網(wǎng)絡(luò);利用Bioconductor工具對共有靶點進行GO功能注釋和KEGG通路富集分析。結(jié)果：共獲得益智仁抗AD潛在有效成分10個，治療AD相關(guān)基因8435個，這些成分共作用于158個靶點，其中有113個靶點與AD相關(guān)。GO分析結(jié)果顯示，益智仁治療AD的生物過程主要涉及蛋白絲氨酸激酶活性、裂解酶活性、碳氧裂解酶活性等;KEGG通路富集分析結(jié)果顯示，益智仁治療AD調(diào)控的信號通路主要涉及PI3K-Akt信號通路、Ras信號通路等。結(jié)論：益智仁中白楊素、原兒茶酸、圓柚酮和豆甾醇等活性成分可能是其治療AD 的主要物質(zhì)基礎(chǔ)之一，主要通過抗炎、抗氧化、抗凋亡、促進細胞增殖分化和提高免疫力等方面治療AD。研究結(jié)果為益智仁抗AD物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制的闡明提供了一定的理論依據(jù)，并為中藥防治AD的機制研究提供參考思路。

【關(guān)鍵詞】 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);益智仁;阿爾茲海默癥;物質(zhì)基礎(chǔ);作用機制

【中圖分類號】R285.6?? 【文獻標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2020）21-0028-07

Network Pharmacology-based Study on Material Basis and Mechanism of

Alpinia Oxyphyllain Treatment of Alzheimers Disease

XIA Shan1，2 LI Qianru1，2 LI Shengmao1，2*

1.School of Pharmacy，North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，China;

2.Institute of Materia Medica，North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，China

Abstract：Objective To analyze the material basis and mechanism of Alpinia oxyphyllain the prevention and treatment of Alzheimers Disease （AD）.Methods TMTSP database，TCMID database and literature mining were used to screen Alpinia oxyphylla active ingredients，TCMSP database and SwissTargetPrediction database were used topredictits targets.Gene Cards and OMIM databases were retrieved to obtain the relevant target genes of AD.Draw the Venn diagram to obtain the common target of Alpinia oxyphylla -AD.The interaction network of Alpinia oxyphylla - potential active ingredients - related targets – AD ?was constructed by Cytoscape software.GO functional annotation and KEGG pathway enrichment analysis were performed on common targets using Bioconductor tools.Results A total of 8435 AD related genes and 10 potential effective components of Alpinia oxyphylla against AD were obtained，which acted on 158 targets，113 of which were related to AD.Go analysis results showed that the biological process of potential genes of Alpinia oxyphylla treating AD mainly involved protein serine kinase activity，lyase activity，carbonyl-oxygen lyase activity，etc.KEGG pathway enrichment analysis showed that the potential regulatory signal pathways of Alpinia oxyphylla in treating AD mainly involved Alzheimer disease，PI3K - Akt signaling pathways，Ras signaling pathways，etc.Conclusion The active components of Alpinia oxyphylla，such as chrysin，protocatechuic acid，nootkatone and stigmasterol，may be thematerial basis for the treatment of AD，mainly throughanti-inflammatory，anti-oxidation，anti-apoptosis，promoting cell proliferation and differentiation and improving immunity.Network pharmacology provides scientific basis for elucidating the anti-AD mechanism of Alpinia oxyphylla，and provides a reference for the research on the prevention and treatment mechanism of traditional Chinese medicine.

Keywords：network pharmacology; Alpinia oxyphylla; Alzheimer disease; material basis;? mechanism

阿爾茨海默癥（Alzheimer Disease，AD）是一種嚴(yán)重不可逆的神經(jīng)退化性疾病，主要表現(xiàn)為記憶力減退和認(rèn)知功能障礙[1]。在我國，60歲及以上老年群體中的AD的發(fā)病率達6.3%，80歲及以上則高達30% [2]，隨著我國人口老齡化的日益嚴(yán)重，AD的患病人數(shù)還將不斷上升[3]。目前，臨床治療AD的常用藥物主要有美金剛等N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑以及他克林、多奈哌齊等乙酰膽堿抑制劑[4]，可在一定程度上改善或緩解患者的癥狀，但無法阻止AD的進程[1]，并會引起惡心、嘔吐、失眠、幻覺及焦慮等不良反應(yīng)[5]。因此，尋找不良反應(yīng)更小、療效更佳的藥物已成為AD治療藥物的研究熱點之一。

益智仁為姜科植物益智Alpinia oxyphylla Miq.干燥成熟的種仁，具有溫脾止瀉攝唾，暖腎固精縮尿的功效，傳統(tǒng)中醫(yī)將其用于治療腎虛遺尿，小便頻數(shù)，遺精白濁和脾寒泄瀉等[8]?，F(xiàn)代中醫(yī)臨床還常將益智仁用于治療AD，如益智醒腦方[9]、健脾補腎益智方[10]、清心益智湯[11]等含有益智仁的復(fù)方，可有效改善AD患者認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。藥理研究[12-14]發(fā)現(xiàn)，益智仁多種溶劑提取物，以及從益智仁中的原兒茶酸、白楊素和益智酮B等化學(xué)成分 具有較好的神經(jīng)保護、提高記憶力和改善認(rèn)知功能障礙的作用，表現(xiàn)出了巨大的治療AD的潛力。但其治療AD的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機制尚不十分清楚，有待更深入的研究。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是目前藥理學(xué)研究領(lǐng)域的新方法，是基于系統(tǒng)生物學(xué)的理論，對生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析的新學(xué)科 [15]，其研究理念與中藥多組分、多途徑、多靶點協(xié)同調(diào)節(jié)的作用模式極為契合[16]。因此，本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對益智仁治療AD的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制進行了研究，以期為中藥益智仁臨床治療AD提供一定理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 TCMSP數(shù)據(jù)庫（https：//tcmspw. com/tcmsp.php）;TCMID數(shù)據(jù)庫（http：//www. megabionet.org/tcmid/）;GeneCards數(shù)據(jù)庫（https： //www.genecards.org/）;OMIM數(shù)據(jù)庫（https：//omim.org/）;Uniprot數(shù)據(jù)庫（http：//www. uniprot.org）;Pubmed數(shù)據(jù)庫（http：//pubmed.cn）;SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫（http：//old. swisstargetprediction.ch/）;KEGG數(shù)據(jù)庫（http：//www. kegg.jp）;Drug Bank數(shù)據(jù)庫（https：//www. drugbank.ca）;String數(shù)據(jù)庫（https：//string-db. org/）;Rstudio4.0.0;UltraEdit27.00.0.22;Cytoscape3.6.1。軟件運行環(huán)境：Microsoft Windows10& HomeBasic操作系統(tǒng)。

1.2 方法

1.2.1 益智仁潛在活性成分的收集及前處理 首先通過TCMSP 和TCMID數(shù)據(jù)庫中檢索益智仁（Alpinia oxyphylla）獲取兩個數(shù)據(jù)庫收錄的化學(xué)成分，然后根據(jù)口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）和類藥性（Druglike，DL）進行篩選，得到OB≥30%，DL≥0.18的潛在活性成分，同時查閱文獻，得到兩個數(shù)據(jù)庫未收載的潛在活性成分。在Pubchem數(shù)據(jù)庫上獲取所有潛在活性成分的中英文名稱，再通過TCMSP和SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫下載益智仁潛在活性成分靶點，最后在uniprot 數(shù)據(jù)庫中將益智仁潛在活性成分的靶點信息與人類基因名稱相對應(yīng)。

1.2.2 AD靶點及“益智仁-AD”共同作用靶點的獲取 首先在GeneCards 數(shù)據(jù)庫和OMIM數(shù)據(jù)庫輸入關(guān)鍵詞“Alzheimers Disease”獲得AD相關(guān)的基因，將基因名稱去重、統(tǒng)一后得到AD靶點，然后將AD靶點與“1.2.1”項下對應(yīng)的人類基因名稱進行映射得到“益智仁-AD”共同作用靶點。

1.2.3 “益智仁-潛在活性成分-相關(guān)靶點-AD”網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建 刪除益智仁中無對應(yīng)靶點的化學(xué)成分，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入到Cytoscape3.6.1，構(gòu)建益智仁和潛在活性成分所對應(yīng)的相關(guān)靶點及AD的網(wǎng)絡(luò)圖，其中，每個節(jié)點（node）表示益智仁、益智仁活性成分、相關(guān)靶點或AD，邊代表兩節(jié)點之間的關(guān)系。

1.2.4 PPI網(wǎng)絡(luò) （益智仁-AD靶點蛋白相互作用）的構(gòu)建 在String 數(shù)據(jù)庫中輸入“1.2.2”項下得到的“益智仁-AD”共同作用靶點的名稱，選擇物種（Organism）為人（Homo sapiens），篩選結(jié)合分?jǐn)?shù)>0.4的連接關(guān)系并去除孤立節(jié)點，得到PPI網(wǎng)絡(luò)圖。

1.2.5 GO功能注釋和KEGG通路富集分析 在Uniprot 數(shù)據(jù)庫中將“益智仁-AD”靶點名稱轉(zhuǎn)化成Uniprot ID，并在Bioconductor數(shù)據(jù)庫工具平臺下載biocLite.R、clusterProfiler.R和pathview.R包，利用Rstudio（ 4.0.0）軟件，設(shè)置Pvalue和Qvalue值為0.05，進行“益智仁-AD”靶點的GO功能注釋和KEGG通路富集分析。

2 結(jié)果

2.1 益智仁潛在活性成分及其對應(yīng)靶點的獲得 通過TCMSP和TCMID數(shù)據(jù)庫搜索益智得到41個化合物，以O(shè)B≥30%和DL≥0.18 作為篩選條件，共收集到西托糖苷、谷甾醇、豆甾醇和β-谷甾醇棕櫚酸酯4個潛在活性成分。同時根據(jù)文獻[12，17-20]調(diào)研，發(fā)現(xiàn)益智仁提取物中白楊素、原兒茶酸、圓柚酮、益智酮B、9-羥基-表圓柚醇和5-羥基糠醛也具有防治AD的藥理活性。因此共得到10個潛在活性成分，在Pubchem數(shù)據(jù)庫上獲取所有潛在活性成分的中英文名稱，結(jié)果見表1。再通過TCMSP和SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫下載益智仁潛在活性成分靶點并將該靶點在uniprot數(shù)據(jù)庫中與人類基因名稱相對應(yīng)，得到156個對應(yīng)靶點。

2.2 AD相關(guān)基因與益智仁-AD共同作用靶點的獲取 在GeneCards和OMIM數(shù)據(jù)庫中輸入關(guān)鍵詞“Alzheimers Disease”后分別收集到8718、384個AD相關(guān)基因。將上述基因去重、規(guī)范后得到8435個AD相關(guān)基因。將這8435個AD相關(guān)基因與“2.1”項下得到的156個益智仁潛在活性成分所對應(yīng)的靶點進行映射，得到113個“益智仁-AD”的共同靶點，并通過R語言繪制venn圖，結(jié)果見圖1。

2.3 “益智仁-潛在活性成分-相關(guān)靶點-AD”網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建與分析 去除無對應(yīng)靶點的β-谷甾醇棕櫚酸酯以及重復(fù)靶點，將剩下的9個益智仁潛在活性成分與113個“益智仁-AD”共同靶點導(dǎo)入Cytoscape3.6.1軟件，繪制“益智仁-潛在活性成分-相關(guān)靶點-AD”相互作用網(wǎng)絡(luò)圖。由拓?fù)浞治龅?，益智仁中潛在活性成分與各個靶點的邊的數(shù)量較多的是白楊素、原兒茶酸、圓柚酮和豆甾醇，分別有85、17、11和10條邊，這四種成分可能是益智仁治療AD的重要活性成分，結(jié)果見圖2。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建 由網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治黾敖y(tǒng)計分析每個節(jié)點得知113個靶點間共有667條連接關(guān)系，找出前30個核心基因，其中連接關(guān)系較多的ALB、SRC、EGFR、PTGS2、ESR1、AR、MMP9、BCL2L1和APP可能是益智仁治療AD的關(guān)鍵靶點，結(jié)果見圖3、圖4。

2.5 益智仁抗AD靶點GO功能注釋與KEGG通路富集分析 GO獲得122條生物過程，獲取富集度較高的前20條，主要涉及蛋白絲氨酸激酶、裂解酶、碳氧裂解酶、蛋白絡(luò)氨酸激酶等。KEGG富集分析獲得58條相關(guān)的信號通路，選取前20條，主要涉及PI3K-Akt、Ras、5-羥色胺能突觸、花生四烯酸代謝、NF-kappa B、氮代謝、黏著連接、前列腺癌和HIF-1等信號通路。其中，PI3K-Akt和Ras信號通路富集度較高，可能為益智仁治療AD的關(guān)鍵信號通路，結(jié)果見圖5、圖6。

3 討論

本研究運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，首先根據(jù)OB和DL以及查閱相關(guān)文獻篩選獲得白楊素、原兒茶酸、圓柚酮、豆甾醇、益智酮B、9-羥基-表圓柚醇和5-羥基糠醛等10個益智仁潛在的活性成分。其中，白楊素可通過抗氧化、抗凋亡的作用改善慢性大鼠腦缺氧模型認(rèn)知功能[21]。原兒茶酸可顯著降低岡田軟海綿酸誘導(dǎo)的PC12 AD細胞模型中磷酸化微管蛋白，減少細胞形態(tài)的損傷[22]。圓柚酮能提高LPS誘導(dǎo)的AD小鼠模型記憶和學(xué)習(xí)能力是由于降低了神經(jīng)炎癥反應(yīng)[23]。豆甾醇可通過增強膽堿能神經(jīng)傳遞介導(dǎo)的雌激素或NMDA受體激活改善東莨菪堿所致小鼠的認(rèn)知障礙[24]。益智酮B可延緩H2O2誘導(dǎo)的SK-N-MC細胞衰老[25]。Hong，Zhao等[26]發(fā)現(xiàn)9-羥基-表圓柚醇可通過抑制谷氨酸誘導(dǎo)的Caspase-3活化以及活性氧和一氧化氮的產(chǎn)生，進而保護皮質(zhì)神經(jīng)元。5-羥基糠醛對aβ1-42誘導(dǎo)的AD小鼠模型的神經(jīng)損傷有保護作用，抑制β-分泌酶活性，降低aβ1-42和丙二醛含量，并增加抗氧化酶活性，從而顯著改善動物模型的學(xué)習(xí)活動[27]。

益智仁作用于AD的靶點主要涉及抗炎、免疫和細胞增殖分化等三個方面。其中，涉及到抗炎的靶點有前列腺素G/H合酶2（Prostaglandin G/H synthase 2，PTGS2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）和雌激素受體（Estrogen receptor，ESR1）。PTGS2可能通過抑制前列腺素E2、緩激肽、組胺、5-羥色胺（5-HT） 等炎癥介質(zhì)的活性實現(xiàn)抗炎作用[28];表達過多MMP-9可促進炎性反應(yīng)的發(fā)生而導(dǎo)致早期動脈粥樣硬化、心絞痛等心腦血管疾病[29]。涉及到免疫相關(guān)的靶點有雌激素受體（Estrogen Receptor，ESR1）和雄激素受體（Androgen Receptor，AR），兩者與T、B淋巴細胞的發(fā)育有關(guān)，從而影響免疫/炎癥相關(guān)因子的表達[30]。此外，ESR1還具有抗炎作用[31]。涉及到細胞增殖分化的靶點有表皮生長因子受體erbB1（Epidermal Growth Factor Receptor erbB1，EGFR）、非受體型酪氨酸激酶SRC（Tyrosine-protein Kinase SRC，SRC）和淀粉樣蛋白前體（Beta Amyloid A4 Protein，APP），EGFR是一種可促進細胞增殖分化的肽類生長因子[32]，SRC是生長因子受體信號通路中的重要組成部分[33]，APP是神經(jīng)細胞、突觸、腦功能正常運作所必須的物質(zhì)，可以保護神經(jīng)細胞對抗毒性侵害，促進其的增殖、分化與突觸的生長，調(diào)節(jié)突觸傳遞和突觸可塑性，改善空間記憶、學(xué)習(xí)與認(rèn)知等功能[34]。

GO 分析結(jié)果顯示，益智仁治療AD主要涉及蛋白絲氨酸激酶、裂解酶、碳氧裂解酶、蛋白絡(luò)氨酸激酶等。蛋白絲氨酸激酶和蛋白絡(luò)氨酸激酶可減少神經(jīng)細胞凋亡[35]，裂解酶和碳氧裂解酶可促進神經(jīng)細胞增殖分化[36]，益智仁可能通過調(diào)控這些酶的活性來治療AD;KEGG 通路富集分析結(jié)果顯示，PI3K-Akt、Ras、5-羥色胺能突觸、花生四烯酸代謝、NF-kappa B、氮代謝、黏著連接、前列腺癌、HIF-1等信號通路可能與益智仁治療AD相關(guān)。其中，PI3K-Akt和Ras信號通路富集度較高，可能為益智仁治療AD的關(guān)鍵通路。PI3K-Akt信號通路是調(diào)節(jié)機體內(nèi)細胞存活、分化及凋亡的重要信號通路之一，在癌癥、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的發(fā)生中扮演重要角色[37]。Ras信號通路參與細胞的生長發(fā)育、增殖分化以及細胞與細胞間的功能同步和癌變等多種生理和病理過程 [38]。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，益智仁主要通過抗炎、抗氧化、抗凋亡、促進神經(jīng)細胞增殖分化和提高免疫力等方面治療AD。本研究為益智仁及其有效成分治療AD提供了一定理論依據(jù)。但本研究僅采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對益智仁治療AD的可能物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制進行了分析，為更加深入的評估其臨床治療AD的潛在可能性，還需進一步進行體內(nèi)外活性實驗驗證。同時，益智仁在中醫(yī)臨床上大多與其它中藥配伍使用來治療AD，各藥味之間的相互作用關(guān)系也未能得到體現(xiàn)，需要進一步的完善。

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（收稿日期：2020-06-16 編輯：劉 斌）

基金項目：四川省教育廳2017年科研項目（17ZB0166）;四川省中醫(yī)藥管理局2018年科研項目（2018JC017）;南充市市校合作科研項目（NSMC20170201）。

作者簡介：夏珊（1995-），女，漢族，碩士，研究方向為天然產(chǎn)物活性篩選及質(zhì)量控制。E-mail：1195178481@qq.com

通信作者：李生茂（1981-），男，漢族，博士，副教授，研究方向為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究。E-mail：lsm9110@163.com