藏藥“佐太”的研究進(jìn)展

周自強(qiáng)　孫芳云

【摘 要】 佐太的最主要原料是汞，經(jīng)過洗、滌、煮等多道復(fù)雜炮制工藝后，再加以多種重金屬，煅炭存性而成。佐太是制作多種珍寶類藏成藥的重要原材料，也是藏藥中諸多重金屬元素的主要的存在形式。對佐太的深入研究為開發(fā)治療心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病和腫瘤等的新藥研發(fā)提供新思路。文章根據(jù)近年來佐太研究的相關(guān)文獻(xiàn)，從藥物成分、藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)及臨床進(jìn)展進(jìn)行分析與總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】 藏藥;佐太;重金屬;藥效學(xué);毒理學(xué)

【中圖分類號】R29 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2020）23-0055-05

Research Progress of Tibetan Medicine “Zuo Tai”

ZHOU Ziqiang SUN Fangyun*

Engineering research center of Tibetan medicine testing technology of ministry of education，xianyang 712082，China

Abstract：The key raw material of Zuotai is mercury， which is made by forging a variety of heavy metals after washing， cleaning， cooking and other complex processing processes. Zuotai is not only an important raw material for making a variety of precious Tibetan medicines， but also the main form of many heavy metal elements in Tibetan medicines. Recent studies have reported Zuotai from the perspectives of pharmaceutical ingredients， pharmacodynamics， pharmacokinetics， toxicology and clinical effects. Therefore， in-depth research on Zuotai will provide novel ideas for the development of new medicines for the administration？of cardiovascular and cerebrovascular diseases， digestive diseases and tumors.

Keywords：Tibetan Medicine; Zuotai; Heavy Metal;Pharmacodynamics;Toxicology

佐太，藏名為“仁青歐曲佐珠欽木”[1]，又稱“佐臺”“佐塔”“甘露精王”等，在藏藥中應(yīng)用廣泛且歷史悠久，為珍寶類藏成藥“仁青常覺”“七十味珍珠丸”“大月晶丸”等藥的核心配伍成分[2]。佐太在藏藥組份中常起提升治療效果、降低毒副作用的功能。由于佐太中含有諸多有毒重金屬物質(zhì)，以至于很多藏藥在臨床的推廣和應(yīng)用上受到限制。為了更好地繼承與發(fā)展這一傳統(tǒng)藏藥，現(xiàn)將其藥物成分、藥效學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究、毒理學(xué)研究和臨床研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)歸納，為基于佐太的藥物研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 佐太成分分析

1.1 化學(xué)元素分析 劉曉娜等[3]運(yùn)用LIBS技術(shù)對佐太進(jìn)行了定性元素分析，并得到它的光譜圖。分析結(jié)果表明，佐太主要由14種元素組成，分別是汞（Hg）、鐵（Fe）、鉀（K）、鈣（Ca）、鈉（Na）、以及含量較少的鉛（Pb）、銀（Ag）、金（Au）等，同時還在佐太中發(fā)現(xiàn)了硫（S）元素的存在（如表1）。李岑等[4]發(fā)現(xiàn)，佐太中主要存在的元素為汞（Hg）和硫（S），此外還有氧（O）、鐵（Fe）、鋁（Al）、銅（Cu）、鉀（K）、銀（Ag）、鈣（Ca）、鎂（Mg）等元素。

1.2 微觀結(jié)構(gòu)分析 李岑等[4]采用多種實(shí)驗(yàn)方法對佐太進(jìn)行微觀結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，在佐太中以正2價(jià)形式存在的汞元素，其配位原子為硫，配位數(shù)是4。佐太的結(jié)晶度在59%左右，且存在空間群為F-43 m216的立方晶系β- HgS、空間群為Fddd70的斜方晶系單質(zhì)硫S8，空間群為P63/ mmc194的六方晶系碳C、空間群為P63/ mmc194的六方晶系鐵Fe1.05 S0.95、空間群為P63/mmc194的六方晶系銅Cu6S6、空間群為F-43 m216的立方晶系Cu1.8 S等。此外，佐太中微粒多在100～600nm，部分低于100nm，它們可形成1～20μm松散不規(guī)則型的顆粒。佐太中不規(guī)則型物質(zhì)占總體的41%左右，因此佐太應(yīng)為古代微納米藥物，此微觀結(jié)構(gòu)的分析對佐太的認(rèn)識與發(fā)展具有重要的意義。

1.3 有機(jī)物成分分析 文獻(xiàn)中對于佐太有機(jī)物成分的報(bào)道比較少見，有研究用石油醚和乙醇各對佐太做有機(jī)成分提取，液相檢測后發(fā)現(xiàn)石油醚可提出極少量的非極性化合物，而醇提物中化合物則相對較多，對于佐太中的有機(jī)物的發(fā)現(xiàn)還需要更多的實(shí)驗(yàn)來論證[5]。

2 藥效學(xué)研究

2.1 佐太的解熱鎮(zhèn)痛作用 蔣婀娜等[6]研究表明佐太可以降低接種傷寒疫苗后產(chǎn)生發(fā)熱現(xiàn)象的新西蘭兔體溫;可以使小鼠的驚厥潛伏期及死亡潛伏期顯著延長;對于二甲苯所導(dǎo)致小鼠外耳腫脹，佐太可使其癥狀有效減輕;可顯著提高小鼠的廓清指數(shù)以及吞噬指數(shù)。說明佐太具有解熱、抗驚厥、抗炎和增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用。

2.2 佐太對細(xì)胞氧化應(yīng)激的作用 He等[7]細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺氧使細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時，外源性5-羥色胺可加重氧化應(yīng)激，在使用佐太后可以減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激現(xiàn)象。此外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，在斑馬魚體內(nèi)使用佐太可降低缺氧誘導(dǎo)的活性氧（ROS），并可治愈行為異常。因此，生物缺氧誘導(dǎo)氧化應(yīng)激5-羥色胺水平被發(fā)現(xiàn)異常升高，表明5-羥色胺能調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，在進(jìn)行佐太給藥后，5-羥色胺含量降低，行為異常得到緩解。研究說明： 佐太可能基于5-羥色胺的代謝來調(diào)節(jié)和緩解氧化應(yīng)激現(xiàn)象（如圖1）。盡管目前佐太的劑量對細(xì)胞系沒有顯示出毒性，但它們的劑量依賴性仍有待評估。

2.3 佐太的中樞抑制作用 曾勇等[8]研究發(fā)現(xiàn)佐太具有降低正常小鼠自發(fā)活動量的趨勢、對鎮(zhèn)靜催眠藥物所致小鼠的睡眠潛伏期有縮短趨勢，對其所致睡眠時間具有延長的趨勢、可以增加士的寧所致驚厥誘導(dǎo)時間且減低驚厥率。說明佐太有一定的中樞抑制作用。

文獻(xiàn)報(bào)道佐太可影響鐘基因的表達(dá)，使神經(jīng)元PAS域蛋白2（Npas2）、腦肌肉Arnt- like蛋白1（Bmal1）在10： 00時的振幅降低。在時鐘驅(qū)動的靶基因中，佐太增加了PAR- bZip家族成員d- box結(jié)合蛋白（Dbp）的振蕩幅度，降低了核因子白細(xì)胞介素3（Nfil3）[9]，結(jié)果有助于對佐太的部分藥理和毒理作用機(jī)制作出解釋。

Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)佐太具有良好的治療小鼠抑郁樣行為的能力，通過對小鼠進(jìn)行強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)、懸尾試驗(yàn)和野外試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)佐太可明顯提高小鼠的運(yùn)動能力;在小鼠的蔗糖偏好試驗(yàn)中，佐太顯著增加了小鼠的體重和蔗糖偏好比;佐太可顯著降低HPA軸皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮水平，并使CUMS小鼠血清中5-羥色胺和去甲腎上腺素水平升高。然而，由于佐太中少量汞在鼠的下丘腦和海馬中沉積，這可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成潛在的危險(xiǎn)。

3 藥代動力學(xué)研究

李向陽等[11]研究發(fā)現(xiàn)分別給予大鼠佐太7d和21d后，顯示短期內(nèi)佐太中的汞在大鼠體內(nèi)吸收較少，但明顯蓄積于肝腎組織中，維持原劑量持續(xù)給予大鼠佐太，可發(fā)現(xiàn)蓄積于肝臟中的汞含量明顯降低，腎臟中的汞卻顯著增多，說明汞在大鼠肝臟中的蓄積只是暫時的，最終會在腎臟產(chǎn)生大量的蓄積; 在對糞便和尿液的檢測中發(fā)現(xiàn)，只有極少量的汞存在于尿液中，卻有大量的汞存在于糞便中，證明通過糞便排出體外是佐太的一種重要的排泄形式。

4 毒理學(xué)研究

4.1 佐太的肝腎毒性 Zhou等[12]通過評估佐太對肝細(xì)胞和斑馬魚的毒性作用發(fā)現(xiàn)佐太可使L-02細(xì)胞、HepG2細(xì)胞和RBL-2 A細(xì)胞的存活率隨劑量和時間的變化而降低。佐太（0.1mg/mL）誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞收縮、凝集、破碎，增加凋亡細(xì)胞數(shù)量。Caspase-3和 bax的表達(dá)活動水平增加，并且bcl-2的表達(dá)水平在HepG2細(xì)胞暴露于佐太（10-4-0.1mg/mL）24h后會減少。此外，佐太（0.2mg/mL）可誘導(dǎo)幼年的斑馬魚深色肝臟顏色改變和成年斑馬魚肝臟形態(tài)學(xué)改變。佐太（0.2mg/mL）能提高成年斑馬魚肝臟中CYP1A1、CYP1B1以及MT-1的mRNA水平。結(jié)果顯示，佐太在一定劑量下可有效誘導(dǎo)肝毒性，但其肝毒性可能是通過其它不依賴于HgS的機(jī)制發(fā)生的。

李岑等[13]通過多種長期試驗(yàn)觀察證實(shí)了傳統(tǒng)藏藥佐太的毒性極低，在其參與臨床配伍的藥物中安全性良好，在臨床劑量用藥下以及臨床服藥周期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)不良作用，但長時間大劑量用藥可能會給腎臟造成一定的毒副作用。朱洪梅等[14]通過小鼠以臨床等效劑量長期給予藏藥佐太進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示小鼠以臨床等效劑量給藥佐太4.5個月后，其生長發(fā)育情況、大體外觀、腦組織形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)、各種生理生化指標(biāo)均無明顯影響，但可損傷到小鼠肝臟、脾臟以及腎臟等的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，表明不能長期服用含有佐太成分的藥物。

張國英等[15]以昆明種小鼠作為研究對象，連續(xù)給予4.5個月等效劑量的佐太，停止給藥1.5個月后，發(fā)現(xiàn)長時間將臨床等效劑量的佐太灌胃小鼠后，汞在腎臟和腦組織中會發(fā)生蓄積，但在停止給藥后幾個月內(nèi)可逐漸恢復(fù)到正常水平，而汞的蓄積現(xiàn)象并不明顯發(fā)生于血液、肝臟和脾臟等組織器官。

張煒等[16]研究發(fā)現(xiàn)大鼠在給予佐太和佐太制劑之后，血液以及其它重要器官中會出現(xiàn)汞的蓄積，且呈劑量和時間依賴性。同時，對大鼠各重要組織器官內(nèi)蓄積的汞進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)蓄積的汞主要是毒性較小的無機(jī)汞，而具有劇毒的有機(jī)汞則含量較低。表明佐太制劑在服用時，應(yīng)該考慮以短期、低劑量的形式使用。

Cen等[17]使用x光吸收光譜和基于同步輻射x射線熒光成像研究汞化學(xué)形式和汞特殊分布，分別給予不同分組小鼠以佐太、β-HgS 以及HgCl2一段時間后，對腎臟進(jìn)行病理組織學(xué)觀察。發(fā)現(xiàn)汞主要沉積在腎皮質(zhì)，腎髓質(zhì)的汞含量很低。而腎臟的含汞量最高的是給予HgCl2飼養(yǎng)的老鼠，其次是給予β-HgS飼養(yǎng)的老鼠，腎臟含汞量最低的是給予佐太飼養(yǎng)的小鼠。這些發(fā)現(xiàn)闡明了汞元素在小鼠體內(nèi)的毒性差異與其化學(xué)性質(zhì)、空間分布密切相關(guān)。

4.2 佐太的細(xì)胞毒性 耿盧婧等[18]研究發(fā)現(xiàn)佐太、β- HgS對神經(jīng)細(xì)胞株 PC12細(xì)胞的毒性遠(yuǎn)小于HgCl2，佐太、β- HgS可能會引起促凋亡基因Bax、Bak及死亡受體Fas/ FasL通路信號傳導(dǎo)阻滯，這可為研究佐太等含汞藥物的藥理活性、毒理作用提供新思路。

朱婷等[19]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)佐太濃度在0.125g/ L的時候人胚腎細(xì)胞的增殖速度顯著，通過對凋亡相關(guān)因子caspase-3在基因水平和蛋白水平下的檢測也證實(shí)了在這兩個濃度下caspase-3不表達(dá)或是表達(dá)量明顯降低，表明佐太可以限制 caspase-3表達(dá)來促進(jìn)人胚腎細(xì)胞增殖，并且存在劑量效應(yīng)關(guān)系。由于佐太中含有高劑量的汞化合物可能會對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，基于對人體用藥安全健康方面的考慮，佐太的使用程度對細(xì)胞的毒性作用還需要更多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來驗(yàn)證。

綜上，佐太以及其制劑安全性高，在正常劑量和正常服藥周期內(nèi)服用對機(jī)體不會產(chǎn)生明顯的毒副作用，但長時間服用后，會對腎功能造成一定的損傷，表明佐太及其制劑不適用于長療程大劑量服用。

5 臨床研究進(jìn)展

目前，將佐太獨(dú)自用于臨床治療的病例未見文獻(xiàn)報(bào)道。佐太主要被當(dāng)作復(fù)方佐劑成分，與多種藥物配伍，以增強(qiáng)藥物療效，并減低毒性[20-21]。含有佐太的復(fù)方制劑在臨床上應(yīng)用很廣泛，在消化性潰瘍的治療中常用藏藥大月晶丸，大月晶丸的應(yīng)用對于消化性潰瘍患者可以保證治療有效性[22]。萎縮性胃炎等消化系統(tǒng)疾病用仁青常覺有顯著療效[23]。對慢性萎縮性胃炎患者予以仁青常覺、帕朱丸兩種藏藥聯(lián)合使用，其藥物療效顯著優(yōu)于西藥聯(lián)合用藥[24]。對于腦出血患者，腦卒中、阿爾茲海默癥等腦血管疾病及其后遺癥用七十味珍珠丸治療，可明顯提升臨床治療效果[25-27]。藏藥七十味松石丸常用治療于乙型肝炎及肝硬化等肝臟疾病[28]。佐太在藏藥體系中發(fā)揮重要的治療及輔助作用。

藏醫(yī)藥學(xué)是千百年來藏族人民對自然、健康和生命的求索，同時又是藏民族戰(zhàn)勝各種疾病的經(jīng)驗(yàn)匯聚，其理論體系的完整性、治愈疾病的有效性、施治藥物的獨(dú)特性是藏醫(yī)藥學(xué)得以傳承下來和繼續(xù)發(fā)展的根本所在[29]。千百年臨床實(shí)踐證明，藏醫(yī)藥具有簡、便、廉、驗(yàn)的鮮明特點(diǎn)，在治療心腦血管、肝炎、高原病等某些疑難疾病時作用獨(dú)特、療效確切，在民族地區(qū)尤其是高海拔地區(qū)的防病治病中發(fā)揮了不可替代的作用，受到了世界醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)注。2018年國家中醫(yī)藥管理局將藏醫(yī)藥防治肝纖維化、腦中風(fēng)后遺癥選入重大專項(xiàng)課題指南。

但當(dāng)前藏藥的開發(fā)研制、生產(chǎn)加工以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定等方面仍然存在著很多困難，其中備受人們關(guān)注的是藏藥中含有的重金屬成分[30]。從西醫(yī)的觀點(diǎn)來看，重金屬是對機(jī)體有毒的物質(zhì)，同時也是西藥在質(zhì)量控制中的重要指標(biāo)之一。佐太中的重金屬在炮制時會通過很多的特殊工藝進(jìn)行去毒處理，但這些重金屬在藏藥中所起的作用仍需要更深入的科學(xué)驗(yàn)證來解釋。因此對佐太進(jìn)行更深入的化學(xué)成分研究、藥效學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究以及毒理學(xué)研究是必不可少的。以期對佐太的有效性和安全性做出進(jìn)一步的闡釋，從而對促進(jìn)藏藥規(guī)范的生產(chǎn)具有重要而深遠(yuǎn)的意義。

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（收稿日期：2020-06-11 編輯：劉斌）

基金項(xiàng)目：西藏自治區(qū)教育廳藏醫(yī)藥區(qū)域協(xié)同創(chuàng)新中心項(xiàng)目（2018XTCX003）。

作者簡介：周自強(qiáng)（1993-），男，漢族，碩士，研究方向?yàn)椴厮幩幚韺W(xué)研究。E-mail：505838681@qq.com

通信作者：孫芳云（1963-），女，漢族，本科，教授，研究方向?yàn)椴厮幩幚韺W(xué)與毒理學(xué)。E-mail：xzmysfy@163.com