光照療法在帕金森病中的應(yīng)用進(jìn)展

李陽(yáng) 宋紅玲

摘 要 光照療法作為一種安全便捷的非藥物治療方式，通過(guò)不同強(qiáng)度和時(shí)長(zhǎng)的光照，對(duì)帕金森病患者的睡眠障礙、情緒障礙、運(yùn)動(dòng)癥狀等起到一定治療效果，目前已獲得國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注，但研究仍處于起步階段。本文就光照療法應(yīng)用于帕金森病的研究進(jìn)行綜述，以期為帕金森病臨床干預(yù)和治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 帕金森?。还庹寨煼?；睡眠；情緒；綜述

中圖分類號(hào)：R749.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）24-0042-04

Application progress of light therapy in Parkinsons disease

LI Yang1， SONG Hongling2

（1.Nursing School of Medical College of Nantong University， Nantong， Jiangshu 226001， China； 2. Hospital Branch affiliated to Nantong University， Nantong， Jiangsu 226001， China）

ABSTRACT Light therapy， as a safe and convenient non-drug treatment method， has certain therapeutic effects on sleep disorder， mood disorder， motor symptoms and other aspects of patients with Parkinsons disease through different duration and intensity of light. At present， it has been widely concerned at home and abroad， but it is still in its infancy. This article reviews the study of light therapy in Parkinsons disease in order to provide evidence for clinical intervention and treatment of Parkinsons disease.

KEY WORDS Parkinsons disease； light therapy； sleep； emotion； review

帕金森病（Parkinsons disease，PD）是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和步態(tài)姿勢(shì)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀，并常伴有大量非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS），如認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、抑郁、便秘和嗅覺(jué)減退等[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，PD全人群患病率約為0.3%，65歲以上老年人群患病率為1%～2%，85歲以上則為3%～5%[2-3]。隨著我國(guó)老齡化問(wèn)題日益嚴(yán)重，PD作為典型老年疾病，其患病人數(shù)在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)將保持增長(zhǎng)并長(zhǎng)期維持在高水平狀態(tài)，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

目前尚無(wú)有效治療手段延緩PD疾病進(jìn)程，左旋多巴等是臨床上緩解運(yùn)動(dòng)癥狀的主要藥物，但長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致藥效降低和副作用，尤其是造成非運(yùn)動(dòng)癥狀的加重[4]。近年來(lái)，臨床上嘗試使用非藥物治療改善PD非運(yùn)動(dòng)癥狀，如外科深部腦刺激手術(shù)（DBS）、運(yùn)動(dòng)療法、基因靶向療法等[5]。其中光照療法在治療季節(jié)性情感障礙（SAD）、睡眠周期綜合征、癡呆等方面有一定療效[6]，因其無(wú)創(chuàng)安全、經(jīng)濟(jì)便捷的特點(diǎn)，在PD中的治療意義和應(yīng)用前景成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。本文就光照療法在PD中的相關(guān)研究及應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為PD臨床干預(yù)提供依據(jù)。

1 光照療法概述

1.1 應(yīng)用原理和機(jī)制

光照療法是一種以人造光源模擬戶外自然光線，通過(guò)不同時(shí)長(zhǎng)、不同強(qiáng)度照射達(dá)到治療效果的非藥物治療方式[7]。目前光照療法治療PD的原理和機(jī)制尚不明確，可能主要通過(guò)調(diào)整晝夜節(jié)律產(chǎn)生影響。晝夜節(jié)律是生命活動(dòng)以24 h左右為周期的變動(dòng)，由位于下丘腦前部視交叉上核（SCN）內(nèi)的內(nèi)源性生物鐘產(chǎn)生，其調(diào)節(jié)異常與PD的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀（如睡眠障礙、情緒障礙、震顫等）相關(guān)[8]。人體內(nèi)的晝夜節(jié)律受光照影響，不同光照強(qiáng)度、波長(zhǎng)等引起SCN節(jié)律性振蕩，通過(guò)對(duì)松果體的刺激，調(diào)節(jié)褪黑素分泌，產(chǎn)生機(jī)體晝夜及季節(jié)性節(jié)律作用[9]。

除了通過(guò)SCN調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律外，Berson等[10]還發(fā)現(xiàn)人體的非視覺(jué)通道——視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（ipGRCs）在受到光照刺激后，直接通過(guò)下丘腦傳遞給松果體以調(diào)節(jié)分泌褪黑素。Ortu？o-Lizarán等[11]經(jīng)免疫組化法分析，在PD患者視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)了PD神經(jīng)病理標(biāo)志物α-突觸核蛋白的沉積，其大量沉積可引起ipRGCs退化和損傷，光照療法通過(guò)刺激ipRGCs，提高該細(xì)胞對(duì)光的敏感性，增加褪黑素介導(dǎo)的功能反應(yīng)，達(dá)到治療作用。

此外，光線照射也可促進(jìn)SCN激活皮質(zhì)醇大量分泌，啟動(dòng)睡眠-覺(jué)醒環(huán)節(jié)，同時(shí)刺激大腦產(chǎn)生5-羥色胺，提高機(jī)體認(rèn)知水平、警覺(jué)程度、情緒及活動(dòng)力等[12]。

1.2 設(shè)計(jì)及方案

不同光照強(qiáng)度、時(shí)間和光譜成分對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生不同的生理反應(yīng)，影響光照療法質(zhì)量及效果，而關(guān)于光的生物學(xué)效應(yīng)研究才剛剛起步。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于光照療法的設(shè)計(jì)及方案存在差異，在光源種類、光照強(qiáng)度、干預(yù)療程和光譜成分等方面尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)。

在光源種類的選擇方面，多數(shù)研究采用熒光光源，通過(guò)濾光片調(diào)節(jié)光照強(qiáng)度。但全光譜熒光會(huì)產(chǎn)生一定程度的紫外線，造成眼部充血、不適、頭痛及惡心，過(guò)量照射甚至?xí)p傷角膜及視網(wǎng)膜[13]。LED光源被認(rèn)為不產(chǎn)生紫外線，且產(chǎn)熱低，對(duì)生活節(jié)律的影響是有效且安全的[14]。

光照療法開(kāi)始的時(shí)間點(diǎn)對(duì)于治療效果有重要影響，不同的照射時(shí)間對(duì)機(jī)體存在不同程度的作用。現(xiàn)有研究多將光照療法安排于早晨醒后[15]、晚間睡前[16-17]或早晚[18]均進(jìn)行干預(yù)。Kobayashi等[19]認(rèn)為晨間光照療法可提前24 h周期節(jié)律，治療效果更好，而午間治療效果不及晨間和睡前。Terman等[20]在光照療法對(duì)SAD的療效回顧中也認(rèn)為：1次/d光照療法，在早晨醒時(shí)比在傍晚時(shí)對(duì)抑郁癥狀的改善效果更明顯，而早晚均進(jìn)行光照療法則可以更加顯著地改善抑郁情況。

根據(jù)光照強(qiáng)度不同，光照療法可分為強(qiáng)光療法（bright light threapy，BLT）和暗光療法（dim light therapy，DLT），BLT的范圍為1 000～10 000勒克斯（lux），DLT強(qiáng)度一般<1 000 lux[15，18]。干預(yù)時(shí)長(zhǎng)可分為30 min[18，21]、1 h[22]、1.5 h[17]及以上。一般認(rèn)為光照強(qiáng)度越強(qiáng)，光照時(shí)間應(yīng)相應(yīng)減短。光照療程目前暫無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，從2周、4～6周甚至數(shù)年不等。在阿爾茨海默癥及相關(guān)癡呆的治療中，通常采用2 500～8 000 lux強(qiáng)度的白光，于清晨進(jìn)行1 h以上、持續(xù)至少2周的光照療法，從而達(dá)到對(duì)睡眠、情緒和行為的治療效果[23]。而在SAD的治療中一般選擇10 000 lux光照30 min，或2 500 lux光照2 h，起到有效緩解SAD患者抑郁癥狀的作用[24]。關(guān)于光照療法波長(zhǎng)，420～500 nm的波長(zhǎng)被認(rèn)為對(duì)人體晝夜節(jié)律影響最為顯著[10]。Rahman等[25]在隨機(jī)交叉研究中發(fā)現(xiàn)單色藍(lán)光（460 nm）比其他波長(zhǎng)能更有效抑制褪黑素的釋放，對(duì)人體生理學(xué)效應(yīng)更為明顯，可能與ipRGCs對(duì)該段波長(zhǎng)較敏感有關(guān)。

2 光照療法在PD中的應(yīng)用

2.1 對(duì)睡眠障礙的作用

睡眠障礙是PD患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，可作為PD首發(fā)癥狀出現(xiàn)，發(fā)生率高達(dá)64%，常見(jiàn)類型包括失眠、日間過(guò)度思睡（EDS）、快動(dòng)眼睡眠期行為障礙（RBD）等[26]。其患病率隨病程進(jìn)展不斷增加，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前尚無(wú)推薦的治療方法，而光照療法作為晝夜節(jié)律紊亂的一種非藥物干預(yù)方法，被認(rèn)為與睡眠保健措施相結(jié)合可幫助治療睡眠障礙[27]。

Videnovic等[28]將31例接受穩(wěn)定多巴胺能治療伴有EDS的PD患者，隨機(jī)分為BLT組（10 000 lux）和DLT組（300 lux）進(jìn)行2次/d、1 h/次、持續(xù)2周的光照療法，采用Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)估光照療法治療EDS的有效性；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BLT組PD患者EDS、睡眠片段化和睡眠質(zhì)量均有顯著改善，且明顯優(yōu)于DLT組；同時(shí)，這種睡眠-覺(jué)醒周期的改善在停止光照療法2周后仍持續(xù)存在；但該研究未能對(duì)日常光照的暴露時(shí)間進(jìn)行控制。Paus等[15]在一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑雙盲對(duì)照試點(diǎn)研究中將PD患者隨機(jī)分成BLT組和安慰劑組各18例，BLT組接受7 500 lux光照，安慰劑組接受950 lux光照，在每天醒后1 h、30 min/次、持續(xù)2周光照療法，發(fā)現(xiàn)兩組的EDS癥狀均有所改善，但組間無(wú)顯著性差異，可能與納入研究對(duì)象睡眠癥狀較輕相關(guān)。以上兩項(xiàng)研究均認(rèn)為2周的干預(yù)時(shí)間較短，至少需要進(jìn)行持續(xù)4～8周的光照療法。

光照療法對(duì)于改善PD患者失眠、入睡困難、RBD等癥狀也有幫助。在一項(xiàng)大型回顧性縱向研究中，140例PD患者每天睡前接受3 000～4 000 lux光照療法1 h，采用全球評(píng)分量表（GRS）、睡眠日記等評(píng)價(jià)4個(gè)月～15年，結(jié)果顯示持續(xù)1個(gè)月的光脈沖暴露可顯著改善失眠和睡眠質(zhì)量，并降低RBD和夜間運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生率；持續(xù)堅(jiān)持4～6年的光照療法可保持改善效果；但此研究主要局限于采用量表進(jìn)行主觀評(píng)估，未能采用客觀方式（如多導(dǎo)睡眠圖等）證實(shí)[29]。Rios等[21]采用多塞平藥物聯(lián)合認(rèn)知行為療法治療PD患者失眠，發(fā)現(xiàn)BLT顯著改善失眠，但對(duì)于EDS、睡眠質(zhì)量無(wú)明顯作用。

上述研究表明，光照療法在一定程度上可改善PD患者睡眠-覺(jué)醒周期受損、EDS、失眠等晝夜節(jié)律紊亂障礙，但對(duì)夜間運(yùn)動(dòng)癥狀、PD相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化等方面鮮有探討，光照療法治療睡眠障礙的原理和設(shè)計(jì)方式也仍處于探索階段。

2.2 對(duì)情緒的作用

PD患者焦慮、抑郁、疲勞等情緒障礙也是一種常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中抑郁更是貫穿病程的各個(gè)階段，我國(guó)PD患者的抑郁患病率約為11.17%～21.7%[30]。光照療法被廣泛認(rèn)為是情感障礙的首選非藥物療法[31]。

Willis等[22]將在4個(gè)月至5年間每天接受光照療法的30例PD患者分為三組：持續(xù)亮光組、持續(xù)暗光組及停止光療組，采用PDQ-39生活質(zhì)量量表、貝克抑郁量表（BDI）和貝克焦慮量表（BAI）等評(píng)估患者情緒，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于持續(xù)暗光組和停止光療組，持續(xù)亮光組抑郁、焦慮和病恥感等負(fù)性情緒顯著改善；該研究控制了光照強(qiáng)度等干預(yù)性變量，但病例數(shù)較少，缺乏普遍性。Rutten等[32]在雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)PD重度抑郁（MDD）者進(jìn)行2次/d，30 min/次的BLT（10 000 lux）和DLT（200 lux）光照治療，持續(xù)3個(gè)月，經(jīng)漢密爾頓抑郁量表（HDRS）評(píng)分，并分析唾液中褪黑素、皮質(zhì)醇濃度，發(fā)現(xiàn)兩組HDRS評(píng)分均下降，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

情緒障礙類型豐富，評(píng)估方法多樣，在探索PD情緒特異性評(píng)價(jià)工具、統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等方面仍需要細(xì)化研究。

2.3 對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的作用

光照療法對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀也可能存在一定效果。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照初步研究中[15]，采用世界運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)帕金森病綜合評(píng)估量表（MDS-UPDRS）對(duì)PD患者光照療法2周后的運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)UPDRSⅠ（精神、情緒、行為）、Ⅱ（日常生活活動(dòng)）、Ⅳ（并發(fā)癥）部分的評(píng)分降低，但除震顫輕微減輕外，運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬等主要運(yùn)動(dòng)癥狀沒(méi)有改善。然而，另一項(xiàng)病例系列研究[17]在對(duì)12例睡前暴露于1 000-1 500 lux光脈沖下1～1.5 h的PD患者，持續(xù)光照療法5周后，評(píng)估其步行能力，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬等運(yùn)動(dòng)功能顯著改善，而震顫則無(wú)明顯改善。Videnovic[28]和Willis[22]等也通過(guò) UPDRS的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)光照療法對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀有一定程度的改善，但非運(yùn)動(dòng)癥狀減輕相較運(yùn)動(dòng)癥狀更為明顯。一項(xiàng)納入129例PD患者的回顧性研究認(rèn)為只要患者堅(jiān)持光照療法，運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀都將有持續(xù)的顯著改善[16]。

3 小結(jié)

光照療法，尤其是BLT對(duì)PD患者睡眠障礙、情緒障礙、運(yùn)動(dòng)癥狀等有一定的治療效果，但目前國(guó)內(nèi)外研究均處于起步階段。光照療法作為一種非藥物治療方式，簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)，成本相對(duì)較低，總體安全有效，但治療前對(duì)眼部的檢查仍應(yīng)得到足夠重視。光照療法的作用機(jī)制尚不明確，光照強(qiáng)度、療程、干預(yù)時(shí)間點(diǎn)和光譜特性也尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前研究主要涉及光照療法對(duì)PD患者睡眠障礙、情緒、運(yùn)動(dòng)癥狀的影響，而認(rèn)知障礙、生活質(zhì)量、行為方式等方面研究較少，同時(shí)由于研究樣本量、研究設(shè)計(jì)等局限，所得出的光照療法有效性尚存在爭(zhēng)議。未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于進(jìn)一步優(yōu)化干預(yù)方案、擴(kuò)大樣本量、明確光照參數(shù)，開(kāi)展更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以探索和證實(shí)光照療法在改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的作用。

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