體外診斷試劑臨床試驗質量控制關鍵點探討

【作 者】呂漫，白敦耀，陳孌，羅潔麗

武漢科技大學附屬武漢市普仁醫(yī)院 臨床試驗中心，武漢市，430080

0 引言

體外診斷試劑是在疾病的預防、診斷、治療監(jiān)測、預后觀察、健康狀態(tài)評價以及遺傳性疾病的預測過程中，用于對人體樣本（各種體液、細胞、組織樣本等）進行體外檢測的試劑、試劑盒、校準品（物）、質控品（物）等[1]。體外診斷試劑根據(jù)風險程度高低分為三類，其中第一類體外診斷試劑免臨床試驗，第二類和第三類體外診斷試劑上市前需要通過臨床試驗驗證其安全性和有效性[2]。體外診斷試劑臨床試驗是對擬上市的試劑的安全性、有效性研究及結果進行系統(tǒng)性評價的過程，臨床試驗的數(shù)據(jù)和結果直接決定了該體外診斷試劑是否通過國家藥監(jiān)部門審批的重要依據(jù)。

2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號），鼓勵我國藥品醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)結構調整和技術創(chuàng)新，提高產(chǎn)業(yè)競爭力；2018年11月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》，對體外診斷試劑臨床試驗的管理越來越嚴格。在我國，體外診斷試劑按照醫(yī)療器械進行管理，相較于藥物和醫(yī)療器械臨床試驗，體外診斷試劑臨床試驗存在較多差異[3]。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點（2016年第98號通告）》附件1的第二部分—體外診斷試劑檢查要點[4]，并結合實際工作經(jīng)驗，對體外診斷試劑臨床試驗過程中質控關鍵部分進行探討。

1 試驗啟動前

臨床試驗開始前，申辦者需按照臨床試驗機構的要求遞交申請資料，臨床試驗機構要根據(jù)方案要求評估專業(yè)組是否可以承接該項臨床試驗，重點評估是否具備進行該項體外診斷試劑臨床試驗的儀器設備和研究方法。同時臨床試驗機構要審核申辦者資質，方案設計是否科學合理，臨床試驗過程中所需記錄表格是否設計齊全。臨床試驗啟動前倫理批件需在機構備案，臨床試驗啟動前申辦方向省局備案的備案表需在機構備案，臨床試驗啟動會需要相關人員參加并有試驗啟動的相關記錄。

2 知情同意

2.1 免知情同意

目前，與藥物和醫(yī)療器械臨床試驗不同的是，體外診斷試劑臨床試驗的知情同意分為兩種，即知情與免知情，具體情況需要根據(jù)方案的要求確定。因大多數(shù)體外診斷試劑試驗樣本客觀上無法獲得受試者知情同意，可以向倫理委員會提出免除知情同意，需要注意的是申請免除知情同意的時間必須在試驗開始前，并獲得倫理委員會批準[5]。

2.2 知情同意需要注意的問題

對于試驗樣本的采集需要受試者配合的，一定對受試者進行充分知情后簽署知情同意書，知情同意書的版本要與倫理備案的版本一致，進行知情同意的研究者需經(jīng)過相關培訓。已簽署的知情同意書數(shù)量應與篩選和入選的病例數(shù)一致，知情同意書簽署的時間需晚于倫理審查時間，早于受試者檢驗檢查時間。知情同意書簽署的內(nèi)容要完整規(guī)范，簽署完畢后受試者要保存復聯(lián)，若為法定代理人簽署，需要備注法定代理人與受試者的關系[6]。

3 試驗樣本管理[7-9]

3.1 試驗樣本選擇

在體外診斷試劑臨床試驗實施過程中，試驗樣本的質量起到至關重要的作用。按照《體外診斷試劑臨床試驗現(xiàn)場檢查原則要點》要求，臨床試驗用樣本在來源、編號、保存、使用、留存、銷毀各環(huán)節(jié)留有原始記錄并可溯源。試驗樣本的選擇應嚴格按照方案的入排標準進行篩選，保證所有試驗樣本均要來源于本中心的樣本，所有樣本的信息均可以在本中心LIS或HIS中溯源到檢驗結果、住院號/門診就診卡號、樣本編號、科別、開單醫(yī)生等信息，可以根據(jù)需要溯源受試者身份證號、家庭地址和聯(lián)系方式等信息，但建議申請免知情的臨床試驗做好受試者信息保護，使用能溯源到受試者信息的樣本編號與檢驗結果即可。試驗樣本無特殊要求不可重復使用。

3.2 試驗樣本保存

因體外診斷試劑臨床試驗需要的樣本量大，實際上常常篩選后保存一段時間后集中試驗。如果樣本需要經(jīng)過一定時間的保存時，需要記錄樣本冷凍或冷藏的起始時間、使用時間、保存期間溫度，相關人員均需簽字確認。冷凍或冷藏樣本要在方案要求的保存時間范圍內(nèi)完成試驗，否則樣本作廢。

3.3 試驗樣本銷毀

目前，體外診斷試劑臨床試驗用到的樣本在醫(yī)療機構常被當作醫(yī)療廢物處理，如血樣、尿液等。我中心醫(yī)療廢物采用集中處理模式，因此在試驗樣本銷毀時，需在醫(yī)療廢物銷毀記錄上記錄臨床試驗樣本字樣，并記錄銷毀時間，交接人簽字確認。

4 試劑管理[10-12]

在整個臨床試驗過程中，試劑的運輸、接收、儲存、回收過程管理均適合考核試劑、對比試劑及第三方復核試劑。

4.1 試劑運輸

由于各地溫度差異大，夏季氣溫高，體外診斷試劑對溫度要求嚴格，對體外診斷試劑的運輸格外注意。體外診斷試劑如酶免疫類試劑盒要求2～8oC冷藏保存，核酸類需要-20oC冷凍保存，因此此類試劑盒運輸要求必須是冷鏈運輸。試劑盒在運輸時要嚴格按照說明書的溫度要求保存，整個運輸過程溫度要有記錄且可溯源。

4.2 試劑接收

試劑接收時試劑管理員要審核試劑的注冊檢驗報告，且檢測報告是具備資質的檢測機構出具的。試劑的名稱、數(shù)量、規(guī)格、批號、型號等要與注冊報告上一致，與方案要求的一致。試劑接收時要注意查看運輸溫度，運輸溫度超標時不可接收。運輸過程的快遞單、溫度記錄單均需保存。試劑管理員在核對無誤后在接收單上簽字確認，并注明接收時間。

4.3 試劑保存

考核試劑、對比試劑與第三方復核試劑要嚴格按照說明書的要求保存。要建立試劑儲存溫度記錄，根據(jù)方案的要求記錄試劑儲存期間的溫度，保證所有溫度記錄可溯源。在實際操作中，由于個別對比試劑和第三方考核試劑對溫度要求不高，研究者們會忽略其溫度保存記錄，要提醒研究者注意。建立試劑庫存記錄，做到每次試驗清點庫存，檢查試劑的效期，保證試驗的質量。

4.4 試劑回收

試驗結束后，逐一核對試劑信息，保證接收試劑的數(shù)量等于使用數(shù)量與剩余數(shù)量之和，做好回收記錄。

5 試驗數(shù)據(jù)管理

5.1 預實驗

與藥物和醫(yī)療器械臨床試驗不同的是體外診斷試劑在進行臨床試驗之前，需要進行預實驗。通過預實驗確定試劑可能的預期用途、適用人群、臨床評價指標等有助于減少非預期的結果導致臨床試驗中需要改變關鍵設計的可能性，同時讓研究者熟悉試驗方案，掌握試驗用體外診斷試劑及試驗儀器的操作方法，最大限度地減少試驗誤差[13]。需要注意的是預實驗要有完整的試驗記錄，但試驗數(shù)據(jù)不作為最終統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

5.2 試驗實施過程

臨床試驗過程必須嚴格執(zhí)行臨床試驗方案，發(fā)生方案偏離、方案違背報倫理備案。方案變更需經(jīng)倫理審核批準，方案變更后研究者執(zhí)行最新版的方案。各臨床試驗機構方案版本必須一致且嚴格按照方案入排標準進行篩選。

臨床試驗數(shù)據(jù)記錄要規(guī)范完整。受試者篩選入選表、受試者鑒認代碼表信息記錄要齊全并可溯源，試驗生成的檢測報告和數(shù)據(jù)可溯源。病例報告表內(nèi)容與原始病歷、檢驗記錄一致，病歷報告表研究者要填寫規(guī)范完整。按照入排標準篩選樣本時若存在時間邏輯關系，樣本保存、使用需在規(guī)定的時間內(nèi)并有原始記錄，所有試驗數(shù)據(jù)要有操作者、復核者簽字。

臨床試驗其他文件記錄。包括體外診斷試驗試劑的管理記錄，試驗樣本的管理記錄，儀器使用保養(yǎng)記錄，申辦方監(jiān)察員的監(jiān)察記錄及試驗過程中產(chǎn)生的其他記錄均完整規(guī)范。

5.3 試驗結束

試驗結束后對所有數(shù)據(jù)進行審核核對，保證所有數(shù)據(jù)準確記錄可溯源。臨床試驗報告中的數(shù)據(jù)與鎖庫數(shù)據(jù)一致，鎖庫后數(shù)據(jù)修改要有修改說明。

6 培訓

體外診斷試劑臨床試驗中因涉及到考核試劑、對比試劑、第三方復核試劑，因此在臨床試驗開始前，要根據(jù)方案制定的標準操作規(guī)程對所有研究者進行試劑使用培訓，同時對所有研究者進行與體外診斷試劑臨床試驗相關的法律法規(guī)的培訓，培訓研究者臨床試驗意識，所有培訓均應有培訓記錄。在臨床試驗實施過程中，如遇到疑惑或者需要重點討論解決的問題，也應隨時進行培訓并記錄。

7 討論

隨著醫(yī)學生物醫(yī)藥科技的迅猛發(fā)展，體外診斷試劑也不斷在發(fā)展壯大，體外診斷試劑的品種、功能、適用范圍也不斷擴展，作為現(xiàn)代醫(yī)學的基礎，檢驗醫(yī)學的重要組成部分，體外診斷試劑正發(fā)揮著無可替代的作用。

因體外診斷試劑種類繁多，臨床試驗樣本需求量大，試驗周期短，需要研究人員和申辦者投入更多的精力。在體外診斷試劑臨床試驗過程中發(fā)現(xiàn)，有的體外診斷試劑的申辦者未進行過注冊類項目的研究，方案設計不科學，在立項或者倫理審核時常常存在很多問題；有的項目申辦者委派的監(jiān)察員未進行過系統(tǒng)培訓，不熟悉試驗方案，抓不住監(jiān)察要點，都對臨床試驗的質量產(chǎn)生了很大的隱患。因此臨床試驗機構按照醫(yī)療器械臨床試驗的質量標準要求開展體外診斷試劑臨床試驗，進行體外診斷試劑臨床試驗質量管理，提高研究人員研究意識、法規(guī)意識，做好試驗前培訓指導工作，嚴格要求，規(guī)范管理，才能保證整個體外診斷試劑臨床試驗過程科學規(guī)范，結果真實可靠。