醫(yī)療器械跨境轉(zhuǎn)移生產(chǎn)的上市許可研究

朱文武

浙江省醫(yī)療器械審評中心，杭州市，311121

0 引言

1 美國FDA關(guān)于跨境轉(zhuǎn)移生產(chǎn)的要求

在《美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（以下簡稱FD＆C法案）[1]和21 CFR中，未對制造商的境內(nèi)和境外生產(chǎn)場地進(jìn)行明確的區(qū)分，即FDA對于上市醫(yī)療器械的生產(chǎn)地址監(jiān)管不區(qū)分境內(nèi)或境外。因此，本文梳理FDA對于上市醫(yī)療器械生產(chǎn)地址變更的法規(guī)要求。

FDA對通過510(k)、HDE、De Novo等途徑上市器械的生產(chǎn)地址變更，未明確相應(yīng)的變更要求。對于通過上市前批準(zhǔn)（premarket approval,PMA）獲批上市的產(chǎn)品，對相應(yīng)的生產(chǎn)地址變更情況進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。

1.1 PMA產(chǎn)品的生產(chǎn)地址變更基本要求

根據(jù)《FD＆C法案》第515(d)(5)條規(guī)定，對于已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的PMA產(chǎn)品，在進(jìn)行生產(chǎn)場地變更之前（該變更對產(chǎn)品安全性和有效性產(chǎn)生影響），必須向FDA提交生產(chǎn)場地變更補(bǔ)充申請（180-day PMA supplement）并獲得FDA批準(zhǔn)，除非這一變更所包含的生產(chǎn)過程和工藝變更適用于30天告知（30-Notice）制度所規(guī)定的情況[2-3]。

具體而言，F(xiàn)DA認(rèn)為在生產(chǎn)場地變更時(shí)應(yīng)提交變更補(bǔ)充申請的情形包括：①新增場地之前未獲得PMA或PMA補(bǔ)充變更批準(zhǔn)；②該場地已被批準(zhǔn)為原PMA或PMA補(bǔ)充變更的一部分，但僅用于其他不同產(chǎn)品的生產(chǎn)制造。在此情況下，擬申請?jiān)黾拥膱龅貨]有制造與已核準(zhǔn)產(chǎn)品相同或類似的工藝和技術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，并且FDA在之前也沒有機(jī)會對該場地進(jìn)行評估。因此，根據(jù)21 CFR 814.39(a)(3)，該變更屬于“使用不同的設(shè)施或機(jī)構(gòu)”。此時(shí)，如果該更改影響產(chǎn)品的安全性或有效性，則制造商應(yīng)提交一個(gè)180天的PMA變更補(bǔ)充申請。

如果變更的生產(chǎn)場地屬于已通過PMA批準(zhǔn)的場地，并在此場地內(nèi)已經(jīng)生產(chǎn)相同或類似的產(chǎn)品（生產(chǎn)制造工序也類似），則適用于提交30天告知申請。根據(jù)21 CFR 814.39(a)(3)，新的生產(chǎn)場地將不被視為“不同場地”。根據(jù)21 CFR 814.39(f)，既使生產(chǎn)場地更改影響了設(shè)備的安全性和有效性，申請人也適用于提交30天告知申請。

1.2 FDA關(guān)于組件生產(chǎn)地址變更的要求

注冊人如果使用新的生產(chǎn)設(shè)備或由新的場地來制造、加工或包裝用于成品的某一組件，F(xiàn)DA認(rèn)為不需要提交PMA變更補(bǔ)充申請。根據(jù)21 CFR 820.1(a)的規(guī)定，僅生產(chǎn)組件而不生產(chǎn)成品的公司不受質(zhì)量管理體系法規(guī)的硬性限制，但鼓勵(lì)這些組件制造商參照21 CFR 820中的適當(dāng)條款進(jìn)行質(zhì)量管理。成品制造商通過采購控制（21 CFR 820.50）和進(jìn)貨檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（21 CFR 820.80）的有關(guān)規(guī)定，確保采購的組件符合質(zhì)量管理體系要求，并將這些更改記錄在年度報(bào)告中。但是，如果涉及到關(guān)鍵零部件供應(yīng)商的變更，按照21 CFR 814.39(f)規(guī)定，注冊人應(yīng)向FDA提交30天告知申請。

綜上所述，注冊人可以根據(jù)生產(chǎn)場地的不同變化情況提交申請資料：30天告知、180天PMA補(bǔ)充變更申請。在未得到FDA的肯定回復(fù)前，注冊人不能銷售變更地址所生產(chǎn)的產(chǎn)品。

1.3 質(zhì)量管理體系的要求

FDA在批準(zhǔn)生產(chǎn)場地變更之前，可能會對新的生產(chǎn)場地進(jìn)行現(xiàn)場檢查，以確保新場地在設(shè)備制造、加工、包裝等工藝流程以及相關(guān)程序控制流程符合質(zhì)量管理體系的要求。FDA著重考慮以下因素：當(dāng)前場地和新變更場地的最后體系檢查日期；上次生產(chǎn)質(zhì)量管理體系檢查與此次所轉(zhuǎn)移的制造、加工或包裝工序的相關(guān)性；在該新生產(chǎn)場地，與此次轉(zhuǎn)移器械在制造、加工或包裝工序等生產(chǎn)過程的相關(guān)性以及相應(yīng)的召回、不良事件情況；在新場地進(jìn)行該產(chǎn)品的生產(chǎn)制造活動的安全性、有效性風(fēng)險(xiǎn)程度。

最為強(qiáng)調(diào)利益平衡的知識產(chǎn)權(quán)法尚且不能解決體育賽事轉(zhuǎn)播權(quán)問題，注重專有性的民事權(quán)益自然更不合適，涉及到權(quán)屬、收益分配、壟斷和公益等諸多問題的體育賽事轉(zhuǎn)播權(quán)，需要有系統(tǒng)的權(quán)利界定和配套規(guī)定。這個(gè)任務(wù)由體育法來承擔(dān)最為合適：以發(fā)展體育事業(yè)為立法目的的體育法，本就應(yīng)考慮到賽事組織者、參賽者、傳播者和社會公眾等利益群體的不同需求，也有能力為他們的利益博弈作出統(tǒng)一的安排。這種統(tǒng)一的安排可以包括以下一系列的制度設(shè)計(jì)。

2 歐盟對于生產(chǎn)場地變更的要求

2.1 歐盟的相關(guān)法規(guī)要求

無論是在歐盟舊MDD指令還是新的MDR法規(guī)體系中，對醫(yī)療器械的生產(chǎn)監(jiān)管未區(qū)分境內(nèi)和境外。同時(shí)，也未對生產(chǎn)地址跨境轉(zhuǎn)移作明確規(guī)定。但是按照在歐盟 MDR第120篇第3節(jié)[4]規(guī)定，核發(fā)該產(chǎn)品上市許可證書的公告機(jī)構(gòu)有責(zé)任采用適當(dāng)監(jiān)管手段，確保該產(chǎn)品上市后符合有關(guān)要求。如果涉及產(chǎn)品的設(shè)計(jì)或預(yù)期用途的顯著變化，制造商在獲得公告機(jī)構(gòu)許可之前不能將變更后的產(chǎn)品投放市場。

2.2 歐盟的生產(chǎn)地址變更具體要求

對于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，需要采用現(xiàn)場審核與技術(shù)文件評估相結(jié)合的方式。技術(shù)文件評估包括評估產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝與原有的差異性，關(guān)注重要工序的驗(yàn)證情況，如新滅菌的包裝、穩(wěn)定性測試是否完整、充分、可靠等。

3 日本對于生產(chǎn)場地變更的要求

3.1 關(guān)于日本MAH制度的介紹

日本2005年4月1日起新《藥事法》開始生效，該藥事法首次正式引入上市許可人制度（marketing authorization holders，MAH）[5]。

日本的MAH制度規(guī)定，產(chǎn)品的上市許可申請由MAH提出，且該MAH必須在日本境內(nèi)。同時(shí)，企業(yè)首先要獲得“MAH執(zhí)照”，才能提出具體產(chǎn)品的上市許可申請。國外醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)必須指定一家日本境內(nèi)的擁有銷售同類產(chǎn)品許可證（MAH執(zhí)照）的機(jī)構(gòu)作為其代理MAH。

MAH是進(jìn)口產(chǎn)品在日本境內(nèi)的唯一負(fù)責(zé)人，承擔(dān)對生產(chǎn)該產(chǎn)品的境外企業(yè)進(jìn)行管理的責(zé)任，保證其符合GMP和醫(yī)療器械預(yù)警規(guī)范（GVP）的要求，并有能力對器械進(jìn)行質(zhì)量控制，有義務(wù)確保器械上市后的質(zhì)量以及安全符合標(biāo)準(zhǔn)。MAH需要按計(jì)劃去境外注冊人所在地現(xiàn)場考核評估，但是如果產(chǎn)品較少或風(fēng)險(xiǎn)較低，可以要求境外注冊人填寫“醫(yī)療器械質(zhì)量評估問卷”，進(jìn)行文檔審核即可。因此，日本的厚生勞動省等監(jiān)管部門通過MAH制度，確保進(jìn)口產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系符合本國的要求。

3.2 日本的生產(chǎn)場地變更

藥事申請中的生產(chǎn)地址變更，一般按照“一部變更”程序申請[6]。如果已經(jīng)在日本上市的產(chǎn)品（已經(jīng)獲得“醫(yī)療機(jī)器制造業(yè)許可證”），需要在日本境內(nèi)增加生產(chǎn)地址，只能通過代理MAH辦理藥事申請。厚生省會首先對該工廠的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系進(jìn)行審核，確定體系符合日本169號令要求。然后針對產(chǎn)品，進(jìn)行增加生產(chǎn)地址的“一部變更”程序進(jìn)行注冊變更。取得生產(chǎn)地址變更后的藥事許可后，方可上市銷售。

4 我國對境內(nèi)境外注冊醫(yī)療器械的監(jiān)管差異

我國對境內(nèi)和境外醫(yī)療器械的監(jiān)管差異，主要包括以下幾方面：

4.1 注冊證編號的差異

我國在國家食品藥品監(jiān)督管理總局（簡稱“總局”）4號令[7]中規(guī)定，對醫(yī)療器械的注冊證編號分為兩種，“準(zhǔn)”字適用于境內(nèi)醫(yī)療器械，“進(jìn)”字適用于進(jìn)口醫(yī)療器械。

4.2 生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求的差異[8]

按照總局4號令第三十條規(guī)定，境內(nèi)第二類、第三類醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查，由省級藥品監(jiān)督管理部門開展。在《境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作程序》（食藥監(jiān)械管〔2015〕63號）中規(guī)定，國家局器審中心在收到境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊申請資料起30個(gè)工作日內(nèi)，通知相應(yīng)省級藥品監(jiān)督管理部門開展注冊質(zhì)量管理體系核查。雖然國家局也規(guī)定可以對進(jìn)口第二類、第三類醫(yī)療器械開展質(zhì)量管理體系核查，但是并沒有發(fā)布對境外醫(yī)療器械進(jìn)行注冊質(zhì)量體系核查的程序文件。進(jìn)口醫(yī)療器械在上市之前，并未通過我國藥品監(jiān)督管理部門的注冊質(zhì)量體系核查。

4.3 生產(chǎn)許可的差異

總局7號令[9]規(guī)定，開辦第二類、第三類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)向所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門申請生產(chǎn)許可。該條令并未對境外注冊人的生產(chǎn)許可管理進(jìn)行規(guī)定。

上述的差異，也導(dǎo)致了進(jìn)口醫(yī)療器械在跨境轉(zhuǎn)移至我國境內(nèi)生產(chǎn)時(shí)，產(chǎn)生了一定問題。比如，能否在進(jìn)口注冊證上直接增加我國境內(nèi)的生產(chǎn)地址；或者在我國境內(nèi)建立獨(dú)立法人企業(yè)，按照國產(chǎn)器械進(jìn)行“準(zhǔn)”字號首次注冊，能否簡化注冊申報(bào)資料要求？若能簡化，我們的監(jiān)管如何跟上，既確保不會給企業(yè)增加更多負(fù)擔(dān)，又能確保所上市器械的安全有效？

5 關(guān)于跨境轉(zhuǎn)移生產(chǎn)的意見建議

5.1 增加進(jìn)口注冊的質(zhì)量管理體系要求

當(dāng)前，境外注冊申請人在注冊申報(bào)產(chǎn)品時(shí)，通過提交符合ISO 13485體系要求的文件來證明生產(chǎn)質(zhì)量管理體系符合要求。但其實(shí)我國藥品監(jiān)督管理部門在產(chǎn)品上市時(shí)，并未對產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)、生產(chǎn)體系等進(jìn)行過現(xiàn)場檢查和確認(rèn)。因此，建議要求注冊申請人增加提交生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的自查報(bào)告及真實(shí)性聲明。該自查報(bào)告可按照醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄及指南的格式，明確質(zhì)量手冊、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書、原材料供應(yīng)商、關(guān)鍵設(shè)備等信息，關(guān)鍵和特殊工序的驗(yàn)證、確認(rèn)方案及報(bào)告等。

5.2 加強(qiáng)對國內(nèi)新增生產(chǎn)場地的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系審核

以企業(yè)在進(jìn)口注冊時(shí)提交的體系自查報(bào)告為依據(jù)，重點(diǎn)審核新增生產(chǎn)場地與境外生產(chǎn)體系的變化情況，特別是原材料、特殊過程/關(guān)鍵工序、生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)設(shè)備、校準(zhǔn)品/質(zhì)控品、操作指南等變化情況。同時(shí)，建議藥品監(jiān)督管理部門有必要針對該事項(xiàng)制定通用的檢查操作規(guī)范，以便監(jiān)管人員更好地執(zhí)行檢查。

5.3 簡化轉(zhuǎn)“準(zhǔn)”字號注冊后的申報(bào)資料要求

建議注冊申報(bào)繼續(xù)按照總局2014年第43號公告的材料格式要求。企業(yè)可以不提交注冊檢驗(yàn)報(bào)告，但是應(yīng)該提交出廠檢驗(yàn)報(bào)告，證明生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系仍能有效運(yùn)行。企業(yè)應(yīng)同時(shí)提交“關(guān)于生產(chǎn)地址變更的評估報(bào)告”，應(yīng)說明與原自查報(bào)告是否存在差異。若有，則描述可能受到生產(chǎn)場地變更影響的相應(yīng)設(shè)備和生產(chǎn)過程，重要過程再確認(rèn)的計(jì)劃、方案、報(bào)告（若適用），并需要說明如何對測量和測試設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)、檢查和維護(hù)，應(yīng)通過驗(yàn)證資料等方式證明變化不會對產(chǎn)品安全性、有效性產(chǎn)生影響。如果相關(guān)程序與原自查報(bào)告中的內(nèi)容相同，則應(yīng)提供一致性聲明。

5.4 提交原進(jìn)口產(chǎn)品上市后的臨床使用評估報(bào)告

企業(yè)應(yīng)收集、分析產(chǎn)品上市后的臨床使用數(shù)據(jù)以及不良事件監(jiān)測、召回等信息，并按照YY 0316等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，明確所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施等，證明產(chǎn)品處于安全、有效狀態(tài)。

總之，跨境轉(zhuǎn)移生產(chǎn)是市場發(fā)展的必然趨勢，基于當(dāng)前的監(jiān)管法規(guī)框架，在原進(jìn)口注冊證上直接增加境內(nèi)生產(chǎn)地址，對我國上市后的監(jiān)管法規(guī)體系影響較大，不好操作。筆者傾向于境外注冊人按照“準(zhǔn)”字號進(jìn)行首次注冊，但是可以用出廠檢驗(yàn)報(bào)告代替注冊檢驗(yàn)報(bào)告。同時(shí)，需要對生產(chǎn)地址的跨國轉(zhuǎn)移進(jìn)行詳細(xì)的分析并提交有關(guān)報(bào)告。在以后的改革中，可以逐步參考FDA的監(jiān)管方式，不區(qū)分境內(nèi)和境外的生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)對全球生產(chǎn)企業(yè)的統(tǒng)一監(jiān)管，這也是科學(xué)監(jiān)管的應(yīng)有之義。