淺談創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械中臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的注意要點(diǎn)

廣州奧咨達(dá)醫(yī)療器械技術(shù)股份有限公司 （廣東 廣州 511400）

內(nèi)容提要： 隨著產(chǎn)業(yè)的升級(jí)轉(zhuǎn)型，創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械日益增多。隨著醫(yī)療器械監(jiān)管逐漸到位，絕大多數(shù)此類產(chǎn)品在注冊(cè)申報(bào)時(shí)需要進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗(yàn)。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需注意試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)。文章通過(guò)查閱相關(guān)注冊(cè)法規(guī)、指導(dǎo)原則、國(guó)內(nèi)外公開(kāi)資料，結(jié)合相關(guān)項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，對(duì)此類醫(yī)療器械在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行相關(guān)探討，以期對(duì)該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。

隨著產(chǎn)業(yè)的升級(jí)轉(zhuǎn)型，國(guó)家大力鼓勵(lì)創(chuàng)新，國(guó)家先后頒布鼓勵(lì)醫(yī)療器械創(chuàng)新的政策法規(guī)，如《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》[1]中提出：鼓勵(lì)醫(yī)療器械的研究與創(chuàng)新，促進(jìn)醫(yī)療器械新技術(shù)的推廣和應(yīng)用，推動(dòng)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

對(duì)于創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械產(chǎn)品而言，需要注冊(cè)上市這是對(duì)醫(yī)療器械的最基本要求，而臨床試驗(yàn)則是絕大多數(shù)創(chuàng)新器械的必經(jīng)之路。本文就創(chuàng)新器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的注意要點(diǎn)進(jìn)行如下探討，以供參考。

1.創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械進(jìn)行臨床試驗(yàn)可行性試驗(yàn)

由于此類產(chǎn)品創(chuàng)新度高，某些創(chuàng)新點(diǎn)在既往臨床研究中并未體現(xiàn)：①既往相關(guān)臨床數(shù)據(jù)與創(chuàng)新器械本身存在明顯較大的差異，使用該類數(shù)據(jù)進(jìn)行設(shè)計(jì)，無(wú)法合理預(yù)測(cè)創(chuàng)新器械的“真實(shí)值”，即推算的“預(yù)估值”與器械本身的“真實(shí)值”遠(yuǎn)離，使臨床試驗(yàn)整體不可控。②與器械創(chuàng)新點(diǎn)相關(guān)的有效安全性的評(píng)估方法、標(biāo)準(zhǔn)等存在不適用情形，致使相關(guān)方法、標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法對(duì)創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)。如何獲得相關(guān)臨床數(shù)據(jù)、如何對(duì)安全有效性的進(jìn)行相關(guān)評(píng)估，將是決定臨床試驗(yàn)?zāi)芊癯晒Φ暮诵囊c(diǎn)之一。

因此，是否需要進(jìn)行可行性試驗(yàn)是進(jìn)入臨床階段創(chuàng)新醫(yī)療器械首要考慮的。創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械既為創(chuàng)新，必有與眾不同之處。此創(chuàng)新點(diǎn)，既是優(yōu)點(diǎn)，也是潛在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。盡管有充分的非臨床數(shù)據(jù)可以作為支撐，但是很難涵蓋全面，在正式進(jìn)入人體使用前，無(wú)法預(yù)知所有的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于部分高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的申報(bào)注冊(cè)（譬如生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架[2]），國(guó)家強(qiáng)制要求進(jìn)行可行性試驗(yàn)的。此類產(chǎn)品有經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜、生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架、主動(dòng)脈覆膜支架系統(tǒng)等[2-4]。

非強(qiáng)制要求可行性試驗(yàn)的產(chǎn)品是否可不行可行性試驗(yàn)？實(shí)則不然?？尚行栽囼?yàn)雖使注冊(cè)周期延長(zhǎng)、產(chǎn)品注冊(cè)成本增加，但可在早期大致驗(yàn)證產(chǎn)品的安全有效性。因此，可行性試驗(yàn)亦是一種規(guī)避不可預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)的手段。因可行性試驗(yàn)樣本量和中心數(shù)少，對(duì)比動(dòng)輒幾百例的多中心確證性臨床試驗(yàn)，其所耗費(fèi)的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本較低。且無(wú)論成敗與否，皆可以提供相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)與依據(jù)。如若可行性試驗(yàn)失敗，可及時(shí)止損，避免更多的時(shí)間、經(jīng)濟(jì)損失；也可根據(jù)本次試驗(yàn)提供相關(guān)的數(shù)據(jù)以進(jìn)一步改進(jìn)產(chǎn)品。如若可行性試驗(yàn)成功，其數(shù)據(jù)可為下一步確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的確定提供證據(jù)。

是否進(jìn)行可行性試驗(yàn)，需具體問(wèn)題具體分析，要根據(jù)產(chǎn)品情況以及企業(yè)情況再行定奪。對(duì)于創(chuàng)新程度較低的產(chǎn)品抑或企業(yè)對(duì)自身產(chǎn)品有高度信心，且無(wú)硬性法規(guī)要求，亦可直接進(jìn)入確證性試驗(yàn)。但對(duì)于高度創(chuàng)新的高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，如在治療方式、材料上的創(chuàng)新等，仍建議先進(jìn)行可行性試驗(yàn)，使相關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素得以暴露，器械的安全有效性得到初步驗(yàn)證。

2.合適的對(duì)照組設(shè)立

進(jìn)入確證性臨床試驗(yàn)階段后，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）設(shè)計(jì)作為高等級(jí)的科學(xué)證據(jù)往往被優(yōu)先考慮。但就創(chuàng)新治療類產(chǎn)品而言，對(duì)照組的選擇較為困難。因創(chuàng)新意味著市場(chǎng)上并無(wú)同類產(chǎn)品，所以如何選擇合適的對(duì)照組是首要解決的。下述提供四點(diǎn)意見(jiàn)以供參考。

2.1 已上市相似的產(chǎn)品

根據(jù)2018發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》[5]中的規(guī)定：如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽(yáng)性對(duì)照。因此，可選擇相似的產(chǎn)品作為對(duì)照品。譬如，新型材料接骨板可以選擇已上市的金屬接骨板作為對(duì)照組；創(chuàng)新藥物球囊可選擇已上市有公認(rèn)療效的相類似的藥物球囊作為對(duì)照等。但是采用相似的產(chǎn)品作為對(duì)照時(shí)，建議與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)部門(mén)進(jìn)行充分溝通，切不可單方面自認(rèn)為是相似的產(chǎn)品而貿(mào)然采用其作為對(duì)照組。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)治療方法

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》[5]中規(guī)定：其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對(duì)于并無(wú)合適對(duì)照產(chǎn)品但有標(biāo)準(zhǔn)治療方法的創(chuàng)新器械而言，可以選擇標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為對(duì)照組。譬如，創(chuàng)新傷口敷料，可選用標(biāo)準(zhǔn)臨床換藥治療作為對(duì)照。

2.3 安慰對(duì)照

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》[5]中規(guī)定：在試驗(yàn)器械尚無(wú)相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時(shí)，若試驗(yàn)器械的療效存在安慰效應(yīng)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮安慰對(duì)照，此時(shí)，尚需綜合考慮倫理學(xué)因素。對(duì)于設(shè)置安慰對(duì)照，首要考慮的是安慰效應(yīng)和倫理問(wèn)題。如創(chuàng)新產(chǎn)品本身對(duì)患者為輔助類，不起到主要治療作用，目前無(wú)更加適合的輔助治療產(chǎn)品或方式，而該類產(chǎn)品存在安慰效應(yīng)，且治療中可對(duì)受試者設(shè)盲，則可考慮選擇安慰對(duì)照。因?yàn)榇祟惍a(chǎn)品設(shè)置安慰對(duì)照可行，且倫理尚可接受。此類產(chǎn)品如用于緩解疼痛的物理磁療類設(shè)備等[6]。

2.4 不設(shè)立對(duì)照

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》[5]中規(guī)定：當(dāng)試驗(yàn)器械技術(shù)比較成熟且對(duì)其適用疾病有較為深刻的了解時(shí)，或者當(dāng)設(shè)置對(duì)照在客觀上不可行時(shí)，方可考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)。創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械一般為后者，即風(fēng)險(xiǎn)過(guò)于懸殊或客觀條件限制不具有可行性等。一般為高度高風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，譬如完全創(chuàng)新的人工心臟可采用該種方式。但需要指出的是，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》[5]：?jiǎn)谓M試驗(yàn)的實(shí)質(zhì)是將主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的有效性/安全性。因此創(chuàng)新類醫(yī)療器械采用單組目標(biāo)值方法最需要考慮的在于“目標(biāo)值與預(yù)期值從何而來(lái)”，即是否有公認(rèn)的目標(biāo)值和與申報(bào)產(chǎn)品貼切的預(yù)期值。如果缺失公認(rèn)的目標(biāo)值，會(huì)讓整體臨床試驗(yàn)的結(jié)果不可信，意味著整個(gè)臨床試驗(yàn)將失去意義。而憑空形成的預(yù)期值會(huì)使得整個(gè)臨床試驗(yàn)不可控，從而使得臨床試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需要十分謹(jǐn)慎。

3.入選排除標(biāo)準(zhǔn)的確定

在入選排除標(biāo)準(zhǔn)方面，創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)按照預(yù)期用途來(lái)確定，可參照相關(guān)指導(dǎo)原則、借鑒既往相關(guān)類似產(chǎn)品的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行確定。在確定入選排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，首要考慮的是自身產(chǎn)品的特殊情況，不可一概而論。譬如開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品用途為適用于冠狀動(dòng)脈的分叉病變時(shí)，那么對(duì)于非分叉病變的冠狀動(dòng)脈病變則不可納入。需要根據(jù)自身創(chuàng)新設(shè)計(jì)點(diǎn)，進(jìn)行重新思考和確定。另外，在參考部分文獻(xiàn)時(shí)，需結(jié)合試驗(yàn)?zāi)康目紤]，不可完全照搬相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橄嚓P(guān)文獻(xiàn)中的入排標(biāo)準(zhǔn)往往為單中心的臨床試驗(yàn)或臨床研究，帶有科研目的；而實(shí)際在注冊(cè)確證性臨床試驗(yàn)中，往往為多中心臨床試驗(yàn)，目的是為驗(yàn)證器械的安全和有效性。入排標(biāo)準(zhǔn)上存在一定差異性。另一方面，嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)可以使得部分混雜因素得以控制，更容易達(dá)到預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康摹５趯?shí)際操作過(guò)程中，過(guò)于嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)會(huì)造成入組困難等問(wèn)題。因此在設(shè)計(jì)之初，需要多方面綜合考慮相關(guān)因素，在“臨床試驗(yàn)可控”與“臨床實(shí)際”之間做好平衡。

4.評(píng)價(jià)指標(biāo)的確立

確證性臨床試驗(yàn)的主要目的為驗(yàn)證醫(yī)療器械的安全有效性。因此，根據(jù)目的不同，需要確立不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于確立評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)說(shuō)，可以參考借鑒指導(dǎo)原則或既往文獻(xiàn)。

但在借鑒相關(guān)指導(dǎo)原則時(shí)，也要具體思考自身產(chǎn)品的自有屬性，避免出現(xiàn)無(wú)法評(píng)價(jià)情形。譬如，對(duì)于創(chuàng)新型接骨板（材料創(chuàng)新，X射線片下不顯影）而言，參考《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[7]而選用“產(chǎn)品有效率”作為自身臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，“產(chǎn)品有效率”定義采取指導(dǎo)原則中所定義：同時(shí)滿足以下要求A.骨折愈合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：局部無(wú)壓痛及縱向叩擊痛，局部無(wú)異?；顒?dòng)；術(shù)后24周骨折部位正側(cè)位X射線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側(cè)位X射線片上可見(jiàn)連續(xù)性骨痂越過(guò)骨折線；B.術(shù)后24周受試產(chǎn)品無(wú)變形或斷裂[7]。

此時(shí)，就上述B標(biāo)準(zhǔn)，若仍按照普通金屬接骨板的檢查方式，采用X射線片進(jìn)行檢查收集相關(guān)信息，會(huì)出現(xiàn)相關(guān)問(wèn)題：X射線片不能滿足評(píng)價(jià)要求，因創(chuàng)新接骨板在X射線片下不顯影，無(wú)法對(duì)鋼板螺釘是否斷裂進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)。此時(shí)需根據(jù)產(chǎn)品自身的特性來(lái)進(jìn)行確定，如采用MR抑或其他檢查方式來(lái)滿足相關(guān)要求。

從既往相關(guān)參考文獻(xiàn)中提取主要評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，需遵循“客觀性強(qiáng)、可量化、重復(fù)性高”的相關(guān)原則進(jìn)行相關(guān)制定[5]。避免采用過(guò)于“主觀”的相關(guān)指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。因客觀條件無(wú)法采用客觀指標(biāo)（如治療心理精神類疾病的相關(guān)器械），則盡可能采用較為客觀的評(píng)分量表作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是臨床試驗(yàn)的核心關(guān)鍵點(diǎn)，其決定臨床試驗(yàn)的成敗，亦決定臨床試驗(yàn)樣本量的大小。臨床試驗(yàn)是否科學(xué)與可行，多集中于此。因此在設(shè)立主要評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，需要十分謹(jǐn)慎。

創(chuàng)新型器械在選擇其他評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)候，除考慮一般情形外，還需考慮自身產(chǎn)品的特殊情形，如本身產(chǎn)品屬性的改變帶來(lái)的評(píng)價(jià)方式改變，本身產(chǎn)品性質(zhì)的改變帶來(lái)的新的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的改變（如可降解的金屬材料，是否會(huì)引起相關(guān)全身反應(yīng)）等。

5.隨訪時(shí)間

一般可以參考借鑒相關(guān)指導(dǎo)原則或相關(guān)文獻(xiàn)。但是，仍需要根據(jù)自身產(chǎn)品的屬性和臨床實(shí)際來(lái)確立相關(guān)的隨訪時(shí)間。如創(chuàng)新可吸收型接骨板，根據(jù)《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[7]中要求：隨訪期至少為6個(gè)月。若本產(chǎn)品降解周期為9個(gè)月，此時(shí)隨訪期為6個(gè)月則欠合適，因無(wú)法觀察到該產(chǎn)品的整個(gè)周期。此時(shí)隨訪期的確立應(yīng)當(dāng)參考《鈣磷/硅類骨填充材料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[8]中的要求：臨床試驗(yàn)的隨訪持續(xù)時(shí)間或者長(zhǎng)于產(chǎn)品的降解時(shí)間，或者直至產(chǎn)品植入后的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。故隨訪周期設(shè)立為9個(gè)月較為合適。隨訪窗口可根據(jù)產(chǎn)品自身特性及臨床實(shí)際，再進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

需要指出的是，臨床試驗(yàn)周期應(yīng)當(dāng)合適。主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)往往會(huì)得出陽(yáng)性結(jié)果。譬如適應(yīng)證為上呼吸道感染的醫(yī)療器械，如果主要評(píng)價(jià)指標(biāo)終點(diǎn)為1個(gè)月，則無(wú)論有無(wú)器械參與，均可能獲得100%治愈的效果。此時(shí)盡管達(dá)到的臨床試驗(yàn)的目的，臨床試驗(yàn)結(jié)果是“成功”，但卻因無(wú)法說(shuō)明器械的作用抑或是疾病自身的轉(zhuǎn)歸而使得臨床試驗(yàn)事實(shí)上失敗。而過(guò)短的臨床試驗(yàn)周期往往因?yàn)榭陀^情況未達(dá)到療效而得出陰性的結(jié)果。譬如適應(yīng)證為骨折的產(chǎn)品，如果主要評(píng)價(jià)指標(biāo)終點(diǎn)為1周，則無(wú)論有無(wú)器械參與，均為0%的骨折愈合率。因?yàn)樵诳陀^條件下，骨折在1周以內(nèi)愈合的可能性極低，因此盡管試驗(yàn)器械有效，但卻因臨床試驗(yàn)周期不夠，未能觀察到有效的終點(diǎn)，從而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗。因此，合理科學(xué)的隨訪時(shí)間是臨床試驗(yàn)成敗的要素之一。

6.盲法

首先，因?yàn)獒t(yī)療器械固有特質(zhì)，研究者往往不可盲。其次，創(chuàng)新器械和對(duì)照產(chǎn)品存在十分明顯的區(qū)別，以至于受試者和評(píng)價(jià)者均難以設(shè)盲。如創(chuàng)新型康復(fù)類、呼吸機(jī)類設(shè)備，難以對(duì)受試者和研究者進(jìn)行設(shè)盲；如創(chuàng)新心血管支架，由于其花紋紋理與對(duì)照組不同，難以對(duì)評(píng)價(jià)者設(shè)盲。

在設(shè)盲較為困難，但是仍可行的情況，仍建議進(jìn)行設(shè)盲：譬如對(duì)于康復(fù)類器械，雖對(duì)研究者和受試者均無(wú)法設(shè)盲，但由于此類設(shè)備最終評(píng)價(jià)往往采用的是評(píng)分量表形式進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此可以采用盲態(tài)評(píng)價(jià)的方式進(jìn)行設(shè)盲，從而減少評(píng)價(jià)偏倚。

7.治療操作方式

由于設(shè)盲較為困難，如何做到最大限度的減少偏倚是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)考慮要點(diǎn)之一。規(guī)范治療操作方式則是一種有效減少偏倚的方法。但是在進(jìn)行規(guī)范治療方式時(shí)，除考慮減少人為偏倚的情況外，還要考慮實(shí)際可操作性。嚴(yán)格規(guī)范的治療流程雖可最大程度的減少偏倚，但由于多中心臨床試驗(yàn)，不同中心之間存在一定差異，過(guò)于嚴(yán)苛的治療流程會(huì)導(dǎo)致方案違背，致使臨床試驗(yàn)失敗。因此，治療流程的規(guī)范需要根據(jù)各中心具體情況進(jìn)行。如創(chuàng)新康復(fù)器械，雖各中心的具體操作流程不同，但總體康復(fù)訓(xùn)練項(xiàng)目與訓(xùn)練時(shí)間是可控的。因此可通過(guò)適當(dāng)控制總體時(shí)間與項(xiàng)目以達(dá)到減少偏倚的目的。

8.小結(jié)

目前醫(yī)療器械迎來(lái)創(chuàng)新時(shí)代，相關(guān)創(chuàng)新器械層出不窮。雖部分創(chuàng)新型醫(yī)療器械在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，仍有相關(guān)指導(dǎo)原則或既往文獻(xiàn)可循，但隨著更進(jìn)一步的創(chuàng)新，相關(guān)指導(dǎo)原則或既往文獻(xiàn)已不能完全適用，創(chuàng)新產(chǎn)品與普通產(chǎn)品間的差異有時(shí)會(huì)直接影響臨床試驗(yàn)的成敗。此時(shí)，需再進(jìn)行進(jìn)一步的探索和認(rèn)知，對(duì)臨床試驗(yàn)相關(guān)細(xì)節(jié)進(jìn)行二次思考，再進(jìn)行相關(guān)的設(shè)計(jì)。