1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-烯-3-戊酮的合成工藝優(yōu)化

吳 偉，方 燕，葉振君，韓海平，徐海燕，張芝平，畢 強，李 忠

(1.上海生農(nóng)生化制品股份有限公司，上海 201619；2.華東理工大學(xué)，上海 200137)

戊唑醇是三唑類殺菌劑，由德國拜耳公司在1986年研究開發(fā)并投入市場，在歐洲、美洲被廣泛應(yīng)用。近幾年全球年銷售額均超過5億美元，戊唑醇具有較顯著的經(jīng)濟效益和社會效益[1-4]。戊唑醇主要用于小麥、蔬菜、香蕉、蘋果等農(nóng)作物的種子處理和葉面噴灑，可以防治由白粉菌屬、柄銹菌屬、噱孢屬、核腔菌屬和殼針孢屬真菌引起的病害如小麥白粉病、小麥散黑穗病、小麥紋枯病、小麥雪腐病、小麥全蝕病、小麥腥黑穗病、大麥云紋病、大麥散黑穗病、大麥紋枯病等[5-10]。

戊唑醇多以對氯苯甲醛為起始原料，經(jīng)過羥醛縮合、催化加氫、環(huán)氧化反應(yīng)、加成反應(yīng)等步驟制備。本文重點開展戊唑醇中間體烯酮的合成工藝優(yōu)化，以對氯苯甲醛和頻哪酮為起始原料，在強堿性反應(yīng)條件下，通過加成反應(yīng)和消除反應(yīng)得到戊唑醇的重要中間體烯酮(1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-烯-3-戊酮)。

在此過程中，由于歧化反應(yīng)的影響，會產(chǎn)生對氯苯甲醇與對氯苯甲酸副產(chǎn)雜質(zhì)，對氯苯甲酸含量10%，對氯苯甲醇5%。這不僅造成了大量的原料浪費，且不利于產(chǎn)品含量的提高。本文期望通過合成工藝條件的優(yōu)化，減少副產(chǎn)雜質(zhì)產(chǎn)生，提高反應(yīng)收率，降低烯酮合成的原料成本，為企業(yè)創(chuàng)造效益。

本文通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，如對反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑與套用次數(shù)、物料配比、堿的選擇與用量優(yōu)化、攪拌速度等進行了篩選，獲得最佳的合成工藝條件。

1 試驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance 400MHz核磁共振儀(瑞士Bruker公司)；氣相色譜儀(GC-2014，日本島津公司)；液相色譜儀(Agilent 1260，美國安捷倫公司)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(Eyela N-1100)。

對氯苯甲醛(98%，江蘇振方化工有限公司，工業(yè)級)；頻吶酮(98%，南通豐越生物化工有限公司，工業(yè)級)；其他試劑均為分析純。

圖1 烯酮結(jié)構(gòu)式

圖2 烯酮的合成路線

1.2 合成

1.2.1 烯酮的合成

在250 mL三口燒瓶中加入甲醇112 mL、氫氧化鈉2.5 g (0.2 eq)，機械攪拌至室溫。加入頻哪酮31.2 g，升溫至45 ℃，每隔0.5 h加入5.0 g對氯苯甲醛，共加料8批，總共40.0 g，加完保溫反應(yīng)12 h。跟蹤反應(yīng)，當(dāng)對氯苯甲醛含量＜0.3%時結(jié)束反應(yīng)。在反應(yīng)過程中有大量固體產(chǎn)物析出。反應(yīng)液溫度降至10 ℃以下，攪拌2 h后抽濾，濾餅用10 mL冷的甲醇沖洗，烘干稱重。濾液留作下批次合成母液，套用6批次平均收率96.4%。

2 結(jié)果與討論

2.1 堿的種類與用量對反應(yīng)收率的影響

該反應(yīng)為典型的羥醛縮合反應(yīng)，在強堿作用下，分子間脫除一分子水，得到縮合產(chǎn)物烯酮。如表 1所示，篩選了不同類型堿，比如有機堿、無機堿，以相同用量的不同堿進行試驗，使用氫氧化鈉的反應(yīng)收率最高；然后通過對氫氧化鈉用量的研究，得到不同的反應(yīng)收率，再綜合成本等因素考慮，得出氫氧化鈉用量0.2 eq為最適合量。

2.2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

該反應(yīng)受溫度影響顯著，溫度過低，反應(yīng)速率較慢。優(yōu)化反應(yīng)溫度范圍為25～65 ℃，其中在25 ℃反應(yīng)，反應(yīng)時間＞20 h，產(chǎn)物收率低，原料轉(zhuǎn)化不完全。溫度過高，產(chǎn)物收率降低較明顯，在 65 ℃反應(yīng)溫度下，反應(yīng)時間縮短為7 h，但副產(chǎn)物對氯苯甲酸和對氯苯甲醇生成明顯增多，不利于反應(yīng)進行。以原料對氯苯甲醛轉(zhuǎn)化完全為反應(yīng)終點的判斷依據(jù)，對反應(yīng)溫度進行了優(yōu)化，在 45 ℃加入對氯苯甲醛反應(yīng)，保溫10 h，反應(yīng)效果最為理想(表2)。

表1 堿的種類與用量對反應(yīng)收率的影響

表2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

2.3 頻吶酮的用量對反應(yīng)收率的影響

頻吶酮作為反應(yīng)原料，用量過少，對氯苯甲醛反應(yīng)不充分，發(fā)生歧化反應(yīng)，雜質(zhì)明顯增多，影響反應(yīng)收率；用量過大，頻吶酮單耗提高，影響原料成本。本文將頻吶酮用量優(yōu)化為1.00～1.20 eq，如表3所示。在1.00 eq下，頻吶酮完全轉(zhuǎn)化，對氯苯甲醛有少量剩余，反應(yīng)不充分，因此產(chǎn)品收率較低，僅為84.8%。提高用量至1.1 eq，原料對氯苯甲醛與頻吶酮基本實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，原料利用率高，收率也較高。而繼續(xù)提高頻吶酮用量至1.2 eq，則反應(yīng)體系中有過量的頻吶酮剩余，造成原料成本提高。因此，綜合考慮反應(yīng)收率和原料成本，頻吶酮用量以1.1 eq投料為宜。

2.4 攪拌速度對產(chǎn)品收率及含量的影響

攪拌速度對反應(yīng)時間和反應(yīng)收率有一定影響。通過篩選攪拌類型和攪拌速度，機械攪拌對反應(yīng)的影響程度較小。本文系統(tǒng)研究了機械攪拌速度范圍為100～ 800 r/min對反應(yīng)的影響。當(dāng)攪拌速度達到300 r/min及以上，烯酮的收率與反應(yīng)完成時間與磁力攪拌反應(yīng)結(jié)果相當(dāng)(磁力攪拌800 r/min)。若降低機械攪拌速度至200 r/min以下，則反應(yīng)時間延長，且產(chǎn)品收率略有下降。因此，優(yōu)選的機械攪拌速度為300 rpm。

表3 頻吶酮用量對反應(yīng)收率的影響

表4 攪拌速度對產(chǎn)品含量與收率的影響

2.5 反應(yīng)溶劑與套用次數(shù)對反應(yīng)收率的影響

不同類型的反應(yīng)溶劑對反應(yīng)收率有較大影響，同時溶劑套用可以有效降低原料成本，提高反應(yīng)收率。為了促進原料的充分轉(zhuǎn)化，提高收率，對不同溶劑與溶劑套用次數(shù)進行了研究，篩選的溶劑包括了有機溶劑與水。試驗結(jié)果如表5所示，其中以甲醇為溶劑的反應(yīng)效果最好，收率可達93.6%。

反應(yīng)結(jié)束后降溫至10 ℃結(jié)晶大量析出，保溫1 h，待晶體析出完全，抽濾，濾液套用。如表6所示，溶劑套用能夠明顯提高反應(yīng)收率，隨著套用次數(shù)的增加，反應(yīng)收率和產(chǎn)品含量略有降低。綜合考慮，母液套用次數(shù)以5次為宜，6次平均收率96.4%。

表5 不同溶劑對反應(yīng)收率的影響

表6 溶劑套用次數(shù)對反應(yīng)收率的影響

3 結(jié) 論

⑴ 優(yōu)化了戊唑醇中間體烯酮的合成工藝方法，通過套用甲醇，提高了反應(yīng)收率，工藝方法簡便，母液套用五批次，平均收率 96.4%，產(chǎn)品含量高于98.0%。

⑵ 優(yōu)化操作工藝，提高頻吶酮的反應(yīng)當(dāng)量，有效控制了對氯苯甲醛的歧化反應(yīng)，有利于產(chǎn)品收率提高和含量提升。

⑶ 本工藝路線反應(yīng)操作簡便，條件溫和，對戊唑醇中間體的合成工藝開發(fā)具有參考價值。