歐盟與美國(guó)微生物生物防治劑活性物質(zhì)登記監(jiān)管框架的比較

楊田甜 編譯

(濟(jì)南天昱農(nóng)業(yè)科技有限公司，山東濟(jì)南 250000)

微生物生物防治劑(MBCA)指的是含有活體的微生物如細(xì)菌、真菌或病毒，用于控制雜草、害蟲(chóng)和作物病害，在歐盟以歐盟和歐盟成員國(guó)(MS)兩種層次進(jìn)行管理。需要對(duì) MBCAs進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確保食品安全。然而，由于目前的評(píng)估是基于最初為合成農(nóng)藥開(kāi)發(fā)的準(zhǔn)則，因此還有進(jìn)一步提高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估效率的可能。

直到1993年指令91/414/EEC頒布，歐盟評(píng)估程序才被制定，旨在統(tǒng)一歐盟國(guó)家的登記方案。該指令被2011年頒布的條例No.1107/2009所替代。該修正案旨在制定出更符合 MBCAs具體要求的登記法規(guī)。隨著條例No.1107/2009的實(shí)施，與指令91/414/ EEC.7相比，只有26%的登記的活性物質(zhì)和植物保護(hù)產(chǎn)品(PPP)通過(guò)了再評(píng)審。

新法規(guī)促進(jìn)了市場(chǎng)的變化，為新穎農(nóng)藥產(chǎn)品創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，MBCAs的市場(chǎng)份額自此不斷增長(zhǎng)。然而，監(jiān)管復(fù)雜性導(dǎo)致苛刻的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，面對(duì)滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)，歐盟或一些MS當(dāng)局缺乏經(jīng)驗(yàn)、知識(shí)和資源，導(dǎo)致登記程序冗長(zhǎng)。因此，與美國(guó)相比，歐洲市場(chǎng)上的 MBCAs相對(duì)較少。作為僅次于歐盟的最大的MBCAs市場(chǎng)，美國(guó)對(duì)MBCAs的登記和監(jiān)管采取了不同的方式。盡管這2個(gè)地區(qū)都遵循經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，但美國(guó)的登記程序沒(méi)有那么冗長(zhǎng)。這使得 MSCAs在美國(guó)的登記越來(lái)越多、越來(lái)越頻繁。

美國(guó)和歐盟之間的監(jiān)管差異可能會(huì)給后者帶來(lái)問(wèn)題。與非關(guān)稅貿(mào)易壁壘一樣，監(jiān)管差異也是國(guó)際貿(mào)易的一大負(fù)擔(dān)。除了阻礙貿(mào)易，歐盟的監(jiān)管體系還限制了 MBCAs行業(yè)的發(fā)展和歐盟的創(chuàng)新能力。最終，歐盟共同體被剝奪了使用 MBCAs所帶來(lái)的環(huán)境和農(nóng)業(yè)效益。歐盟對(duì) MBCAs登記的監(jiān)管框架似乎有些限制性，但在不降低產(chǎn)品安全性的前提下進(jìn)行改進(jìn)的機(jī)會(huì)是存在的。本文的目的是：⑴ 概述歐盟和美國(guó)的MBCA登記監(jiān)管框架；⑵ 確定兩個(gè)監(jiān)管框架之間的差異，包括審批時(shí)間的長(zhǎng)短；⑶ 提出登記數(shù)量和趨勢(shì)的差異；⑷ 提出改進(jìn)的可能性。

1 材料和方法

通過(guò)分析指定的政策和相關(guān)的二級(jí)文獻(xiàn)，確定了歐盟框架的組織和結(jié)構(gòu)，美國(guó)框架的確定也是如此，由此產(chǎn)生的框架概述用來(lái)進(jìn)行監(jiān)管比較。為了確定區(qū)域登記數(shù)據(jù)及其發(fā)展，從歐盟和美國(guó)的在線農(nóng)藥數(shù)據(jù)庫(kù)和相關(guān)文件中獲取信息。檢索到的數(shù)據(jù)能夠確定和分析所有已登記的活性物質(zhì)的程序時(shí)間跨度。

對(duì)于歐盟登記，程序時(shí)間跨度從提交申請(qǐng)的日期(計(jì)算程序時(shí)間跨度的開(kāi)始)到最終產(chǎn)品在國(guó)家或MS層面登記的日期(計(jì)算程序時(shí)間跨度的結(jié)束)。除非歐盟的報(bào)告中另有特別提及，否則所有特定的登記階段都將被視為可以有1 d的誤差。在這個(gè)階段，沒(méi)有最終的PPP在MS層面的登記日期。因此，無(wú)法確定在MS層面上進(jìn)行PPP登記的過(guò)程時(shí)間跨度。所以，需要注意的是，在歐盟法律規(guī)定的最長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，27%的登記時(shí)間(即活性物質(zhì)+PPP登記)不包括在內(nèi)。

對(duì)于美國(guó)登記，時(shí)間跨度是從提交申請(qǐng)的日期(計(jì)算程序時(shí)間跨度的開(kāi)始)到活性物質(zhì)及其最終產(chǎn)品都獲得在美國(guó)聯(lián)邦登記(計(jì)算程序時(shí)間跨度的結(jié)束)。數(shù)據(jù)由美國(guó)環(huán)境保護(hù)署(EPA)的生物農(nóng)藥活性成分清單、美國(guó)聯(lián)邦登記冊(cè)和相關(guān)的聯(lián)邦公告和準(zhǔn)則以及每種生物農(nóng)藥活性物質(zhì)的登記文檔提供。筆者以2000年1月到2017年9月作為考察時(shí)間段，因?yàn)檫@涵蓋了最新的可用數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

2.1 歐盟的監(jiān)管框架

在歐盟，MBCA登記分為2個(gè)步驟。第一步對(duì)活性物質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。該評(píng)估的數(shù)據(jù)要求見(jiàn)法規(guī) No.283/2013，并按照法規(guī)No.1107/2009的程序列入認(rèn)可活性物質(zhì)清單。第二步是PPP在MS層面的評(píng)估。這2個(gè)步驟不一定是分開(kāi)的，也不一定是按照先后順序的：在特定情況下，MS可以在列入認(rèn)可活性物質(zhì)清單之前，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行臨時(shí)授權(quán)。但是，這種授權(quán)的可能性是有限制的，因?yàn)樗Q于一些特定標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.1 第一步——?dú)W盟層面的活性物質(zhì)評(píng)審

筆者認(rèn)為活性物質(zhì)登記有3個(gè)連續(xù)的階段：撰寫(xiě)報(bào)告成員國(guó)(RMS)階段、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估階段和風(fēng)險(xiǎn)管理階段。

在RMS階段，申請(qǐng)人要編輯一份卷宗，其中包含有關(guān)活性物質(zhì)和(至少) 1個(gè)具有代表性的 PPP的所有信息。然后，申請(qǐng)人將該活性物質(zhì)提交給其選擇的MS，要求對(duì)該活性物質(zhì)進(jìn)行評(píng)審。在45 d內(nèi)，選定的MS開(kāi)始評(píng)估過(guò)程，這就是所謂的指定RMS。RMS的權(quán)威機(jī)構(gòu)首先檢查檔案的完整性，然后進(jìn)行評(píng)估，最后分發(fā)評(píng)估報(bào)告草案(DAR)給其他成員國(guó)、申請(qǐng)人和歐洲食品安全局(EFSA)。RMS階段最長(zhǎng)期限為12個(gè)月，如果它認(rèn)為需要申請(qǐng)人提供更多信息，則可能延長(zhǎng)6個(gè)月(圖1)。

隨后，EFSA在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估階段為與食品安全相關(guān)的所有方面提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)溝通。在 EFSA評(píng)估有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)后，EFSA會(huì)進(jìn)行為期3個(gè)月的同行評(píng)審過(guò)程，涉及所有MSs及EFSA本身。作為同行評(píng)審過(guò)程的結(jié)果，歐洲食品安全管理局在4～8個(gè)月內(nèi)發(fā)布一份科學(xué)性報(bào)告，報(bào)告同行評(píng)審的結(jié)論。然后，由目前代表歐洲委員會(huì)(EC)的衛(wèi)生和食品安全總局(DG SANTE)編制一份檔案，旨在將活性成分列入“獲批準(zhǔn)的活性物質(zhì)清單”。納入經(jīng)批準(zhǔn)的活性物質(zhì)清單意味著此活性物質(zhì)有資格用于歐盟的 PPP(圖 1)。

MSs隨后在常設(shè)委員會(huì)(SC)，即現(xiàn)在稱為植物、動(dòng)物、食品及飼料常務(wù)委員會(huì)(PAFF委員會(huì))就批準(zhǔn)委員會(huì)擬備的檔案進(jìn)行表決，這就是風(fēng)險(xiǎn)管理階段。只有通過(guò)多數(shù)合格投票的才能獲得批準(zhǔn)，這表明需要得到55% MSs (至少占總?cè)藬?shù)的65%)的同意。在SC內(nèi)部經(jīng)過(guò)肯定的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和投票表決后，活性物質(zhì)被列入獲批的活性物質(zhì)清單，并在歐盟官方雜志上發(fā)表納入通知。從檔案提交到歐洲委員會(huì)之日起約需6～12個(gè)月。一般“常規(guī)”活性物質(zhì)有10年有效期，生物農(nóng)藥一般被認(rèn)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”活性物質(zhì)，登記有效期為15年(圖1)。

圖1 歐盟MBCA登記的監(jiān)管框架

2.1.2 第二步——國(guó)家層面的PPP評(píng)審

第二步是PPP在國(guó)家層面登記。對(duì)于在大田作物中使用PPP，歐盟MSs被劃分為3個(gè)評(píng)估區(qū)域，粗略地與氣候條件掛鉤：

⑴ A區(qū)-北部：丹麥、愛(ài)沙尼亞、芬蘭、拉脫維亞、立陶宛和瑞典；

⑵ B區(qū)-中部：奧地利、比利時(shí)、捷克共和國(guó)、德國(guó)、愛(ài)爾蘭、盧森堡、匈牙利，荷蘭、波蘭、羅馬尼亞、斯洛文尼亞、斯洛伐克和英國(guó)；

⑶ C區(qū)-南部：保加利亞、克羅地亞、塞浦路斯、法國(guó)、希臘、西班牙、意大利、馬耳他和葡萄牙。

對(duì)于用于溫室、收獲后處理、空倉(cāng)庫(kù)處理或種子處理的產(chǎn)品，歐盟被視為一個(gè)統(tǒng)一的區(qū)域。

國(guó)家登記要求向區(qū)域報(bào)告成員國(guó)(zRMS)提交一份包含藥效數(shù)據(jù)的卷宗，該成員國(guó)代表所在區(qū)域內(nèi)的所有MSs對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估。在各自區(qū)域內(nèi)的所有MSs均要給以授權(quán)，除非其具體國(guó)情證明有其他使用條件(緩解措施)或拒絕授權(quán)的理由。如果用于大田作物，可以申請(qǐng)多個(gè)區(qū)域，因?yàn)閦RMS應(yīng)該評(píng)估與環(huán)境和農(nóng)業(yè)條件無(wú)關(guān)的數(shù)據(jù)。PPP申請(qǐng)應(yīng)在12個(gè)月內(nèi)由zRMS完成評(píng)估，如果最初提交的數(shù)據(jù)不符合要求，zRMS可能會(huì)給予最多6個(gè)月的額外時(shí)間來(lái)提交更多的數(shù)據(jù)。如果沒(méi)有按時(shí)提交這些數(shù)據(jù)，申請(qǐng)將被拒絕。對(duì)于含有(至今)未經(jīng)批準(zhǔn)的活性物質(zhì)的PPP，MS應(yīng)在收到DAR后開(kāi)始評(píng)估，MSs對(duì)PPPs申請(qǐng)的評(píng)估應(yīng)在活性物質(zhì)批準(zhǔn)后6個(gè)月內(nèi)完成。

除區(qū)域登記程序外，產(chǎn)品在首個(gè)MS中授權(quán)后，可申請(qǐng)互認(rèn)，授權(quán)的MS屬于同一區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)在120 d內(nèi)互認(rèn)。如果授權(quán)是由屬于不同區(qū)域的MS或zRMS授予的，則授權(quán)可以由單個(gè) MS認(rèn)可，但不能為整個(gè)區(qū)域所認(rèn)可。為了確保MS評(píng)價(jià)的一致性，指令91/414/EEC附件VIB提供了微生物PPPs評(píng)價(jià)和授權(quán)的統(tǒng)一原則。當(dāng)活性物質(zhì)需要重新登記時(shí)，也遵循同樣的原則。

2.2 美國(guó)的監(jiān)管框架

在美國(guó)，PPP的活性物質(zhì)都由2個(gè)中央機(jī)構(gòu)評(píng)估：管理活性物質(zhì)登記的環(huán)境保護(hù)署(EPA)和管理最大殘留水平(MRL)的食品和藥品管理局(FDA)。EPA的權(quán)力是基于聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法(FFDCA，1938)以及聯(lián)邦殺蟲(chóng)劑、殺菌劑和滅鼠劑法(FIFRA，1947)。此外，《食品質(zhì)量保護(hù)法》(FQPA，1996)對(duì)新舊農(nóng)藥制定了進(jìn)一步的標(biāo)準(zhǔn)，使加工食品和未加工食品的要求更加統(tǒng)一。最后，《農(nóng)藥登記改進(jìn)法案》(PRIA)為不同類型的農(nóng)藥登記執(zhí)行制定了具體收費(fèi)和可能的4～18個(gè)月時(shí)間。PRIA有3個(gè)版本：PRIA 1、PRIA 2(補(bǔ)充)和 PRIA 3(擴(kuò)展)，分別于 2004 年、2007年和2012年實(shí)施。生物防治劑(BCA)數(shù)據(jù)要求列于《聯(lián)邦法規(guī)法典》的40CFR第158部分中，更具體地說(shuō)，MBCA的數(shù)據(jù)要求列于第Ⅴ節(jié)：微生物農(nóng)藥40 CFR 158.2100至40 CFR 158.2174。同時(shí)可能還包括化學(xué)安全與污染預(yù)防辦公室(OSCPP) 830、850、870和885系列。在正式開(kāi)始程序之前，申請(qǐng)人可以在預(yù)申請(qǐng)會(huì)議上與EPA聯(lián)系。雖然這些會(huì)議是非必須的，但卻是EPA推薦的，在這些會(huì)議上，申請(qǐng)人會(huì)被告知需要哪些研究(報(bào)告)才能提交產(chǎn)品。這些研究取決于產(chǎn)品的初步鑒定以及從文獻(xiàn)或其他來(lái)源獲得的數(shù)據(jù)。然后，申請(qǐng)人向代理機(jī)構(gòu)提交主題摘要，以接收意見(jiàn)和確認(rèn)其完整性。

在可選擇的預(yù)申請(qǐng)會(huì)議之后，申請(qǐng)人在處理申請(qǐng)時(shí)必須采取3個(gè)步驟，以確定申請(qǐng)是否完整且包含足夠的信息，以便EPA做出監(jiān)管決定。首先，EPA需要21 d的時(shí)間來(lái)檢查申請(qǐng)是否足夠完整，可以在最初的審查中分配到一個(gè)部門進(jìn)行審查。第二，進(jìn)行初步的技術(shù)篩選，以確定數(shù)據(jù)⑴ 是否準(zhǔn)確和完整；⑵ 是否符合建議的標(biāo)簽，以及任何誤差和誤差豁免；以便⑶ 在經(jīng)過(guò)全面審查后，可準(zhǔn)予申請(qǐng)。如第二步資料不足，申請(qǐng)人可于10個(gè)工作日內(nèi)提供所需資料，如未能遵守回應(yīng)期，申請(qǐng)將被拒絕。在收到會(huì)議摘要后，根據(jù)PRIA3的時(shí)間表，從收到一份完整的申請(qǐng)到做出登記決定，生物農(nóng)藥和污染預(yù)防司(BPPD)最多有19個(gè)月的時(shí)間。登記決定可能是通過(guò)登記、由于存在不足而重新協(xié)商或直接拒絕(圖2)。

如果數(shù)據(jù)缺失或被歸類為“補(bǔ)充”，風(fēng)險(xiǎn)低到足以進(jìn)行產(chǎn)品銷售，或有任何其他原因需要靈活處理，美國(guó)監(jiān)管框架可能允許以以下形式進(jìn)行有條件登記：⑴ 緊急豁免，或⑵ 特定的州登記。美國(guó)的登記有效期為15年。

在財(cái)政方面，美國(guó)有一些特殊的規(guī)定。首先，美國(guó)農(nóng)業(yè)部(USDA)可能會(huì)為與登記相關(guān)的研究提供資助。美國(guó)農(nóng)業(yè)部通過(guò)區(qū)域間研究項(xiàng)目4來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，這是一項(xiàng)支持小宗作物使用農(nóng)藥登記的倡議。第二，中小企業(yè)可以通過(guò)“中小企業(yè)創(chuàng)新研究計(jì)劃”獲得資助。除了這些財(cái)政上的優(yōu)勢(shì)，美國(guó)還可以為中小企業(yè)或政府機(jī)構(gòu)提供財(cái)政上的豁免，這些通常免于EPA的審查費(fèi)用。

美國(guó)的框架也允許低風(fēng)險(xiǎn)農(nóng)藥豁免登記。根據(jù)美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第40 CFR 158.25 (f)款規(guī)定，所有列入EPA的25b名單的MBCAs及其活性物質(zhì)在某些條件下不受聯(lián)邦登記的限制。然而，應(yīng)該指出的是，各州可能不接受EPA的25b名單，這仍可能導(dǎo)致在美國(guó)聯(lián)邦州層面的強(qiáng)制登記。

2.3 歐盟和美國(guó)的免除和豁免

在美國(guó)，某些數(shù)據(jù)要求可能會(huì)得到“豁免”，如果被接受，申請(qǐng)人可以不提供OCSPP指南通常要求的某些研究(報(bào)告)。申請(qǐng)人必須根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)或提供自己的數(shù)據(jù)申請(qǐng)豁免。歐盟并沒(méi)有正式的豁免制度，但是歐盟的申請(qǐng)人可以提供一個(gè)科學(xué)合理的理由來(lái)解釋為什么不提供登記卷宗的某些部分。美國(guó)的正式數(shù)據(jù)豁免比歐盟的有條件案例更容易被接受。

圖2 美國(guó)MBCA登記的監(jiān)管框架

2.4 歐盟和美國(guó)監(jiān)管框架的整體比較

美國(guó)監(jiān)管框架在許多方面都沒(méi)有歐盟復(fù)雜。歐盟登記涉及到的部門較多，歐盟層次的流程由4個(gè)主要機(jī)構(gòu)運(yùn)行，而美國(guó)只有2個(gè)。除了歐盟層次的流程外，國(guó)家登記還需要MS授權(quán)。這使歐盟形成了多樣化程序，給登記帶來(lái)了一些障礙(表1)。

2.5 歐盟和美國(guó)登記的進(jìn)展

自2000年1月以來(lái)，有47個(gè)MBCAs在歐盟登記，73個(gè)在美國(guó)登記(表3和表4)；其中，有13個(gè)在歐盟和美國(guó)都得到登記。在歐盟登記的MBCAs中，約有34個(gè)是在2009年改革之前登記的，14個(gè)是在改革之后登記的。在歐盟，平均需要1 678 d才能獲得批準(zhǔn)。隨著法規(guī)No. 1107/2009的實(shí)施，有效物質(zhì)登記的時(shí)間平均縮短了476 d，PPP的平均登記時(shí)間為 629 d。美國(guó)的平均程序時(shí)間比采用法規(guī)No.1107/2009的歐盟少588 d (圖3)。

自2001年歐盟首次統(tǒng)一登記以來(lái)，在最初的8年里，歐盟僅對(duì)2種活性物質(zhì)進(jìn)行了適度且非正規(guī)的登記。2009年，歐盟已批準(zhǔn)的活性物質(zhì)名單擴(kuò)大了 17種重新登記的活性物質(zhì)(以此前在國(guó)家層面登記的形式在歐盟市場(chǎng)登記)。因此，2009年的峰值并不是表明歐盟批準(zhǔn)活性物質(zhì)清單的實(shí)際凈增長(zhǎng)或MBCAs的潛在市場(chǎng)。自 2013年以來(lái)，法規(guī)No.1107/2009的實(shí)施似乎取得了成效，因?yàn)榈怯浀睦塾?jì)數(shù)量穩(wěn)步增長(zhǎng)，每年超過(guò)4種活性物質(zhì)。而在美國(guó)，新的活性物質(zhì)的每年登記量更為固定，在整個(gè)考察時(shí)間段內(nèi)，登記率大約為每年4種活性物質(zhì)。

表1 歐盟與美國(guó)框架比較概述

2.5.1 第一階段的進(jìn)展——?dú)W盟層面的活性物質(zhì)登記

為分析登記的程序時(shí)間，選取了31份申請(qǐng)作為考察對(duì)象?？疾鞌?shù)據(jù)取自特定的DG Sante審查文件，研究結(jié)果僅包括新登記和登記成功的活性物質(zhì) (即不包括再評(píng)審和未經(jīng)批準(zhǔn)的活性物質(zhì))。研究的時(shí)間段是從2001年1月到2017年3月。觀察到的最短時(shí)間是1 103 d，最長(zhǎng)為4 159 d，程序時(shí)間跨度最大差異為3 056 d。雖然平均時(shí)間跨度是2 109 d，但是2 116 d的中間數(shù)超過(guò)了這個(gè)時(shí)間跨度。

表3提供了歐盟登記案例的時(shí)間跨度概述，在2000年至2017年的時(shí)間段內(nèi)從申請(qǐng)日期到批準(zhǔn)日期的時(shí)間跨度差異很大，文檔顯示程序時(shí)間大于11年的案例與最近約3年的案例。程序上的時(shí)間跨度，如甜菜夜蛾核型多角體病毒(Spodoptera exigua nuclear polyhedrosis virus，11.4年)或針假單胞菌 MA342(Pseudomonas chlororaphis strain MA342，9.8 年)，主要是由于歐盟當(dāng)時(shí)缺乏對(duì)活性物質(zhì)統(tǒng)一登記的經(jīng)驗(yàn)。這種缺乏經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)致了對(duì)要收集或提交什么數(shù)據(jù)的不確定性，導(dǎo)致了RMS階段變得漫長(zhǎng)，隨著時(shí)間的推移，程序上的時(shí)間跨度似乎縮短了。

分析證實(shí)了程序時(shí)間跨度與申請(qǐng)日期呈負(fù)相關(guān)。對(duì)這一關(guān)系進(jìn)行線性回歸分析，包括作為附加變量的調(diào)整修正，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)變量對(duì)程序時(shí)間跨度都有顯著的負(fù)向影響。分析結(jié)果可以通過(guò)線性函數(shù)(1)估算程序時(shí)間跨度的趨勢(shì)(表2)。

線性模型以天為單位表示活性物質(zhì)登記的程序時(shí)間跨度。過(guò)程時(shí)間跨度為因變量，以Yi表示。自變量是登記程序開(kāi)始之日起，并給予第一個(gè)申請(qǐng)程序的天數(shù)，用βXt表示。由于法規(guī)從指令414/94EEC變更到法規(guī)No.1107/2009而引起的變動(dòng)，由虛擬變量DReg.1107∕2009表示，虛擬變量考慮了監(jiān)管改革的影響。截距α，代表了初始天數(shù)?；貧w模型的值表明，考察期第1天 (t0)估算出來(lái)的時(shí)間跨度為3 195 d。從那時(shí)刻開(kāi)始，隨后時(shí)間軸上每過(guò)1 d，程序時(shí)間跨度都會(huì)減少 0.181 d。定性系數(shù)“法規(guī)No.1107/2009”表明，與指令91/414/EEC的平均值相比，法規(guī)No.1107/2009的程序時(shí)間跨度平均減少了 632 d (表 2)。

因此，根據(jù)指令91/414/EEC，歐盟的程序時(shí)間跨度穩(wěn)步縮短。在實(shí)施法規(guī)No.1107/2009后，時(shí)間跨度進(jìn)一步快速縮短(圖5)。

對(duì)法規(guī)No.1107/2009和指令91/414/EEC的單獨(dú)回歸分析顯示，根據(jù)法規(guī)No.1107/2009基于起始時(shí)間t0(2013年10月1日)登記的活性物質(zhì)，會(huì)比根據(jù)指令91/414/EEC基于起始時(shí)間t0(2001年1月7日)登記的活性物質(zhì)快933 d。指令91/414/EEC下的顯著日跌幅是由于風(fēng)險(xiǎn)管理階段的縮短造成的，RMS階段大致保持不變，而指令91/414/EEC下的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估階段時(shí)間增長(zhǎng)(圖6)。根據(jù)法規(guī)No.1107/2009，較小的日跌幅似乎是由風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)管理階段的縮短造成的(圖 7)。然而，鑒于對(duì)法規(guī) No.1107/2009考察的數(shù)目有限，這不能被認(rèn)為是顯著的變化(表2)。

2.5.2 歐盟活性物質(zhì)登記的發(fā)展分為幾個(gè)階段

在實(shí)施法規(guī)No.1107/2009后，RMS階段縮短了33.5%，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估階段縮短了51.6%，而風(fēng)險(xiǎn)管理階段則縮短了62.5% (圖8)?？傮w而言，平均程序時(shí)間跨度縮短了48.2%。

2000-2017年，只有11個(gè)MSs擔(dān)任了RMS。根據(jù)指令91/414/EEC，瑞典、意大利和愛(ài)沙尼亞是最令人稱贊的 RMSs，平均時(shí)間跨度很短。英國(guó)是最不令人稱贊的RMS，這可以用一個(gè)異常冗長(zhǎng)的登記案例來(lái)證明。作為第二慢的代表，荷蘭作為RMS的時(shí)間跨度也比較長(zhǎng)。這可能是由于缺乏資源和經(jīng)驗(yàn)，特別是荷蘭分配到了5個(gè)“首次登記”的活性物質(zhì)中的2個(gè)。改革后，RMS階段的時(shí)間跨度普遍縮短，比利時(shí)、德國(guó)、法國(guó)和荷蘭是僅有的幾個(gè)在實(shí)施法規(guī)No.1107/2009后，擔(dān)任RMS的國(guó)家。除了德國(guó)以外，改革使得法國(guó)、比利時(shí)和荷蘭成為平均時(shí)間跨度上最令人稱贊的3個(gè)RMS候選國(guó)家(圖10)。

2.5.3 第二階段的進(jìn)展——PPP在國(guó)家層面的登記

2013年至2015年，PPP登記平均耗時(shí)為629 d，在2013年和2014年，5個(gè)里有4個(gè)的zRMS程序超過(guò)了程序截止日期，導(dǎo)致法律遵從率只有21%。在指定區(qū)域的其他MSs隨后批準(zhǔn)藥效報(bào)告時(shí)，所有的決策時(shí)間都超過(guò)了程序期限，只有15%符合法律規(guī)定。最后，7個(gè)互認(rèn)案例中有 5個(gè)超過(guò)了截止期限，導(dǎo)致只有29%的案例符合法律規(guī)定。由于PPP登記方面的這些延誤，歐盟正面臨越來(lái)越多的緊急登記，盡管主要是針對(duì)無(wú)機(jī)活性物質(zhì)。

隨著法規(guī)No.1107/2009的實(shí)施，3個(gè)階段在整個(gè)程序內(nèi)的比例有所改變，MS階段時(shí)間增加，而風(fēng)險(xiǎn)管理階段時(shí)間減少。這使得RMS階段在監(jiān)管改革之后成為一個(gè)相對(duì)的瓶頸(圖9)。

2.5.4 美國(guó)登記的整體發(fā)展

為分析美國(guó)登記的程序時(shí)間跨度，提供了62個(gè)考察對(duì)象?？疾鞌?shù)據(jù)取自《聯(lián)邦公報(bào)》的法規(guī)、通知和支持材料，考察對(duì)象僅包括首次成功登記的產(chǎn)品，這還涉及到2個(gè)試驗(yàn)使用許可的案例?？疾斓臅r(shí)間跨度從2001年12月到2017年6月，觀察到的程序時(shí)間跨度最短為51 d，最長(zhǎng)為2 060 d，最大差異為2 009 d，雖然平均值是778 d，但中位數(shù)是683 d。

圖3 美國(guó)和歐盟指令91/414/EEC以及法規(guī)No. 1107/2009下的平均時(shí)間跨度(d)

表4展示了美國(guó)的時(shí)間跨度，美國(guó)環(huán)保署和加拿大蟲(chóng)害管理監(jiān)管局(PMRA)的聯(lián)合登記(如Chondrostereum purpureumstrain HQ1) 可能導(dǎo)致案例程序跨度時(shí)間變長(zhǎng)，其他案例則是由于提交的卷宗不完整(如VertillicumWCS 850)。然而，由于缺少聯(lián)邦登記檔案(如登記舉措文件或聯(lián)邦通知)，并不是所有的異常值都可以解釋。隨著時(shí)間的推移，程序時(shí)間跨度似乎略有縮短。

分析證實(shí)，美國(guó)登記程序時(shí)間跨度和申請(qǐng)日期總體上呈負(fù)相關(guān)。自PRIA 1于2004年生效以來(lái)，美國(guó)登記程序的最長(zhǎng)期限變得更加一致。實(shí)施PRIA 2和PRIA 3似乎進(jìn)一步促進(jìn)了這一趨勢(shì)(圖11)?；貧w分析顯示，PRIA修正案作為一個(gè)變量沒(méi)有顯著的影響。對(duì)考察期內(nèi)(2000-2017)美國(guó)首次登記(自變量)以來(lái)的程序時(shí)間(以天為單位)和程序時(shí)間跨度(以天為單位，因變量)的回歸分析顯示，程序時(shí)間跨度與申請(qǐng)日期之間存在顯著的負(fù)相關(guān)(表2)。

再次用線性回歸建立的模型表示活性物質(zhì)登記的程序時(shí)間跨度，單位為天(公式1)。變量與歐盟相同，但對(duì)美國(guó)而言，法規(guī)No.1107/2009的虛擬變量被省略。這些值表明，從考察期間的起始日期(t0)開(kāi)始計(jì)算的程序時(shí)間跨度為974 d。從那時(shí)起，時(shí)間軸上每過(guò)1 d，程序時(shí)間跨度都會(huì)縮短0.065 d (表2)。

表2 歐盟和美國(guó)的活性物質(zhì)登記程序時(shí)間跨度(以天為單位)的多元回歸計(jì)算

圖4 歐盟和美國(guó)有效物質(zhì)每年的和累積登記數(shù)量

2.6 歐盟VS美國(guó)的發(fā)展

通過(guò)對(duì)這2個(gè)地區(qū)登記程序的分析，估算值顯示活性物質(zhì)登記的程序時(shí)間跨度呈現(xiàn)明顯縮短的趨勢(shì)。雖然美國(guó)的程序時(shí)間跨度仍然顯著較短，但歐盟與美國(guó)之間的差距已大大縮小，原因是根據(jù)指令91/414/EEC后每天都在縮短，和通過(guò)執(zhí)行法規(guī)No.1107/2009后，突然縮短造成的(圖12)。

圖5 根據(jù)指令91/414/EEC和法規(guī)No.1107/2009，歐盟登記程序時(shí)間跨度與首次申請(qǐng)后的天數(shù)的線性關(guān)系

圖6 根據(jù)指令91/414/EEC，RMS、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)管理階段(以天為單位)的程序時(shí)間跨度與首次申請(qǐng)后天數(shù)的線性關(guān)系

圖7 根據(jù)法規(guī)No.1107/2009，RMS、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)管理階段(以天為單位)的程序時(shí)間跨度與首次申請(qǐng)后天數(shù)的線性關(guān)系

圖8 根據(jù)指令91/414/EEC和法規(guī)No.1107/2009，歐盟活性物質(zhì)登記的每個(gè)階段的平均天數(shù)

圖9 在實(shí)施法規(guī)No.1107/2009前(左)及后(右)，歐盟活性物質(zhì)登記的不同階段的程序時(shí)間占比

2.7 相同的活性物質(zhì)，不同的命運(yùn)

有13種活性物質(zhì)在歐盟和美國(guó)都得到登記，其中11種可根據(jù)其文件進(jìn)行比較。歐盟和美國(guó)在程序上的時(shí)間跨度差異很大。黑白輪枝菌(Verticillium albo-atrum)菌株 WCS850和短小芽孢桿菌(Bacillus pumilus QST 2808)在歐盟登記時(shí)間很快，程序時(shí)間分別比美國(guó)短196、249 d。對(duì)于南瓜黃色花葉病毒的登記在程序時(shí)間跨度方面差異最大，歐盟比美國(guó)多了2 475 d (圖13)。盡管這些差異很大，但應(yīng)該指出的是，美國(guó)的時(shí)間跨度包括PPP登記，而歐盟的時(shí)間跨度僅包含活性物質(zhì)登記。2種活性物質(zhì)的首次登記，美國(guó)平均比歐盟的登記快1 269 d。

歐盟冗長(zhǎng)的程序時(shí)間跨度很大一部分是由曠日持久的RMS階段造成的。在南瓜黃色花葉病毒的案例中，申請(qǐng)人未能向EFSA提供補(bǔ)充信息。對(duì)于假絲酵母(Candida oleophila)菌株O、盾殼霉(Coniothyrium minintans)和解淀粉芽孢桿菌(Bacillus amyloliquefaciens)的登記，要求進(jìn)行補(bǔ)充研究(報(bào)告)導(dǎo)致RMS階段延長(zhǎng)。在淡紫擬青霉(Lilanicus Paecilomyces)的案例中，由于RMS階段和同行評(píng)審階段需要專家評(píng)議，所以期限延長(zhǎng)。

3 結(jié) 論

歐盟的MBCA登記程序似乎比美國(guó)慢很多，平均要多花 1.62年(43%)。EPA的前期篩選程序往往在一開(kāi)始就拒絕一些申請(qǐng)，這對(duì)程序時(shí)間有積極的貢獻(xiàn)，但在數(shù)據(jù)中卻沒(méi)有體現(xiàn)。然而，計(jì)算出的平均登記延遲會(huì)抵消使用MBCA的帶來(lái)的好處，從而導(dǎo)致由于延遲而產(chǎn)生的損失。Benjamin等人的研究表明，用生物防治方法控制馬鈴薯和玉米的歐洲玉米根蟲(chóng)，可以為法國(guó)、意大利、西班牙、德國(guó)和羅馬尼亞產(chǎn)生的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益(預(yù)期)的總和約為每年4 870萬(wàn)歐元。雖然延遲登記的損失取決于多種因素，且每個(gè)MBCA的損失各不相同。但這表明，與美國(guó)相比，延遲登記對(duì)歐盟經(jīng)濟(jì)影響更大。

在歐盟轉(zhuǎn)基因技術(shù)(GMO)的批準(zhǔn)程序與此類似，與美國(guó)相比，歐盟要延遲1.93年(39.9%)。GMO審批程序推遲的主要原因是 MS投票僵局。鑒于MBCA登記過(guò)程中沒(méi)有此類問(wèn)題，據(jù)此推斷，歐盟MBCA登記過(guò)程的時(shí)間跨度有可能進(jìn)一步縮短。

2009年的突然縮短以及其后所有歐盟層面流程(風(fēng)險(xiǎn)管理階段和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估階段)的程序時(shí)間跨度的持續(xù)縮短，都表明實(shí)施法規(guī)No. 1107/2009的成效顯著。有機(jī)產(chǎn)品需求的增長(zhǎng)以及社會(huì)要求轉(zhuǎn)向更加可持續(xù)的食品生產(chǎn)模式的壓力，很可能進(jìn)一步支持這種登記程序時(shí)間的縮短。通過(guò)獲得更多的經(jīng)驗(yàn)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理效率的提高也可能有助于持續(xù)縮短程序時(shí)間跨度。

盡管歐盟層面的程序時(shí)間跨度確實(shí)有所改善，但MS層面的進(jìn)程仍然滯后，這表明歐盟在效率方面仍有很大空間進(jìn)行提高。此外，Ziberman和Wesseler的研究表明，程序前兩年的經(jīng)濟(jì)重要性大于隨后幾年。這在歐盟登記的背景下很有趣，因?yàn)樽詫?shí)施法規(guī)No.1107/2009以來(lái)，很多時(shí)候RMS階段(第一階段，±1.5年)是一個(gè)瓶頸，歐盟農(nóng)藥數(shù)據(jù)庫(kù)中的EFSA審核文件顯示，2009-2016年，9個(gè)案例中的5個(gè)在RMS階段超出截止期限。因此，精簡(jiǎn)RMS階段應(yīng)成為改進(jìn)歐盟程序的重點(diǎn)。由于具有指定評(píng)估權(quán)威的 RMSs (英國(guó)、法國(guó)、瑞典、荷蘭)對(duì)于相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的快速積累，他們變得更高效，因此改進(jìn)策略可以限制在這些作為 RMS參與者的 MSs中。另一種策略是指定特定案例(例如，相關(guān)的蟲(chóng)害/病害，或作物)到具有特定類別經(jīng)驗(yàn)的RMSs。

除了RMS階段之外，PPP在MS級(jí)別上的登記還構(gòu)成了另一個(gè)障礙。到目前為止，與MS級(jí)別的截止日期相關(guān)的更嚴(yán)格的指導(dǎo)方針還沒(méi)有出現(xiàn)。其他的低水平的法規(guī)遵從性表明，歐盟應(yīng)該在其授權(quán)范圍內(nèi)采取行動(dòng)，而不是通過(guò)解決資源、基礎(chǔ)設(shè)施或經(jīng)驗(yàn)的缺乏來(lái)提高M(jìn)S登記能力。這可以通過(guò)與EFSA或成功的RMSs(如比利時(shí)、法國(guó)和荷蘭)進(jìn)行交換來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為表現(xiàn)突出的國(guó)家之一，荷蘭提供了一個(gè)例子，說(shuō)明如何通過(guò)所謂的“綠色交易項(xiàng)目(Green Deal Project)”擴(kuò)大生物農(nóng)藥登記的能力。該項(xiàng)目為期3年，荷蘭政府與關(guān)鍵的公共和私人利益相關(guān)者共同致力于改善國(guó)家生物農(nóng)藥登記。結(jié)果和后續(xù)行動(dòng)不僅注重能力提高，而且通過(guò)新的立法形式來(lái)提高低風(fēng)險(xiǎn)活性物質(zhì)和 PPP的登記成功率(例如，通過(guò)豁免和財(cái)政支持措施)。

圖10 根據(jù)指令91/414/EEC和法規(guī)No.1107/2009，每個(gè)成員國(guó)作為RMS的履約次數(shù)和平均履約天數(shù)

圖11 根據(jù)PRIA系列法規(guī)，美國(guó)登記的程序時(shí)間跨度與首次申請(qǐng)后的天數(shù)的線性關(guān)系

圖12 根據(jù)指令91/414/EEC和法規(guī)No.1107/2009，美國(guó)和歐盟登記的程序時(shí)間跨度與首次申請(qǐng)后的天數(shù)的線性關(guān)系

圖13 歐盟和美國(guó)活性物質(zhì)登記的程序時(shí)間跨度(以天為單位)對(duì)比(有星號(hào)標(biāo)記的案例先在歐盟登記)

表3 歐盟在考察期內(nèi)(2000-2017年)批準(zhǔn)的活性物質(zhì)概覽

續(xù)表

續(xù)表

表4 美國(guó)在考察期內(nèi)(2000-2017年)批準(zhǔn)的活性物質(zhì)概覽

4 總 結(jié)

歐盟農(nóng)藥活性物質(zhì)登記管理框架管理所有種類的農(nóng)藥(即包含化學(xué)合成和有機(jī)農(nóng)藥)。這個(gè)過(guò)程有2個(gè)步驟：一是歐盟層面的活性物質(zhì)登記，二是 MS層面的PPP登記。平均而言，在法規(guī)No. 1107/2009之下這2個(gè)步驟一共需要65.7個(gè)月。與歐盟框架不同，美國(guó)的框架有專門針對(duì)生物農(nóng)藥的管理，且同時(shí)對(duì)PPP和活性物質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，美國(guó)的登記時(shí)間平均為25.7個(gè)月。美國(guó)的程序更為靈活：變化性更低，參與者范圍更小，所需時(shí)間更短，而且通過(guò)數(shù)據(jù)“豁免”、財(cái)政豁免和有條件登記，使得美國(guó)的程序勝過(guò)歐盟體系。

在2000-2005年，這2個(gè)地區(qū)最初的監(jiān)管差異導(dǎo)致根據(jù)歐盟統(tǒng)一監(jiān)管登記的活性物質(zhì)數(shù)量落后于美國(guó)。但自2005年以來(lái)，美國(guó)的登記數(shù)量?jī)H略有增長(zhǎng)，且自2009年監(jiān)管改革以來(lái)，歐盟的登記數(shù)量一直在增加。雖然2000-2016年，這2個(gè)地區(qū)的程序時(shí)間跨度都呈現(xiàn)穩(wěn)定并且顯著的縮短的狀態(tài)，但降幅較大的是歐盟，導(dǎo)致這2個(gè)地區(qū)之間的差距逐漸縮小。在指令91/414/EEC之下，歐盟的程序時(shí)間跨度隨時(shí)間顯著縮短。在實(shí)施法規(guī)No. 1107/2009后，程序上的時(shí)間跨度再次大幅并突然地縮短。該修正案使活性物質(zhì)登記的所有3個(gè)階段都有所縮短，但RMS階段已成為更大的障礙。因此，擁有一個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富且表現(xiàn)良好的RMS變得更加重要。由于絕大多數(shù)MSs不符合監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)且延遲登記，PPP登記成為另一個(gè)重要障礙。因此，MS級(jí)別的流程似乎是最大的瓶頸，是歐盟應(yīng)該優(yōu)先解決的問(wèn)題。

由于觀測(cè)值有限，筆者采用線性模型分析登記情況。然而，由于MBCA市場(chǎng)的多樣性和復(fù)雜性，登記趨勢(shì)可能不僅僅取決于時(shí)間和監(jiān)管修訂。例如，因素可能包括監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)某些案例(例如，基于復(fù)雜性或熟悉程度)的優(yōu)先排序偏好或偏見(jiàn)、申請(qǐng)人的國(guó)別或其他監(jiān)管修訂?？紤]到這些非線性因素，未來(lái)的研究應(yīng)該考慮用多元回歸來(lái)控制組合效應(yīng)。對(duì)于更全面的研究，還應(yīng)該對(duì)PPP登記數(shù)據(jù)進(jìn)行這樣的分析。

除了分析登記本身，確定當(dāng)前的監(jiān)管框架對(duì)歐盟經(jīng)濟(jì)的影響也很有趣。對(duì)未來(lái)研究的一個(gè)建議是，利用本研究的成果并嘗試確定歐盟程序的花費(fèi)與(例如)美國(guó)的系統(tǒng)進(jìn)行比較。就像在印度引入富含維生素A的大米一樣，Wesseler和Zilberman的計(jì)算政府或監(jiān)管機(jī)構(gòu)的“感知成本”可以作為一種從財(cái)務(wù)上表達(dá)監(jiān)管制度的方法。然后，這些量化的結(jié)果可以用來(lái)確定一個(gè)監(jiān)管框架及其合理的監(jiān)管修訂的目標(biāo)或優(yōu)先次序。