不同頻次耳后注射甲強龍治療突發(fā)性聾的療效*

劉丹 張玉波 單春光 賈巧靜 賈占偉

突發(fā)性聾病因及發(fā)病機制尚不明確，目前主要采取綜合治療；糖皮質(zhì)激素具有抗炎-免疫作用,可有效改善內(nèi)耳微循環(huán),減輕迷路積水,是治療突聾療效明確的藥物之一。目前糖皮質(zhì)激素治療突聾常用的給藥方式有全身給藥、鼓室注射給藥、耳后注射給藥[1]，其中耳后注射給藥具有副作用小、操作簡便、安全無創(chuàng)、療效好等特點，作為突聾的補救性治療為廣大患者及醫(yī)務(wù)工作者普遍接受[2,3]。耳后注射激素治療突聾有時被用作單獨的初始治療，有時也與全身應(yīng)用激素聯(lián)合應(yīng)用，或?qū)⑵渥鳛槿響?yīng)用糖皮質(zhì)激素治療失敗后的挽救性治療[2,4]。目前，耳后注射激素具體的作用途徑及機制尚未完全明確，臨床上應(yīng)用的激素劑量、療程、頻次也不盡相同，故本研究以113例(113耳)突發(fā)性聾患者為研究對象，擬觀察不同頻次耳后注射甲強龍對突聾的療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年1～10月住院治療的單側(cè)突發(fā)性聾患者113例(113耳)，其中男60例(53.1%)，女53例(46.9%)，年齡18～70歲。本研究突發(fā)性聾的診斷和常規(guī)治療方案均符合2015年中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會制定的突發(fā)性聾診斷和治療指南[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①發(fā)病一周左右，沒有接受任何相關(guān)醫(yī)療處理；②無治療突發(fā)性聾相關(guān)藥物絕對禁忌癥；③所有患者均需住院治療且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①孕婦及治療未滿一個療程者；②糖尿病患者；③老年性聾以及遺傳因素和其他致病性因素引起的感音神經(jīng)性聾，如梅尼埃病、各種類型中耳炎、病毒感染(如：流行性腮腺炎、耳帶狀皰疹等)；④內(nèi)耳畸形、蝸后占位性等病變；⑤腦卒中、鼻咽癌、聽神經(jīng)瘤等嚴(yán)重疾病。113例患者中，聽力損失程度為輕度41例(36.1%)、中度12例(10.6%)、重度18例(15.9%)、極重度42例(37.2%)；低頻下降型13例(11.5%)、高頻下降型17例(15.0%)、平坦下降型41例(36.3%)、全聾型42例(37.2%)；伴眩暈70例(61.9%)，伴耳鳴91例(80.5%)，同時伴眩暈和耳鳴36例(31.9%)。入選病例按照入院順序分為A、B、C三組，三組具體資料詳見表1。三組患者年齡、性別、聽力曲線類型、治療前平均聽閾均無統(tǒng)計學(xué)差異。三組間低頻下降型、高頻下降型、平坦下降型、全聾型所占比率無顯著差異(P=0.845,P=0.354，P=0.649,P=0.576，P>0.05)，因此可以對不同聽力曲線類型的有效率進行統(tǒng)一分析。

表1 三組患者的聽力曲線類型、性別、年齡及治療前平均聽閾比較

1.2治療方法 耳后注射具體方法：患者取端坐位，碘伏消毒耳后皮膚后，用1 ml注射器分別抽取利多卡因0.1 ml、甲強龍40 mg混合液，于患側(cè)耳后溝中上1/3交界處乳突區(qū)進針，當(dāng)針頭接觸骨面時停止，回抽無血液后緩慢推注，注射完成后囑其按壓1分鐘且保持局部清潔干燥。A組隔1日注射1次，B組隔2日注射1次，C組隔3日注射1次，均共注射4次。

同時，所有患者均按照2015年中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會制定的突聾診斷和治療指南建議給予綜合治療[5]。所有患者同時采用改善微循環(huán)藥物(0.9%生理鹽水250 ml+銀杏葉提取物105 mg)、糖皮質(zhì)激素(甲強龍琥珀酸鈉注射液首次劑量80 mg，3天后依次減半)、降低纖維蛋白原藥物(0.9%生理鹽水100 ml+巴曲酶注射液5～10 BU，隔日一次，巴曲酶首次10 BU，之后每次5 BU，共5次。每次輸液時間不少于1 h，每次使用前檢查血纖維蛋白原，如果低于1 g/L，則暫停1天后再復(fù)查，高于1 g/L則可繼續(xù)使用)，營養(yǎng)神經(jīng)類藥物(甲鈷胺)口服，伴有頭暈患者給予甲磺酸倍他司汀片口服。治療2周后復(fù)查純音聽閾。

1.3療效判定 按照2015年突發(fā)性聾診斷和治療指南的標(biāo)準(zhǔn)將療效分為四級[5]，痊愈：受損頻率聽力恢復(fù)至正常，或達健耳水平，或達此次患病前水平；顯效：受損頻率聽力平均提高30 dB以上；有效：受損頻率聽力平均提高15～30 dB；無效：受損頻率聽力平均提高不足15 dB。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 對所有數(shù)據(jù)使用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用率值表示，組間比較采用卡方檢驗或Fishe’s精確檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組突聾患者的療效見表2，可見C組隔3天注射1次的療效相對最好，但三組間療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 三組突聾患者的療效(例)

3 討論

國內(nèi)外均有報道表明糖皮質(zhì)激素對內(nèi)耳疾病如突發(fā)性聾治療效果可[7～9]。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、減輕水腫等作用，對各型聽力損失均有效，且聯(lián)合用藥比單一用藥效果好[5,6,10]。臨床實踐證明耳后注射皮質(zhì)醇激素治療突聾有效[4]。本研究結(jié)果表明甲強龍40 mg分別隔一日、隔二日、隔三日耳后注射均可改善不同聽力曲線類型、不同聽力損失程度的突聾患者的聽力，且不同頻次耳后注射甲強龍對突聾的有效率無顯著差異，這可能與甲強龍耳后給藥局部藥效學(xué)、藥動學(xué)及進入內(nèi)耳的途徑有關(guān)。

甲強龍為人工合成的糖皮質(zhì)激素，臨床常用劑型為甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液，其為水溶性，無需通過肝臟轉(zhuǎn)換在體內(nèi)直接發(fā)揮抗炎作用，其分子量為496.53，可通過耳后區(qū)域的多種可能途徑進入內(nèi)耳。甲強龍為中效糖皮質(zhì)激素，與受體結(jié)合率非常高，血漿半衰期為180分鐘，作用持續(xù)時間12～36小時，HPA軸抑制時間1.25～1.50天，且骨膜下注射的屏障也可延緩其局部的吸收速度，增加局部滲透的藥量[11]。

耳后給藥進入內(nèi)耳的途徑尚不明確，主要有內(nèi)淋巴囊途徑、天然解剖裂隙途徑、體循環(huán)途徑、莖乳動脈途徑[12]。其重要途徑為耳后局部滲透和局部循環(huán)回流至乙狀竇，然后經(jīng)乙狀竇與內(nèi)淋巴囊間的脈絡(luò)膜通過胞吞胞吐或水離子通道進入內(nèi)淋巴囊，最后通過內(nèi)淋巴囊于耳蝸周圍的脈絡(luò)網(wǎng)反流至耳蝸組織[13]。甲強龍的藥代動力學(xué)呈線性，經(jīng)過所有的給藥途徑都能迅速、廣泛地轉(zhuǎn)化為等量的活性成份甲潑尼龍，進入內(nèi)耳的藥物濃度、藥效出現(xiàn)波峰與維持時間可能并無不同，故對療效沒有影響。

石茭等[12]以地塞米松磷酸鈉為藥物示蹤劑，應(yīng)用高效液相色譜技術(shù)，研究耳后皮下注射給藥、鼓室內(nèi)給藥后外淋巴液中地塞米松磷酸鈉的藥物代謝動力學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，耳后注射的藥物在外淋巴液中的濃度相對低但出現(xiàn)高峰時間早，且生物半衰期(T1/2)及平均滯留時間(MRT)較長，藥物在內(nèi)耳的濃度不需要太高即可發(fā)揮藥效，但具體起到治療作用的藥物濃度為多少需要進一步的實驗探討。林運娟[14]、靜媛媛[15]、李晶兢[16]等通過動物實驗表明，耳后注射糖皮質(zhì)激素在內(nèi)耳中達到的血藥濃度較高，維持時間較長，且在體循環(huán)血中濃度較低。Su等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量(48 mg)及低劑量(24 mg)甲強龍均能改善患者純音聽閾，但高劑量能更好地改善突發(fā)性聾患者的純音聽閾，且未明顯增加患者的藥物不良反應(yīng)[18]。

有學(xué)者采用高效液相色譜分析方法檢測甲潑尼龍的血漿濃度，對14例健康成年男性志愿者經(jīng)肌內(nèi)注射40 mg的甲潑尼龍琥珀酸鈉，給藥后1 h達到平均峰濃度454 ng/ml，給藥后2 h甲潑尼龍的血漿濃度下降至1.9 ng/ml，給藥后18小時監(jiān)測不到甲潑尼龍，甲強龍起效時間約1 h，達峰時間5 min，血漿半衰期180 min，生物半衰期18～36 h，其受多種因素影響，變化范圍較大[18,19]。甲強龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨著時間的延長而增加，按藥物一級動力學(xué)過程進行，首次給藥經(jīng)五個半衰期藥物自體內(nèi)基本消除，連續(xù)多次給藥經(jīng)五個半衰期藥物達穩(wěn)態(tài)濃度[19,20]。本實驗為連續(xù)四次給藥，藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)需要至少90個小時，其中隔1日耳后注射甲強龍為48 h注射一次，隔2日為72 h注射一次，隔3日為96 h注射一次，三組給藥間隔均短于藥物完全清除的時間，藥物可在體內(nèi)積累，隨著給藥次數(shù)增加，血藥濃度不斷增加，但遞增的速度逐漸減慢，直到達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動。其中96 h注射一次更接近藥代動力學(xué)特點，其藥物作用時間持久，所以其有效率相對稍高；但三組用藥總劑量一致，故三組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)隔一天、二天、三天耳后注射甲強龍治療突聾的三組有效率雖無明顯差異，但隔三天注射1次的C組有效率相對最高，表明耳后注射甲強龍后3日內(nèi)均可在內(nèi)耳維持有效治療濃度，因此臨床上可適當(dāng)延長耳后注射時間，選擇隔3日注射1次，以減少患者痛苦，減輕家庭負(fù)擔(dān)。但需要注意的是，甲強龍溶劑中含有苯甲醇，其不易被人體吸收，長期積留在注射部位，可能會導(dǎo)致周圍肌肉壞死，故注射時需注意一定要在骨膜下，且禁止給兒童注射[20]。