年輕滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者化療過(guò)程中卵巢功能變化及保護(hù)的臨床研究

魏 蒙，馬 遠(yuǎn)，年 妍，郭 華，李云霞，哈春芳

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(GTN)是經(jīng)化療可治愈的一類(lèi)婦科常見(jiàn)實(shí)體腫瘤。臨床上化療后女性患者會(huì)出現(xiàn)絕經(jīng)年齡提前、骨質(zhì)疏松嚴(yán)重等并發(fā)癥[1]，其妊娠機(jī)率會(huì)下降50%[2]，這很大程度上影響了年輕女性的生活質(zhì)量。化療對(duì)卵巢功能的影響已在血液惡性腫瘤[3]和乳腺癌[4]中得到證實(shí)，而化療對(duì)以低性腺毒性化療藥物為主的年輕GTN患者卵巢功能的影響，相關(guān)報(bào)道較少并存在爭(zhēng)議；而且隨著治愈率的提高，越來(lái)越多的年輕GTN患者的生育意愿與要求日益強(qiáng)烈，保護(hù)卵巢功能已成為醫(yī)生和患者共同關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。故本研究對(duì)年輕GTN患者化療過(guò)程中卵巢功能變化及促性腺釋放激素(GnRH-a)對(duì)卵巢功能的保護(hù)作用進(jìn)行了研究觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2017年1月-2018年12月就診于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、心腦血管醫(yī)院、腫瘤醫(yī)院、銀川市婦幼保健院、自治區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科符合GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]的年輕滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者33例。根據(jù)病情不同，將患者分為A組(5-FU組)14例，B組(5-FU聯(lián)合組)12例；根據(jù)患者是否有卵巢保護(hù)意愿，分為GnRH-a保護(hù)組7例和未保護(hù)組(A+B)26例。33例患者中24例為侵蝕性葡萄胎、9例為絨癌；低危患者共16例(Ⅰ期7個(gè)、Ⅱ期4個(gè)、Ⅲ期5個(gè)、Ⅳ期0個(gè))，高?；颊吖?7例(Ⅰ期4個(gè)、Ⅱ期3個(gè)、Ⅲ期10個(gè)、Ⅳ期0個(gè))。患者年齡20～35歲，平均年齡(28.00±4.67)歲。其中28例已生育，5例未生育。保護(hù)組中使用單一5-FU方案患者4例，5-FU聯(lián)合方案患者3例。經(jīng)比較患者年齡、妊娠和化療次數(shù)以及腫瘤病理分期均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往月經(jīng)規(guī)律的初治患者；②18歲≤患者年齡≤35歲；③無(wú)內(nèi)分泌疾病及化療前三個(gè)月無(wú)激素服用史；④無(wú)化療絕對(duì)禁忌癥，能順利完成化療；⑤患者均知情并同意治療方案，同意入組、規(guī)律隨訪者。

1.3 化療方案：低?；颊?≤6分的Ⅰ～Ⅲ期)選用單藥(5-FU)化療方案，高?；颊?≥7分的Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期)選用聯(lián)合(5-FU+Act-D)化療方案?；熎陂g按患者及家屬保護(hù)卵巢功能的意愿給予醋酸亮丙瑞林治療，第一次化療前兩周給予3.75 mg醋酸亮丙瑞林皮下注射后，每隔28 d 同等劑量連續(xù)注射一次，直至化療結(jié)束。

1.4 觀察指標(biāo)：卵巢內(nèi)分泌功能觀察：①月經(jīng)紊亂。月經(jīng)周期紊亂、經(jīng)期長(zhǎng)短不一、經(jīng)量不定或增多，甚至大量出血等[6]不符合正常月經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的情況均屬于月經(jīng)紊亂。記錄月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間點(diǎn)。②化療相關(guān)癥狀。通過(guò)Kupperman評(píng)分表[7]對(duì)每個(gè)患者化療后的臨床相關(guān)癥狀評(píng)分，當(dāng)評(píng)分≥8分時(shí)為化療所致臨床相關(guān)癥狀陽(yáng)性。卵巢儲(chǔ)備功能觀察：血清AMH檢測(cè)，取患者肘靜脈血3～5 mL，室溫下常規(guī)靜置1 h后，以3 000 r/min離心15 min，取血清2 mL，-80 ℃凍存待測(cè)。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 A、B 2組患者月經(jīng)情況及化療相關(guān)癥狀：化療中88.46%(23/26)患者發(fā)生了月經(jīng)紊亂，30.77%患者出現(xiàn)了化療相關(guān)癥狀；月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間A組為(4.75±2.67)周，B組為(8.18±2.64)周。?；?個(gè)月后76.92%患者月經(jīng)恢復(fù)正常，且A組月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間短于B組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 A、B 2組患者化療中及?；?個(gè)月后月經(jīng)情況及相關(guān)癥狀比較[n(%)]

2.2 A、B 2組患者血清AMH情況比較：2組患者血清AMH于第3次化療后開(kāi)始下降，且B組比A組血清AMH下降明顯(P<0.05)；化療后患者血清AMH逐漸恢復(fù)，化療3個(gè)月后，A組患者血清AMH水平與化療前相比恢復(fù)正常(P>0.05)，但B組仍明顯低于其化療前水平(F=21.56，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 A、B 2組患者化療中及停化療3個(gè)月后血清AMH水平比較

2.3 GnRH-a保護(hù)組與未保護(hù)組患者月經(jīng)情況：月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間，未保護(hù)組為(6.39±3.13)周，保護(hù)組為(10.50±2.12)周，停化療3個(gè)月后，未保護(hù)組患者月經(jīng)恢復(fù)例數(shù)多于保護(hù)組，二者相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.80,P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 保護(hù)組與未保護(hù)組患者月經(jīng)情況比較[n(%)]

2.4 GnRH-a保護(hù)組與未保護(hù)組患者血清AMH的比較：化療前2組患者血清AMH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.27，P<0.05)；1次化療后(t=-2.85，P<0.05)、3次化療后(t=-4.25，P<0.05)、化療結(jié)束后(t=-3.46，P<0.05)、?；熀?個(gè)月(t=-2.70，P<0.05)、停化療后3個(gè)月(t=-2.48，P<0.05)保護(hù)組患者血清AMH均高于未保護(hù)組血清AMH，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

3.1 GTN疾病本身對(duì)卵巢功能的影響：GTN疾病較低的發(fā)病率，使得在有限的隨訪數(shù)據(jù)中卵巢功能的評(píng)估常常被忽視。因此，對(duì)于GTN疾病本身到底是否會(huì)導(dǎo)致卵巢功能損傷并未得到充分的研究。臨床暫無(wú)有關(guān)GTN疾病導(dǎo)致卵巢功能受損的報(bào)道。一項(xiàng)研究[8]評(píng)估了化療前45例GTN患者卵巢功能后發(fā)現(xiàn)：患者血清FSH、LH、E2的激素水平均正常；本研究中評(píng)估了GTN患者化療前卵巢儲(chǔ)備功能，檢測(cè)其平均血清AMH也是正常的[(3.15±0.73)ng/mL]，故認(rèn)為GTN疾病本身不會(huì)對(duì)卵巢功能產(chǎn)生影響。

3.2 化療對(duì)GTN患者卵巢功能的影響：5-FU作為GTN患者常用化療藥物之一，屬于低或無(wú)性腺毒性藥物，已有大量研究認(rèn)為5-FU對(duì)卵巢無(wú)細(xì)胞毒性[9-10]；但Lambouras等[11]研究發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)蝿┝?-FU會(huì)對(duì)卵泡數(shù)量的增長(zhǎng)產(chǎn)生不好的影響，且在男性中已證實(shí)5-FU會(huì)對(duì)生殖道造成損害[12-13]。本研究中5-FU化療組(A組)與5-FU聯(lián)合化療組(B組)中絕大多數(shù)患者(23/26)都發(fā)生了月經(jīng)紊亂，且部分年輕GTN患者(30.77%)在化療過(guò)程中出現(xiàn)了煩躁、失眠、乏力等化療相關(guān)癥狀，但76.92%的患者在?；?個(gè)月內(nèi)月經(jīng)恢復(fù)正常。同時(shí)本研究還檢測(cè)了化療對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響：隨化療時(shí)間延長(zhǎng)，5-FU化療組和5-FU聯(lián)合化療組患者血清AMH下降，血清AMH于?；熀笾匦禄謴?fù)，至?；熀?個(gè)月患者平均血清AMH恢復(fù)至化療前血清AMH水平的一半以上。年輕GTN患者化療后出現(xiàn)了一過(guò)性卵巢內(nèi)分泌功能及卵巢儲(chǔ)備功能損傷。全美盈、向陽(yáng)等[10]曾報(bào)道：很多GTN患者化療后發(fā)生停經(jīng)，但94.87%(37/39)患者卵巢內(nèi)分泌功能在停化療后3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。Akira Iwase等[14]將22例接受化療的GTN患者血清AMH與未化療的葡萄胎患者的血清AMH比較發(fā)現(xiàn)：化療后的GTN患者血清AMH明顯下降。故即使是低毒性的5-FU化療也會(huì)對(duì)卵巢成熟卵泡數(shù)量產(chǎn)生一過(guò)性損傷，但由于卵巢部分儲(chǔ)備功能仍然完好，所以患者能快速恢復(fù)，進(jìn)而不會(huì)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能產(chǎn)生較大影響。而對(duì)于5-FU聯(lián)合方案(5-FU+Act-D)而言，其所配伍的兩種藥物均屬于低性腺毒性類(lèi)藥物，是為了獲得良好療效的同時(shí)能夠最大限度減少不良反應(yīng)帶來(lái)的危害。本研究中5-FU+Act-D方案盡管選用了卵巢毒性相對(duì)較低的藥物組合，并且80%以上患者的月經(jīng)在停藥后短期內(nèi)能夠恢復(fù)，但血清AMH水平在化療過(guò)程中表現(xiàn)為進(jìn)行性下降，且比5-FU單用下降更為明顯。隨訪至?；熀?個(gè)月，其血清AMH仍較化療前水平明顯降低。故5-FU聯(lián)合化療會(huì)使卵巢儲(chǔ)備功能?chē)?yán)重受損，且較難恢復(fù)。對(duì)于血清AMH能否完全恢復(fù)、何時(shí)恢復(fù)以及是否會(huì)出現(xiàn)卵巢早衰等遠(yuǎn)期并發(fā)癥問(wèn)題，仍需要繼續(xù)長(zhǎng)期隨訪觀察。

3.3 GnRH-a對(duì)卵巢功能的保護(hù)作用：GnRH-a是常見(jiàn)的一種促性腺激素保護(hù)劑，主要用于性激素相關(guān)性疾病的治療。近些年來(lái)，其在卵巢功能保護(hù)方面的作用成為許多學(xué)者致力研究的熱點(diǎn)。GnRH-a可作用于垂體上的GnRH受體，抑制下丘腦-垂體-卵巢軸使卵泡休眠，從而保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能，具有簡(jiǎn)單方便、經(jīng)濟(jì)無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)。但目前對(duì)于GnRH-a卵巢功能的保護(hù)作用普遍存在著爭(zhēng)議。對(duì)GTN患者而言，有相關(guān)研究報(bào)道：將GnRH-a應(yīng)用于GTN患者化療中不僅化療效果不會(huì)受到影響，更不會(huì)使化療不良反應(yīng)增加[15]。GnRH-a的使用在年輕GTN患者卵巢功能保護(hù)方面具有良好的應(yīng)用前景。在本研究的整個(gè)過(guò)程中GnRH-a保護(hù)組患者血清AMH均高于未保護(hù)組，故GnRH-a在GTN患者化療中應(yīng)用，對(duì)卵巢功能的保護(hù)作用顯著，值得推廣應(yīng)用。但GnRH-a應(yīng)用后垂體和卵巢抑制狀態(tài)可能會(huì)持續(xù)至用藥后第8周[16]，故本研究中未保護(hù)組患者月經(jīng)較保護(hù)組更易恢復(fù)。

綜上所述，卵巢作為對(duì)化療毒副作用敏感的器官之一,化療對(duì)其損傷不容忽視。在化療過(guò)程中，即使是低性腺毒性的5-FU類(lèi)化療藥物也會(huì)對(duì)GTN年輕患者的卵巢功能產(chǎn)生損傷，所以對(duì)于擔(dān)心提前絕經(jīng)(包括不孕不育)、重視卵巢功能的年輕GTN患者而言，除了慎重選擇、合理制訂臨床化療方案外，可同時(shí)應(yīng)用GnRH-a保護(hù)卵巢功能。