免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性腫瘤引起的超進(jìn)展現(xiàn)象分析*

劉小軍 綜述 劉秀峰 審校

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibi?tors，ICIs）具有獨(dú)特的作用機(jī)制和不良反應(yīng)［1］，改變了惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀。ICIs 的療效產(chǎn)生模式明顯不同于細(xì)胞毒藥物和分子靶向藥物，除了延遲出現(xiàn)的腫瘤退縮、更持久的生存獲益以及假性進(jìn)展之外，還有一種特殊的腫瘤進(jìn)展類型，稱為超進(jìn)展（hyperpro?gressive disease，HPD）。HPD是一種腫瘤加速生長現(xiàn)象，多見于使用ICIs 的晚期癌癥患者，患者多伴有嚴(yán)重的生存質(zhì)量下降和極差的預(yù)后（圖1）。HPD 出現(xiàn)對當(dāng)前ICIs的療效評價(jià)體系提出新的挑戰(zhàn)。近期，一些研究對ICIs 所致HPD 的發(fā)生、臨床相關(guān)性以及分子機(jī)制等進(jìn)行探索。本文聚焦ICIs所致HPD領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀和最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HPD的發(fā)病情況

1.1 HPD的發(fā)現(xiàn)

在一些頭對頭比較ICIs 和標(biāo)準(zhǔn)化療的臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)了兩條生存曲線的“交叉”現(xiàn)象，這些研究包括非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的CheckMate 057［2］和CheckMate 227［3］、頭頸部鱗癌的CheckMate 141［4］、尿路上皮癌的Keynote 045［5］和IMvigor211［6］以及胃癌的Keynote-062 研究［7］。接受ICIs的患者早期發(fā)生的腫瘤快速進(jìn)展，被認(rèn)為是發(fā)生這種“交叉”現(xiàn)象的原因［8］。Champiat等［9］基于腫瘤生長比率（tumor growth rate，TGR）和腫瘤生長速率（tu?mor growth kinetics，TGK）兩個(gè)指標(biāo)，首次報(bào)道HPD現(xiàn)象。此后，一系列的研究應(yīng)用以上述方法評估HPD的發(fā)生。

圖1 超進(jìn)展的發(fā)生和評估

1.2 HPD的評估

目前，HPD 的評估絕大多數(shù)以TGR 或TGK 為基礎(chǔ)。TGR 的計(jì)算以RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，計(jì)算多個(gè)時(shí)間點(diǎn)靶病灶最大單徑之和的變化，并使用自然對數(shù)進(jìn)行校正而得。TGK 的計(jì)算與TGR 類似，同樣觀察靶病灶最大單徑之和的變化，但不予對數(shù)校正。HPD則被定義為與使用ICIs前相比，首次評估時(shí)靶病灶的TGR 或TGK＞2［10］。與目前使用的RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)相比，HPD的評估需要在更早的時(shí)間點(diǎn)（基線狀態(tài)之前4～6周）獲得腫瘤負(fù)荷的數(shù)據(jù)，用以第1次TGR 的計(jì)算。然而，上述HPD 的評估方法僅限于腫瘤的靶病灶，未考慮到非靶病灶的出現(xiàn)和變化。

在實(shí)際臨床實(shí)踐中，基線水平之前的CT掃描資料經(jīng)常難以獲得；患者在一線治療之前無臨床可檢測到的腫瘤生長，無腫瘤最大單徑可供計(jì)算，無法計(jì)算TGR或TGK。因此，有學(xué)者將快速進(jìn)展作為HPD的替代指標(biāo)。快速進(jìn)展（fast progression，F(xiàn)P）被定義為治療開始6周內(nèi)，靶病灶最大單徑增大超過50%（一般意義上的進(jìn)展為靶病灶最大單徑超過30%），或在12周內(nèi)由于腫瘤進(jìn)展死亡［11］。至治療失敗時(shí)間（time-to-treatment failure，TTF）短于2 個(gè)月也被認(rèn)為是評估HPD 的替代指標(biāo)［12］。然而，若使用替代指標(biāo)快速進(jìn)展，則有可能將假性進(jìn)展誤認(rèn)為HPD，因?yàn)榧傩赃M(jìn)展的腫瘤最大單徑也可能超過50%；或者本應(yīng)是HPD 的患者（TGR 或TGK＞2），因不能滿足快速進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)（靶病灶最大單徑＞50%）而遺漏；再者，使用這些替代指標(biāo)時(shí)，無法動態(tài)反映ICIs對腫瘤生長的影響。

1.3 HPD的發(fā)生、危險(xiǎn)因素及與預(yù)后的關(guān)系

1.3.1 泛瘤種 Champiat等［9］研究中HPD的發(fā)生率達(dá)9%（12/121）。另發(fā)現(xiàn)發(fā)生HPD和未發(fā)生HPD患者兩者的中位生存期（median overall survival，mOS）分別為4.6個(gè)月和7.6個(gè)月（P=0.19）；進(jìn)一步Cox回歸分析顯示，HPD與高齡（年齡＞65歲）、更低的近期療效和更短的生存期相關(guān)，但與較大的腫瘤負(fù)荷和特定腫瘤類型無關(guān)。另一項(xiàng)包含多個(gè)瘤種的研究中，HPD的發(fā)生率為3.9%（6/155）［10］。

1.3.2 肝癌 一項(xiàng)肝癌患者病例系列研究中［13］，23例患者中6 例出現(xiàn)HPD，均為男性，其中3 例患者接受納武利尤單抗（nivolumab）治療，1例患者接受替西利姆單抗（tremelimumab），1 例患者接受替西利姆單抗聯(lián)合德瓦魯單抗（durvalumab）治療；其中4 例患者既往接受經(jīng)動脈的釔99植入治療，表明放射栓塞術(shù)可能是HPD的危險(xiǎn)因素。

1.3.3 NSCLC 在一項(xiàng)NSCLC 的回顧性研究中［14］，HPD發(fā)生率達(dá)20.9%（39/187）；比較發(fā)生HPD和未發(fā)生HPD 患者OS，發(fā)現(xiàn)發(fā)生HPD 患者的OS 明顯縮短（4.4個(gè)月vs.17.1個(gè)月），再次表明HPD是一項(xiàng)嚴(yán)重的預(yù)后不良因素。一項(xiàng)病例系列研究中［15］，5.7%（5/87）的NSCLC 患者在第1 個(gè)周期ICIs 治療期間出現(xiàn)HPD。有研究［16］分別使用TGK、TGR和TTF 3個(gè)指標(biāo)分析了263 例使用ICIs 的NSCLC 患者，發(fā)現(xiàn)HPD 的發(fā)生分別為55 例（20.9%）、54 例（20.5%）和98 例（37.3%）；同時(shí)滿足TGK 和TGR 兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的HPD 患者預(yù)后更差，但未發(fā)現(xiàn)和HPD 發(fā)生相關(guān)的臨床病理因素。研究表明，TGR和TGK的評估結(jié)果類似，但是與TTF有較大的差別。

一項(xiàng)多中心回顧性研究比較了NSCLC患者接受ICIs或者化療的疾病進(jìn)展情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)共59例患者出現(xiàn)HPD，其中ICIs所致者占95%（56例），而接受化療者僅5%（3例）；2個(gè)或2個(gè)以上轉(zhuǎn)移者更容易發(fā)生HPD（62.5%vs.42.6%；P=0.006）；與發(fā)生PD患者相比，6周之內(nèi)發(fā)生HPD者生存期更短（mOS 3.4個(gè)月vs.6.2個(gè)月；HR=2.18；P=0.003）。該研究表明，HPD是NSCLC預(yù)后不良因素，與較大的腫瘤負(fù)荷相關(guān)，也表明化療藥物可以引發(fā)HPD，但發(fā)生率遠(yuǎn)低于ICIs［17］。

1.3.4 頭頸部鱗癌 Saada-Bouzid等［18］研究顯示，34例接受ICIs 治療的頭頸部鱗癌（head and neck squa?mous carcinoma，HNSCC）患者中，10 例（29%）發(fā)生HPD。多因素分析發(fā)現(xiàn)，HPD 的發(fā)生與較短的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）相關(guān)，但與OS無關(guān)。

1.3.5 腎癌 Kobari 等［19］報(bào)道3 例接受納武利尤單抗后線治療的透明細(xì)胞癌患者，第1 個(gè)療程即發(fā)生HPD，提示接受多線治療的晚期腎癌患者，使用納武利尤單抗有發(fā)生HPD的風(fēng)險(xiǎn)。

2 HPD的機(jī)制探索

目前，HPD的發(fā)生機(jī)制尚未明確。部分研究從不同角度闡明HPD發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制，對于明確HPD的分子機(jī)制具有重要意義。一項(xiàng)包含多種腫瘤的研究［10］表明，鼠雙微體（murine double minute homolog-2，MDM2）基因擴(kuò)增與HPD的發(fā)生相關(guān)。有研究［20］證明MDM2可抑制p53活性，而IFN-γ可增加MDM2的表達(dá)，進(jìn)一步抑制p53的活性。而Peng等［21］研究表明，ICIs可增加腫瘤部位IFN-γ生成，因此推測IFN-γ-MDM2-p53軸有可能介導(dǎo)HPD的發(fā)生。在一項(xiàng)小鼠模型研究中［22］，感染結(jié)核桿菌的PD-1敲除小鼠產(chǎn)生超量的IFN-γ，導(dǎo)致小鼠死亡。此研究從另一角度證實(shí)PD-1阻斷和IFN-γ分泌的關(guān)系，此結(jié)論仍然缺乏臨床研究的佐證。

HPD 發(fā)生前后可能會發(fā)生有意義的基因表達(dá)改變。一項(xiàng)研究［23］觀察1 例腎透明細(xì)胞癌和1 例食管癌患者，這2 例患者在使用ICIs 后發(fā)生HPD，通過分析發(fā)現(xiàn)發(fā)生HPD 前后分子改變，一些抗原處理基因的表達(dá)出現(xiàn)下降，IGF-1、ERK/MAPK 和PI3K/AKT 通路活性上調(diào)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)一些抑癌基因表達(dá)缺失，包括TSC2和VHL。

如前所述，HPD 的發(fā)生似乎與放療相關(guān)。研究表明，放療可通過多種途徑導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的改變。如放療可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管新生和腫瘤生長［24］；其次，放療也可以上調(diào)TGF-β 的表達(dá)，進(jìn)而抑制T 細(xì)胞和DC 的活化［25-27］。PD-1阻斷導(dǎo)致的其他免疫檢查點(diǎn)的上調(diào)有助于免疫逃逸的重新出現(xiàn)，加速腫瘤生長［28］。

免疫微環(huán)境的改變與HPD 的發(fā)生關(guān)系最為密切。IgG型單抗的Fc段與巨噬細(xì)胞對應(yīng)的受體FcγR的結(jié)合會引發(fā)ADCC 效應(yīng)，并因此消耗巨噬細(xì)胞和NK 細(xì)胞，從而降低細(xì)胞免疫水平，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展［29］。一項(xiàng)惡性黑色素瘤的體內(nèi)研究［30］發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠FcγR 可以增強(qiáng)PD-1 單抗的抗腫瘤效應(yīng)，直接證實(shí)了FcγR和ICIs的療效相關(guān)性。另一項(xiàng)研究［15］探索NSCLC 患者Fc/FcR 相互作用介導(dǎo)HPD 發(fā)生的機(jī)制，104 例發(fā)生HPD 的患者腫瘤組織中顯示M2 型PD-L1+巨噬細(xì)胞的大量存在，后者通過耗竭PD-1單抗，分泌IL-10介導(dǎo)HPD的發(fā)生。上述兩個(gè)研究分別從基礎(chǔ)和臨床角度證實(shí)ICIs 誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞改變，從而介導(dǎo)HPD發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制。

調(diào)節(jié)T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）具有高度的免疫抑制作用，在抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。一項(xiàng)研究［31］檢測了接受ICI 治療前后的胃癌腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)HPD 患者腫瘤組織的Treg 細(xì)胞數(shù)量增多。另一項(xiàng)關(guān)于胃癌的體外研究［31］也表明，基因敲除Treg細(xì)胞的PD-1，或使用PD-1單抗阻斷Treg細(xì)胞PD-1 與配體的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)Treg 細(xì)胞的活性增加，腫瘤抑制效應(yīng)增強(qiáng)。從上述研究得知，PD-1+Tregs很有可能介導(dǎo)了胃癌HPD的發(fā)生（圖2）。

圖2 超進(jìn)展發(fā)生的免疫學(xué)機(jī)制

3 HPD的臨床預(yù)測因子

預(yù)測HPD 的發(fā)生，避免生存期的縮短和生存質(zhì)量的惡化具有重要的臨床意義。Champiat 等［9］研究中，高齡似乎與HPD 的發(fā)生相關(guān)。然而在另外兩項(xiàng)研究中未得到證實(shí)［10，13］。HPD 與之前接受過放療相關(guān)。這是因?yàn)樵赟aada-Bouzid 等［13］的研究中10例發(fā)生HPD患者，其中9例患者的腫瘤進(jìn)展部位位于放射野之內(nèi)。其他研究同樣支持此結(jié)論［25-27，32］。

基因表達(dá)的改變也有助于預(yù)測免疫治療HPD的發(fā)生。一項(xiàng)包含155 例患者的泛瘤種研究［10］中，6 例MDM2 擴(kuò)增的患者中4 例出現(xiàn)HPD；另外10 例EGFR突變的患者中，8例TTF＜2個(gè)月，2例出現(xiàn)腫瘤快速增長，達(dá)到HPD的標(biāo)準(zhǔn)。

一項(xiàng)探索性NSCLC HPD 標(biāo)志物研究［17］中，耗竭T細(xì)胞亞型比例增高、效應(yīng)T細(xì)胞/記憶T細(xì)胞比例下降與HPD 的發(fā)生和更差的預(yù)后相關(guān)。此研究提示T細(xì)胞的分型有助于預(yù)測HPD的發(fā)生。Lo等［14］的研究中，104例NSCLC患者的腫瘤組織中顯示上皮樣巨噬細(xì)胞浸潤。T 細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞的免疫亞型分析有可能預(yù)測HPD 的發(fā)生。Tunali 等［33］通過結(jié)合大量臨床病理數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和影像學(xué)資料，建立了一項(xiàng)臨床預(yù)測模型，用于預(yù)測NSCLC 患者HPD 的發(fā)生。結(jié)果表明，此模型對HPD 或TTF＜2 個(gè)月預(yù)測的準(zhǔn)確性分別達(dá)73.4%和82.3%。此預(yù)測模型有待后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 小結(jié)

HPD 可以發(fā)生于幾乎所有惡性腫瘤中，與特定ICIs 藥物的種類無關(guān)。在臨床實(shí)踐中，HPD、一般意義的疾病進(jìn)展，以及ICI所特有的假性進(jìn)展三者的甄別具有重要意義。當(dāng)前，TGK 和TGR 是評估HPD 的主要指標(biāo)，快速進(jìn)展和TTF是HPD的兩個(gè)替代指標(biāo)。

ICIs 所致的HPD 依然令臨床醫(yī)生充滿疑惑。放射治療、高齡和較大的腫瘤負(fù)荷在一些研究中似乎與HPD 的發(fā)生相關(guān)。ICIs 所致HPD 的內(nèi)在機(jī)制尚未明確。目前，認(rèn)為腫瘤驅(qū)動基因的異常表達(dá)、腫瘤微環(huán)境的重塑、免疫細(xì)胞亞型的“漂移”、其他免疫檢查點(diǎn)通路的代償性激活等可能參與了HPD 的發(fā)生。

有研究［11，18］對是否真正存在HPD，以及HPD 與ICIs的關(guān)系提出質(zhì)疑，認(rèn)為HPD僅在ICIs治療無效的情況下，腫瘤自然病程的體現(xiàn)，或HPD并非ICIs所特有，其他治療甚至未經(jīng)治療的腫瘤也可以出現(xiàn)HPD現(xiàn)象。至于生存曲線的“交叉”現(xiàn)象，被認(rèn)為是化療藥物發(fā)揮療效比ICIs更快（至治療響應(yīng)時(shí)間短），而不是因?yàn)镮CIs引發(fā)HPD所致［8］。鑒于此，在今后ICIs的前瞻性臨床試驗(yàn)中，應(yīng)該將HPD 作為探索性指標(biāo)加以分析。

總之，HPD是一種全新的腫瘤進(jìn)展方式，發(fā)生機(jī)制尚未明確，臨床相關(guān)性和預(yù)測因子有待于進(jìn)一步闡明。當(dāng)前研究未能揭開HPD的全貌，亟待未來進(jìn)一步探索。