術(shù)前血小板計(jì)數(shù)和腫瘤最大徑比對(duì)結(jié)直腸癌患者的預(yù)后分析

孟憲澤, 顏 兵

孟憲澤, 解放軍海軍第971醫(yī)院中醫(yī)科 山東省青島市 266071

顏兵, 解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院腫瘤科 海南省三亞市 572000

核心提要： 術(shù)前血小板計(jì)數(shù)和腫瘤最大徑比(platelet count and maximum tumor diameter ratio, PTR)對(duì)結(jié)直腸癌患者無進(jìn)展生存期預(yù)測存在一定價(jià)值, PTR較高的患者預(yù)后較好.雖然單因素分析顯示PTR對(duì)患者生存存在影響, 但多因素分析未提示其為獨(dú)立預(yù)后因子.

0 引言

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是嚴(yán)重威脅我國人民生命健康的惡性腫瘤之一, 具有很高的發(fā)病率和死亡率[1].遺憾的是目前對(duì)于中晚期患者仍缺乏治愈手段, 如何準(zhǔn)確判斷這部分患者預(yù)后, 進(jìn)而為其治療決策提供必要參考是研究的熱點(diǎn)之一.

血小板是人體止血和血栓形成等生理病理過程重要參與者之一, 同時(shí)在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和新生血管形成等方面也具有重要作用[2].近年來研究發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)對(duì)肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤預(yù)后判斷存在一定價(jià)值[3-7].在CRC研究中, 血小板計(jì)數(shù)也被證實(shí)和患者血清血管內(nèi)皮生長因子(腫瘤新生血管重要調(diào)控因子[8])濃度成正相關(guān)[9], 同樣也是患者預(yù)后的指標(biāo)之一[10-12], 但也存在敏感性和特異性較低、截點(diǎn)不一等問題[12]； 除此之外, 近年來報(bào)道腫瘤最大徑也是影響患者預(yù)后的重要因素之一[13,14].

截止至目前, 聯(lián)合術(shù)前血小板計(jì)數(shù)和腫瘤最大徑兩項(xiàng)參數(shù)能否判斷CRC患者預(yù)后目前尚未見報(bào)道.在前期研究中, 本課題組發(fā)現(xiàn)術(shù)前血小板計(jì)數(shù)和腫瘤最大徑之比(platelet count to maximum tumor diameter ratio, PTR)對(duì)非轉(zhuǎn)移性胃癌患者的預(yù)后預(yù)測價(jià)值[15], 本研究旨在分析PTR對(duì)CRC患者3年無疾病進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)的價(jià)值.

1 材料和方法

1.1 材料 收集解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院自2012-12/2019-06經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的結(jié)直腸腺癌病例, 排除術(shù)前接受任何方式新輔助治療的患者； 排除術(shù)后病理證實(shí)為原位癌、復(fù)發(fā)癌、多處癌或既往合并惡性疾病的患者； 排除術(shù)前合并明顯影響血小板計(jì)數(shù)疾患, 包括各類血液系統(tǒng)疾病、心肝肺等臟器病變長期服用藥物(如阿司匹林、氯吡格雷等)、活動(dòng)性感染、自身免疫性疾病長期服用激素等患者.本研究獲得解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：301HNFYLL15).

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前血常規(guī)、生化指標(biāo)和臨床病理資料收集：采用清晨空腹采血的方法收集術(shù)前2-4 wk內(nèi)血常規(guī)中血小板計(jì)數(shù)(參考范圍：100×109/L-300×109/L), 若患者術(shù)前存在2個(gè)以上血小板計(jì)數(shù)結(jié)果, 則選取最臨近手術(shù)日數(shù)值.根據(jù)住院病歷收集患者性別、年齡、術(shù)前腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199, CA199)等數(shù)據(jù).根據(jù)患者術(shù)后病理報(bào)告記錄TNM分期(根據(jù)AJCC第七版)和腫瘤最大徑(cm), 并據(jù)此計(jì)算PTR[15].

1.2.2 患者隨訪及PFS：術(shù)后對(duì)患者常規(guī)進(jìn)行隨訪, 間期為術(shù)后1-2年每3-6 mo隨訪1次, 術(shù)后2年以上每半年隨訪1次.PFS定義為患者術(shù)后至出現(xiàn)任何位置的疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移(經(jīng)影像學(xué)資料證實(shí))或死亡, 最終隨訪時(shí)間為2019-11.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0進(jìn)行分析,所有數(shù)據(jù)均由兩位獨(dú)立醫(yī)師錄入.PTR對(duì)患者預(yù)后價(jià)值采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)分析； 其在臨床病理參數(shù)中的差異采用χ2檢驗(yàn)(或Fisher'確切概率法)和t檢驗(yàn).不同PTR對(duì)PFS影響采用Kaplan-Meier分析, 組間不同采用Log-rank分析.雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況及缺失數(shù)據(jù)分析 經(jīng)篩選后共收集患者127例, 其中男性例81例, 女性46例, 男女比1.76：1.00.患者平均年齡58.76歲(范圍24-85歲), 其中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者分別為21例、50例、42例和14例.

2.2 PTR對(duì)患者3年P(guān)FS的預(yù)測分析 根據(jù)ROC曲線計(jì)算,PTR對(duì)患者3年P(guān)FS預(yù)測存在意義(AUC = 0.66, 95%CI：0.56-0.76,P＜0.01)(圖1), 當(dāng)其取值為57.27時(shí), 其對(duì)3年P(guān)FS預(yù)測的敏感性73.30%, 特異性為56.10%.

2.3 PTR在不同臨床病理參數(shù)中的差異 根據(jù)ROC曲線約登指數(shù), 以57.27為界, 將PTR分為低于界值和高于界值兩組, 進(jìn)一步分析其在不同臨床病理參數(shù)中的差異, 結(jié)果顯示PTR在不同的CEA、T分期等存在差異(表1).

2.4 PTR對(duì)患者預(yù)后的影響及臨床病理參數(shù)的多因素和單因素分析 通過Kaplan-Meier生存分析可以看出,PTR較高的患者預(yù)后優(yōu)于較低的患者(Log-rank = 9.70,P＜0.01), 較高PTR組患者PFS時(shí)間長于較低的患者(50.02 mo±22.33 movs38.46 mo±24.39 mo,t= -2.76,P＜0.01)(圖2).單因素分析顯示術(shù)前CEA、CA199及T、N、M和TNM分期, PTR對(duì)患者生存存在影響(P＜0.01), 但多因素分析僅顯示術(shù)前CEA、N及M分期是獨(dú)立預(yù)測因子(表2).

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于CRC患者而言, 較高PTR在CEA升高和較高的T分期患者中比率較低, 總體上PTR較高的患者3年P(guān)FS優(yōu)于較低的患者, 研究結(jié)果提示PTR輔助判斷CRC患者預(yù)后具有一定價(jià)值.

血小板在調(diào)控止血和血栓形成等生理病理過程具有重要作用, 同時(shí)也被發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和新生血管形成[2].在胃腸道惡性腫瘤中, Heras等[4]納入250例經(jīng)手術(shù)治療的胃癌患者進(jìn)行回顧性分析, 發(fā)現(xiàn)術(shù)前血小板計(jì)數(shù)隨腫瘤分期增加和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān), 血小板計(jì)數(shù)正常的患者1年死亡率為25.2%, 而存在血栓的患者則為52.1%； Oh等[16]通過對(duì)4643例行胃癌根治術(shù)后患者進(jìn)行回顧性分析, 發(fā)現(xiàn)術(shù)前血小板計(jì)數(shù)升高和術(shù)后1年血小板計(jì)數(shù)較術(shù)前升高≥10%的患者總生存較差.在CRC研究中, Wan等[11]通過收集1513例經(jīng)手術(shù)治療的不同分期患者, 發(fā)現(xiàn)術(shù)前血小板計(jì)數(shù)升高的患者局部復(fù)發(fā)率高、遠(yuǎn)期生存時(shí)間短, 有意思的是該研究還發(fā)現(xiàn)在術(shù)后長期生存和沒有局部復(fù)發(fā)的患者中隨訪血小板計(jì)數(shù)會(huì)下降；國內(nèi)學(xué)者Lin等[10]通過收集150例經(jīng)手術(shù)治療的不同分期的CRC患者, 發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)和淋巴脈管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān), 術(shù)前血小板計(jì)數(shù)升高的患者5年生存率低于正常的患者(13.30%vs56.30%).值得注意的是, 單獨(dú)血小板計(jì)數(shù)在預(yù)測預(yù)后方面仍存在敏感性和特異性欠佳等缺陷, 因而目前大部分的臨床研究均傾向于聯(lián)合其他參數(shù), 包括如淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[17]、C反應(yīng)蛋白[18]、紅細(xì)胞分布寬度[19]進(jìn)一步準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后.

除此之外, 腫瘤最大徑近年來也被發(fā)現(xiàn)和CRC患者預(yù)后相關(guān), 例如Li等[20]通過分析68例經(jīng)手術(shù)切除的樣本,發(fā)現(xiàn)腫瘤大小(21.5 mm±1.2 mm)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)；另一項(xiàng)來自國內(nèi)學(xué)者的研究分析了3971例樣本, 發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑小于4 cm是Ⅰ-Ⅲ期患者獨(dú)立預(yù)后因子[21], 然而單獨(dú)腫瘤最大徑判斷患者預(yù)后同樣存在界值不一等問題[13,14].聯(lián)合分析術(shù)前血小板計(jì)數(shù)和腫瘤最大徑是否能進(jìn)一步判斷腫瘤患者預(yù)后目前仍缺乏關(guān)注, 本課題組前期在分析了該指標(biāo)在胃癌中的價(jià)值, 發(fā)現(xiàn)其對(duì)預(yù)測根治術(shù)后患者無疾病進(jìn)展生存期的敏感性(70.20%)和特異性(64.30%)均較佳, 術(shù)前PTR較高的患者的患者預(yù)后較好[15].在本研究中我們同樣發(fā)現(xiàn)PTR對(duì)CRC患者術(shù)后3年P(guān)FS預(yù)測具有較好的敏感性和特異性, 術(shù)前PTR較高的患者預(yù)后優(yōu)于較低的患者, 這和本課題組在胃癌中的研究結(jié)論基本一致.

對(duì)本研究結(jié)果的筆者認(rèn)為可從以下兩方面進(jìn)行理解, 首先對(duì)于術(shù)前血小板計(jì)數(shù)基本相同的患者, 術(shù)后腫瘤最大徑偏大則PTR低, 患者預(yù)后較差, 這和既往腫瘤最大徑和患者預(yù)后研究結(jié)論基本一致[21,22]； 另一方面對(duì)于術(shù)后腫瘤最大徑基本一致的患者, 術(shù)前血小板計(jì)數(shù)高則PTR高, 患者預(yù)后較好, 這和既往術(shù)前血小板計(jì)數(shù)和患者預(yù)后研究結(jié)論有所不同.筆者認(rèn)為既往此類研究對(duì)血小板計(jì)數(shù)的截值多大于400×109/L[12], 已超過臨床參考范圍上限, 而本研究中大于該界值的患者數(shù)量僅7例,在樣本選擇上有所差異.

本研究尚存在以下不足, 第一、研究樣本量較小不能盡可能的排除其他混雜因素, 造成研究結(jié)果的偏倚；第二、從Oh等[16]研究可以看出, 血小板計(jì)數(shù)是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的指標(biāo), 在術(shù)后一定時(shí)間內(nèi)可能產(chǎn)生波動(dòng), 綜合分析不同時(shí)段的PTR是否能更加準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后目前仍無相關(guān)研究； 第三、應(yīng)進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間, 從而可分析PTR對(duì)患者長期生存的判斷價(jià)值.

表2 單因素和多因素分析不同參數(shù)對(duì)患者生存的影響

圖1 受試者工作特征曲線顯示血小板計(jì)數(shù)和腫瘤最大徑比對(duì)患者預(yù)后判斷價(jià)值.

圖2 Kaplan-Meier生存分析不同血小板計(jì)數(shù)和腫瘤最大徑比對(duì)無進(jìn)展生存期的影響.PFS：無進(jìn)展生存期.

總之, 本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前PTR對(duì)CRC患者預(yù)后判斷存在一定價(jià)值, 術(shù)前PTR較高的患者預(yù)后優(yōu)于較低的患者,但PTR并不是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

預(yù)后判斷對(duì)腫瘤患者而言至關(guān)重要.既往研究表明術(shù)前血常規(guī)中某些成分和惡性腫瘤患者體內(nèi)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)密切相關(guān), 可為患者預(yù)后判斷提供一定價(jià)值； 除此之外,惡性腫瘤本身的某些特征, 如腫瘤最大徑也被證實(shí)可輔助判斷患者預(yù)后.值得注意的是, 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和腫瘤本身某些特征存在密切聯(lián)系, 目前對(duì)于聯(lián)合兩者中的某些參數(shù)是否可判斷患者預(yù)后報(bào)道較少.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

本研究在既往研究基礎(chǔ)上, 選取結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)患者術(shù)前血常規(guī)中的血小板計(jì)數(shù)和術(shù)后病理中腫瘤最大徑兩個(gè)參數(shù), 旨在分析兩者之比(platelet count and maximum tumor diameter ratio, PTR)對(duì)判斷患者預(yù)后是否存在價(jià)值, 研究結(jié)果可為臨床進(jìn)一步簡單、方便判斷患者預(yù)后提供參考.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

本研究通過收集臨床數(shù)據(jù)后計(jì)算PTR, 分析了該值在患者不同臨床病理參數(shù)中的差異, 并進(jìn)一步分析其對(duì)患者預(yù)后判斷的價(jià)值, 對(duì)該指標(biāo)在CRC中的研究尚屬首次.

實(shí)驗(yàn)方法

通過納入排除標(biāo)準(zhǔn)回顧性收集了127例不同分期結(jié)直腸患者臨床數(shù)據(jù), 計(jì)算PTR后通過卡方檢驗(yàn)、Kaplan-Meier分析和COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型等統(tǒng)計(jì)方法, 確認(rèn)了PTR對(duì)CRC患者預(yù)后的價(jià)值.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本研究研究發(fā)現(xiàn)PTR對(duì)CRC患者3年無進(jìn)展生存期判斷存在一定價(jià)值且具有敏感性和特異性均較高等特點(diǎn).分析還發(fā)現(xiàn)PTR在不同癌胚抗原水平和T分期中分布存在差異, 總體上PTR較高的患者預(yù)后優(yōu)于較低的患者.然而, 盡管在單因素分析中顯示PTR對(duì)生存存在影響, 但多因素分析未能進(jìn)一步確認(rèn)其為獨(dú)立預(yù)測因子.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)首次發(fā)現(xiàn)PTR在CRC患者中的預(yù)后價(jià)值,PTR較高的患者預(yù)后較好.

展望前景

本研究尚存在樣本量較小、納入分析參數(shù)較少等不足,未來需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并通過長期隨訪進(jìn)一步證實(shí)PTR對(duì)CRC患者長期生存的價(jià)值.