EGFR和mTOR特異性標記與腫瘤治療關(guān)系現(xiàn)狀

李　爭，陳　瑜(綜述)，王振國(審校)

(解放軍第三〇九醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100091)

EGFR和mTOR特異性標記與腫瘤治療關(guān)系現(xiàn)狀

李爭△，陳瑜(綜述)，王振國※(審校)

(解放軍第三〇九醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100091)

分子靶向治療作為一種小分子化合物、多肽、單克隆抗體，通過特異性地調(diào)節(jié)體內(nèi)腫瘤生物信息傳導(dǎo)等途徑，抑制腫瘤生長，達到緩解疾病的目的。當前發(fā)現(xiàn)的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)等多種生物標志物在不同腫瘤組織中出現(xiàn)相關(guān)性表達異常，針對這些特異性較強的生物標志物應(yīng)運而生的靶向性藥物已在基礎(chǔ)或臨床廣為探索和應(yīng)用，并獲得一定的成效?，F(xiàn)就EGFR、mTOR特異性標記與腫瘤治療關(guān)系的現(xiàn)狀予以綜述。

1EGFR

EGFR是表皮生長因子家族成員的細胞表面受體，是EGFR 酪氨酸激酶家族成員之一。正常情況下，EGFR在胃腸道、真皮和腎等正常組織中表達。EGFR及其相關(guān)通路在大多數(shù)上皮性腫瘤中過表達，對腫瘤細胞的繁殖、生長、修復(fù)和存活等過程中起重要作用。目前主要應(yīng)用的EGFR抑制劑分為兩類：單克隆抗體，包括西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗和扎妥木單抗；酪氨酸激酶抑制劑，包括吉非替尼和厄洛替尼和凡德他尼。

1.1宮頸癌順鉑為基礎(chǔ)的放化療目前被認為是局部晚期宮頸癌的標準治療方式。在許多腫瘤中，EGFR的高水平表達與腫瘤對放療耐受和預(yù)后差密切相關(guān)，由此點對點的靶向處理對于提高經(jīng)典治療效果應(yīng)當是有益的,在一項15例患者入組的臨床研究中就顯示了抑制EGFR在改善和增強順鉑為基礎(chǔ)的放化療療效作用的有效性。研究者采用酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼抑制EGFR的同時進行順鉑為基礎(chǔ)的放化療治療，完成了全部治療的12例患者中，完全緩解11例(91.7%)，部分緩解1例(8.3%)[1]。而隨后2014年的Ⅱ期臨床試驗36例患者完成治療，整體耐受性好，其中34例患者(94.4%)達到完全緩解；2年和3年總體生存期(overall survival，OS)和無進展生存期(progression-free survival，PFS)分別為91.7%、80.6%和80%、73.8%。該數(shù)據(jù)顯示，采用順鉑為基礎(chǔ)的放化療輔助以EGFR靶點控制在局部晚期宮頸癌治療中具有顯著作用[2]。

現(xiàn)代研究已明確人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染是宮頸癌發(fā)生的直接原因，EGFR與HPV之間具有交互作用，與腫瘤生長過程有密切關(guān)系。在一項抗病毒實驗研究中將抗病毒藥物西多福韋和EGFR單克隆抗體西妥昔單抗共同治療HPV陽性細胞系(HeLa和Me180)和HPV陰性細胞系(C33A)異位移植的裸鼠，發(fā)現(xiàn)在HeLa、Me180、C33A移植裸鼠單獨應(yīng)用和聯(lián)合治療的腫瘤體積抑制分別為：西多福韋7%、22%、2%；西妥昔單抗0%、47%、2%；西多福韋-西妥昔單抗22.4%、52%、6%。上述研究表明，西多福韋-西妥昔單抗明顯延緩了HPV陽性細胞異位移植裸鼠的腫瘤生長，EGFR抑制劑配伍抗HPV感染可能成為一種新的治療策略[3]。

1.2其他組織惡性腫瘤EGFR的高水平表達與腫瘤對放療耐受和預(yù)后差相關(guān)。在頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)中，EGFR對細胞生長有重要的影響，且與HNSCC的不良預(yù)后有明顯關(guān)系。

EGFR單克隆抗體是在HNSCC研究中較為廣泛的藥物，尤其是西妥昔單抗。目前多項臨床試驗已證實，無論EGFR單克隆抗體單藥或是聯(lián)合放化療的應(yīng)用對HNSCC的治療均有效[4-7]。根治性放療曾是進展期HNSCC的標準治療方法。Bonner等[4]在424例樣本量的Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，局部進展期HNSCC，根治性放療聯(lián)合西妥昔單抗較單獨放療可明顯延長PFS，顯著提高局部進展期HNSCC的治療效果。聯(lián)合治療和單獨放療的中位OS(median OS，mOS)分別為49個月和29.3個月(P=0.005)，中位PFS存期(median PFS，mPFS)分別為17.1個月和12.4個月(P=0.006)，2年、3年生存率分別為62%、55%和55%、45%。同樣，在聯(lián)合治療組疾病進展的風險也明顯降低，且西妥昔單抗的應(yīng)用并不增加放療的不良反應(yīng)。2010年，Bonner等[5]公布了這項試驗的5年生存率的數(shù)據(jù)，更新的數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療組5年總體生存率為45.6%，單獨放療組為36.4%(P=0.018)。由西妥昔單抗所誘導(dǎo)產(chǎn)生G≥2的皮疹的患者比皮疹G為0～1級患者的OS明顯延長(68.8個月比25.6個月；HR=0.49，95%CI0.34～0.72；P=0.002)，因此可控性皮疹可作為患者獲得最佳結(jié)果的免疫應(yīng)答的生物標志，亦或在未來篩選長期應(yīng)用西妥昔單抗而獲益的適宜人群時可應(yīng)用西妥昔單抗所誘導(dǎo)的皮疹作為標準，或以此作為監(jiān)測指標來決定患者是否需要更改治療方案以獲得更佳的治療效果。近期一項樣本量為90例患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)束[7]，入組者均為對鉑類化療抵抗的HNSCC患者，23%的患者體能狀態(tài)為2級，74%的患者有遠處轉(zhuǎn)移，患者接受扎妥木單抗治療，并在試驗過程中根據(jù)扎妥木單抗所誘導(dǎo)引起的皮疹進行藥物劑量的調(diào)節(jié)。mOS為5.3個月，mPFS為2.1個月，通過東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)體能狀態(tài)的亞組分析顯示mOS在體能狀態(tài)為0～1級時為6.3個月，體能狀態(tài)為2級時為2.5個月?？陀^緩解率為5.7%，疾病控制率為39.8%。探索性的分析顯示，EGFR和 EGFR-2熒光原位雜交陽性的患者比陰性患者的mOS、mPFS更長，扎妥木單抗對化療耐藥的HNSCC患者具有顯著療效，而扎妥木單抗所引起的可控性皮疹調(diào)節(jié)藥物劑量也是安全、可行的。

血管生成在腫瘤的生長、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的過程中起關(guān)鍵作用。在腫瘤細胞生長過程中，血管生成是必不可少的，靶向抑制血管內(nèi)皮生長因子可使腫瘤新生血管和血供減少，使腫瘤處于相對靜止狀態(tài)。血管內(nèi)皮生長因子的表達受到EGFR 的調(diào)控，然而血管內(nèi)皮生長因子上調(diào)又與患者對西妥昔單抗的耐藥有關(guān)。因此，抑制EGFR能夠同時下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生抗血管生成作用，并緩解患者對西妥昔單抗耐藥的狀況。將西妥昔單抗和貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用于HNSCC細胞系SSC1中，發(fā)現(xiàn)在延緩腫瘤生長方面與單藥治療差異有統(tǒng)計學(xué)意義?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)[8]，在種植SCC1細胞系的動物上，聯(lián)合治療后腫瘤體積顯著小于單藥治療組。聯(lián)合治療組(119 mm3)與西妥昔單抗組(176 mm3，P=0.026)、貝伐單抗組(541 mm3，P=0.0006)比較治療后腫瘤體積明顯減小，同時聯(lián)合治療組明顯降低了腫瘤增殖活性。Ⅱ期臨床試驗顯示，在復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移的HNSCC患者中聯(lián)合用藥的疾病控制率與其他單用EGFR抑制劑的研究相比明顯增高，疾病控制率為73%，mOS為7.5個月[8]。

一項關(guān)于42例食管癌患者入組的Ⅱ期臨床試驗中，20例患者EGFR過表達，全部患者應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療，中位生存時間為14個月，mPFS為10個月，2年、3年的OS和PFS分別為33.3%、24.5%和26.2%、22.1%。該研究發(fā)現(xiàn)，EGFR抑制劑的有效性有可能隨著EGFR表達的增加而增加。與先前單獨應(yīng)用放療研究相比，聯(lián)合治療能明顯提高OS，其機制可能是聯(lián)合治療抑制了腫瘤細胞中的DNA雙鏈斷裂的修復(fù)過程，同時減少腫瘤細胞增殖并將細胞周期阻滯在G1期和促發(fā)腫瘤細胞凋亡[9]。采用尼妥珠單抗通過抑制已被激活的EGFR，上調(diào)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白 3表達可以增強放療所引起的細胞死亡作用，可明顯增加高表達EGFR的食管癌KYSE30細胞系對放療的反應(yīng)性[10]。

2mTOR

mTOR是磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)相關(guān)的蛋白激酶家族成員。mTOR是PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在控制細胞生長、細胞周期調(diào)控和細胞代謝等多個方面起重要作用。在生物體內(nèi)mTOR主要以mTORC1和mTORC2兩種方式存在，并且兩者具有不同的分子結(jié)構(gòu)、下游信號及不同的激活機制。mTORC2通常對于雷帕霉素的治療并不敏感[11]。mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在許多惡性腫瘤中是細胞生長和增殖的關(guān)鍵激活位點，腫瘤細胞中mTOR的異常激活有可能使mTOR途徑成為腫瘤治療的潛在手段[12]。目前有多種mTOR激酶抑制劑應(yīng)用于臨床和基礎(chǔ)實驗，如雷帕霉素及其衍生物PP242、OSI-027 和AZD8055等。

2.1宮頸癌AZD8055對宮頸HeLa細胞增殖和糖酵解的抑制作用和誘導(dǎo)凋亡的研究呈現(xiàn)時間依賴性。AZD8055能通過抑制糖酵解限速酶HK2的表達而抑制HeLa細胞糖酵解過程，同時miRNA-143的表達上調(diào)，可以明顯地抑制細胞增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡[13-14]。與其他腫瘤有相似之處的是，宮頸鱗癌亦經(jīng)常可觀察到AKT/mTOR信息通路的激活，高級別鱗狀上皮內(nèi)病變和宮頸鱗狀細胞癌組織中mTOR通路標志物p-mTOR(Ser2488)和p-p70S6K(Thr389)的表達指數(shù)較正常宮頸上皮明顯增加，且宮頸鱗癌中p-mTOR的表達指數(shù)較高級別鱗狀上皮內(nèi)病變也是明顯增加的[15]。

近期完成的一個兩階段的Ⅱ期臨床試驗評價了mTOR激酶抑制劑對宮頸癌的作用，在復(fù)發(fā)不可切除的局部晚期和遠處轉(zhuǎn)移的宮頸癌中分析單獨應(yīng)用西羅莫司的治療效果，38例患者入組，其中33例患者可進行反應(yīng)評價(1例在治療開始前排除，其余4例因不同原因退出試驗)。其中無完全緩解者，1例患者部分緩解(3.0%，mPFS為3.52個月)，19例患者病情穩(wěn)定(57.6%，mPFS為6.5個月)，13例患者疾病進展(39.4%)，該試驗反應(yīng)率低(<10%)，但病情穩(wěn)定率顯著，療效持續(xù)時間仍短[16]。綜上所述，對于西羅莫司在宮頸癌中的應(yīng)用及其有效性和安全性的評估仍需要大樣本、多中心的合作以確定其在臨床應(yīng)用中的價值。

2.2其他組織惡性腫瘤2010年有學(xué)者就嘗試應(yīng)用mTOR激酶抑制劑來提高食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)的療效，在異位移植ESCC的裸鼠上應(yīng)用雷帕霉素和順鉑進行比較實驗，將雷帕霉素聯(lián)合順鉑治療分為其中一組，應(yīng)用后其控制、消瘤效果明顯好于其他各組，各組抑制率分別為對照組0%,雷帕霉素41.04%，順鉑27.13%，雷帕霉素+順鉑80.78%[17]，顯示了雷帕霉素臨床治療的有效性。研究發(fā)現(xiàn)，mTOR在ESCC中的作用機制表現(xiàn)為自身表達上調(diào)的同時使下游缺氧誘導(dǎo)因子1α表達增加，而缺氧誘導(dǎo)因子1α在正常腸組織中表達極微，該因子具有促進組織血管生成的作用，因此認為mTOR激酶抑制劑也可以有效減少腫瘤組織中的血管生成[18]。將一種雷帕霉素的衍生物西羅莫司引入食管癌異位移植動物實驗，并在體外與ESCC細胞系共同孵育，發(fā)現(xiàn)無論在體內(nèi)還是在體外西羅莫司對ESCC細胞系mTOR活性和其下游效應(yīng)器均呈現(xiàn)顯著抑制，從而顯著抑制了ESCC的細胞增殖能力，裸鼠皮下腫瘤體積顯著減小[緩沖劑：(3261.6±722.0) m3；西羅莫司：(599.2±122.9) m3；P=0.007]，并能夠有效延長正常位置食管癌小鼠的生存期(中位生存期：對照組31 d,治療組43 d；P=0.0024)[18]。

mTOR激酶抑制劑PP242是mTORC1/mTORC2雙重抑制劑，能同時減弱mTORC1和mTORC2在ESCC中的活動信號，明顯抑制細胞的增殖及誘導(dǎo)細胞凋亡和使細胞周期停滯在G0/G1期，此過程為劑量依賴性。PP242可以協(xié)同順鉑的抗腫瘤作用，增強ESCC對順鉑治療的敏感性，并可以協(xié)同調(diào)節(jié)AKT活性。采用PP242和順鉑聯(lián)合治療Eca-109細胞系，細胞凋亡率為32.65%,明顯高于單獨使用PP242(5.48%)或順鉑(11.06%)，在TE-1細胞系中存在同樣的改變。PP242對于Eca-109和TE-1細胞系克隆復(fù)制能力的抑制顯著高于僅對mTORC1有抑制作用的雷帕霉素。對mTORC1/mTORC2具有雙重抑制效果的mTOR激酶抑制劑更應(yīng)成為治療ESCC的有效藥物[11]。

在多數(shù)HNSCC中能發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR通路的基因變化，因此對于PI3K/Akt/mTOR通路的抑制也是HNSCC治療藥物發(fā)展的重要靶點[19]。AZD8055是一種具有mTORC1/mTORC2雙重抑制效果的新型有效的抑制劑。在HNSCC的兩個細胞系Hep-2和SCC-9中，AZD8055誘導(dǎo)的細胞死亡具有時間和劑量依賴性。一方面，在兩個細胞系中AZD8055可引起大量細胞死亡，但僅觀察到一個較溫和的細胞凋亡(<10%)現(xiàn)象，并且凋亡抑制劑(z-VAD-fmk)也僅能輕微抑制AZD8055的細胞毒性；另一方面，細胞自噬抑制劑(3-MA)可明顯回轉(zhuǎn)AZD8055所誘導(dǎo)的腫瘤細胞死亡，由此可以看出，AZD8055在HNSCC細胞中主要通過自噬的方式誘導(dǎo)細胞死亡。同時，該研究顯示c-Jun氨基末端激酶的激活是AZD8055誘導(dǎo)HNSCC細胞死亡的必要條件。與雷帕霉素相比，AZD8055能更明顯地抑制Hep-2細胞移植小鼠的腫瘤生長和明顯延長小鼠的生存期，同時并沒有觀察到明顯的毒性[20]。在通過探針測量Hep-2細胞中線粒體極性時發(fā)現(xiàn)，AZD8055也誘導(dǎo)線粒體膜蛋白的缺失，而線粒體膜蛋白的缺失是線粒體調(diào)節(jié)凋亡過程中的重要步驟[21]。

雷帕霉素的衍生物依維莫司在HNSCC中的應(yīng)用也被廣泛的評估，近期兩項Ⅰ期試驗已經(jīng)完成。傳統(tǒng)上，新輔助化療通常使用順鉑、紫杉醇和5-氟尿嘧啶，但其均會導(dǎo)致較為嚴重的不良反應(yīng)。第一個試驗中，采用依維莫司聯(lián)合順鉑和多西紫杉醇作為放療前的新輔助化療，17例患者接受了此研究中的所有治療(中位隨訪期為17.8個月)，1年和2年OS和PFS分別為100%、87.5%和91%、76.6%[22]。在第二個試驗中，為了減少順鉑的使用劑量降低其毒性作用和增加化療的敏感性，應(yīng)用順鉑聯(lián)合調(diào)強放療和mTOR抑制劑依維莫司。所有參加此試驗的患者中(中位隨訪時間為19.4個月)2例患者復(fù)發(fā)，1例死亡?；颊?年OS為92%，PFS為85%[23]。

3結(jié)語

惡性腫瘤的分子靶向治療進展迅速并顯現(xiàn)出良好的治療前景，但作為臨床一線用藥和(或)常規(guī)治療，其特異性、有效性和不良反應(yīng)尚有待于進一步的深入解決。盡管近期的臨床研究在一些腫瘤中都顯示出了明顯的優(yōu)勢，但同時要注意靶向治療的內(nèi)在機制和臨床效應(yīng)評估，更需大樣本、多中心臨床試驗的循證醫(yī)學(xué)支撐，以完善生物標記抑制劑的安全性和有效性，為臨床應(yīng)用提供有力的證據(jù)支持。

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摘要：在全球范圍內(nèi)，腫瘤的致死率仍然居高不下，如何加強腫瘤治療及改善患者的生存質(zhì)量仍是目前關(guān)注的焦點和亟需解決的問題。分子靶向治療是一種針對性較強、不良反應(yīng)較小的新型治療手段，目前在多種腫瘤治療中對于應(yīng)用分子靶向治療的研究不斷增多。表皮生長因子受體及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白是目前應(yīng)用較為廣泛的兩種生物標志物，在腫瘤靶向治療過程中無論獨立或聯(lián)合應(yīng)用均具有較高的臨床價值。

關(guān)鍵詞：表皮生長因子受體；哺乳動物雷帕霉素蛋白；靶向治療

Current Relationship between the Specific Markers of EGFR,mTOR and OncotherapyLIZheng，CHENYu,WANGZhen-guo.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,PLA309thHospital,Beijing100091，China)

Abstract：Worldwide,tumor mortality rates remain high,and how to strengthen the oncotherpay and improve the life quality of the patients remains a concern and urgent problem.Molecular targeted therapy is a new-type treatment that has better specificity but less adverse effect.In current research，in a variety of tumors the application of molecular targeted therapy is increasing.Epidermal growth factor receptor and mammalian target of rapamycin，which have been widely used，showed their clinical value of application in tumor-targeted therapy in both independent and combined ways.

Key words：Epidermal growth factor receptor; Mammalian target of rapamycin; Targeted therapy

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-12-10編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.015

中圖分類號：R73-3； R730.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2729-04