橋接治療卒中患者溶栓后的血管再通
——再通率、預測因子與預測評分

李曼，劉麗萍，竇鑫，劉亞杰，谷鴻秋

2018年Stroke雜志刊登了一篇題目為“Post-thrombolysis recanalization in stroke referrals for thrombectomy：incidence，predictors，and prediction scores”的文章，下面就該研究做一介紹。

1 研究背景

自2015年以來，在靜脈溶栓基礎上進行機械取栓即橋接治療，已成為大血管閉塞性卒中患者的標準治療。然而，是否所有患者均需在機械取栓前行靜脈溶栓治療，仍然存在爭議：①溶栓后的早期再通率尚不明確；②溶栓可能對無法再通的患者有害；③對于血管再通可能性極大的患者，沒有必要再行機械取栓。該研究旨在確定機械取栓患者溶栓后早期再通率及再通的預測因素，并推導出可用于臨床試驗設計的早期再通預測評分。

2 研究方法

該研究應用4家具有機械取栓能力中心的數(shù)據(jù)庫作為衍生隊列，另外4家中心的數(shù)據(jù)庫作為驗證隊列。納入標準均為：①2015年5月-2017年3月由MRI或CT確診的前循環(huán)大血管閉塞性急性卒中患者，確診后行靜脈溶栓；②靜脈溶栓應用rt-PA 0.9 mg/kg；③機械取栓前行血管再通評價。

主要收集的臨床數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、血管危險因素、入院NIHSS評分、發(fā)病至開始靜脈溶栓時間、開始溶栓至開始早期血管再通評價時間等。收集的影像數(shù)據(jù)包括：①血管閉塞位置，分為4類：頸內動脈T或L型閉塞，M1近端，M1遠端，M2段；②血栓長度，通過磁敏感血管征（susceptibility vessel sign，SVS）來判定，SVS是在MRI-T2*上顯示血栓的一個特定標志物；③病灶損傷程度應用DWIASPECTS評分評價。

早期再通評價：在所有納入中心，患者均開始靜脈溶栓后就盡可能快速地轉送至行機械取栓治療。因此，一般在為患者機械取栓而行首次顱內血管造影時進行了早期再通評價。一些病情改善或是惡化的患者，是通過CTA或MRA非侵入性血管造影來評價的。本研究采用血管早期再通失敗作為結局，通過單因素和多因素分析來確定早期再通失敗的獨立預測因子，通過以下3個步驟來建立預測評分：

·根據(jù)衍生隊列確定血管早期再通失敗的獨立預測因子；

·建立預測評分：基于上一步多變量分析中的回歸系數(shù)大小，選擇變量制訂靜脈溶栓阻力評分（score For Intravenous Thrombolysis Resistance，F(xiàn)IRE）；

·驗證評分：在衍生隊列進行內部交叉驗證，在驗證隊列中進行外部驗證。

對于在MRI-T2*上未顯示SVS或進行了CT/CTA檢查代替MRI檢查的患者，應用上述步驟推導出一個相似的評分。

表1 預測早期再通失敗的6分量表（FIRE-6）及4分量表（FIRE-4）

3 研究結果

衍生隊列（n=633）和驗證隊列（n=474）的基線數(shù)據(jù)如高血壓、入院NIHSS評分、發(fā)病至靜脈溶栓時間、血管閉塞位置等存在顯著差異。在衍生隊列和驗證隊列中，血管早期再通率分別為19.6%（95%CI16.7%～22.9%）和17.9%（95%CI14.7%～21.6%）（P=0.49）。

在顯示SVS征的患者（n=498）中，多變量分析結果顯示，血管早期再通失敗的獨立預測因子包括：血栓長度（P＜0.01）、閉塞位置（P=0.01）和轉運模式（P＜0.01）?；谶@些變量推導出的6分評分量表FIRE-6（表1），隨著分數(shù)增高，早期再通失敗的可能性越大，得分從0分到6分，早期再通失敗率從20%升至98%，該量表對早期再通失敗有很強的預測判別能力（ROC曲線下面積即C值為0.854），并在內部交叉隊列和外部隊列中得到了很好的驗證（C值分別為0.854和0.888）（圖1）。

在無SVS或基于CT成像檢查的患者，多變量分析顯示預測血管早期再通失敗的獨立預測因子為：轉運模式（P＜0.01），閉塞位置（P＜0.01）和NIHSS評分（P＜0.01）。推導出的4分評分量表FIRE-4（表1），隨著分數(shù)從0分到4分，早期再通失敗率從40%升至100%（圖1）。FIRE-4也顯示出良好的預測判別能力，并同樣在內部交叉隊列和外部隊列得到了很好的驗證。

兩種評分量表的高分數(shù)預測血管早期再通失敗的特異性均＞90%，因此可以基于較高分數(shù)來指導治療決策，而低分數(shù)則不能可靠地預測早期再通失敗。

圖1 隨著FIRE-6和FIRE-4量表分數(shù)的增加，血管早期再通失敗率的變化

4 研究結論

該研究闡述了腦大血管閉塞患者在接受靜脈溶栓治療的基礎上，接受機械取栓治療有較高的早期再通率，提示了在當前卒中治療中靜脈溶栓所帶來的益處。其次，研究還發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓后血管再通主要取決于血栓長度、血管閉塞位置及從靜脈溶栓到機械取栓之間的時間。

另外，推導出的兩種評分量表對于預測血管早期再通失敗均有較高的特異性，但對于預測早期再通卻沒有。該研究的發(fā)現(xiàn)可為后續(xù)臨床試驗設計提供參考。

5 Q&A

Q1：什么是預測模型？

A1：預測模型（clinical prediction model），又稱危險評分（risk score），是指應用多因素模型估算發(fā)生某疾病的概率或將來發(fā)生某結局的概率[1-2]，包括診斷模型（diagnostic model）和預后模型（prognostic model）。診斷模型關注的是基于研究對象的臨床癥狀和特征，診斷當前患有某種疾病的概率，多見于橫斷面研究；預后模型關注的是在當前疾病狀態(tài)下，未來某段時間內疾病復發(fā)、死亡、傷殘以及出現(xiàn)并發(fā)癥等結局的概率，多見于隊列研究。

Q3：衍生隊列與驗證隊列部分基線數(shù)據(jù)不匹配，會影響研究結果嗎？

A3：數(shù)據(jù)不匹配不會影響研究結果。當衍生隊列與驗證隊列基線不匹配時，如仍具有較好的預測價值，則說明該模型具有良好的普遍性及有效性。由于預測模型的效果極有可能因基線人群背景的改變而發(fā)生變化，完整的預測模型研究應包括模型的驗證。驗證的內容包括模型的內部效度和外部效度：內部效度體現(xiàn)模型的可重復性（reproducibility）；外部效度體現(xiàn)模型的普遍性（generalizability）。模型評價中常使用區(qū)分度（discrimination）和校準度（calibration）兩個常見指標[3]。區(qū)分度是指模型區(qū)分是否發(fā)生預期事件（預測模型）的能力；校準度則是評估預測的概率與實際觀察到的概率的一致性。

Q2：如何選擇預測因子？

A2：臨床預測模型中變量篩選有三種策略：①基于文獻報道；②基于統(tǒng)計學方法；③基于醫(yī)學專業(yè)知識。建立預測模型前，研究者通過系統(tǒng)檢索文獻，收集整理已經(jīng)報道的預測因子以備用。常見的預測因子篩選策略有兩種：全模型策略和篩選模型策略。全模型策略是指納入所有的潛在因子，可以避免預測因子的篩選偏倚，但在實踐操作中，全模型難以定義，且納入所有潛在的預測因子也不切實際。篩選模型策略是借助統(tǒng)計模型評估預測因子與結局的關系，并基于一定的準則如P值等來篩選變量。在變量篩選過程中，不能完全依賴于統(tǒng)計方法，應該結合專業(yè)知識和專業(yè)領域的經(jīng)驗。此外，在確定預測模型的預測因子時，應將一些實際的因素如指標測量的難易程度、測量成本以及應用的難易程度等考慮在內。

Q4：如何確定預測模型中的樣本量？

A4：由于預測模型通常是基于多因素回歸的方法，因此樣本量的估算目前尚無簡單明確的方法。當預測因子的個數(shù)遠大于結局事件的個數(shù)時，就有可能過度估計模型的效果。理想情況下，建立預測模型至少需要幾百個結局事件，有文獻表明，一個預測因子保守估計至少需要10個結局事件。

Q5：如何將多變量分析所得模型轉換為評分系統(tǒng)？

A5：該研究中根據(jù)最終得到的多變量模型回歸系數(shù)的大小制訂評分系統(tǒng)。預測模型轉換為評分系統(tǒng)常見兩種方法。第一種是直接將OR值或HR值轉換為分數(shù)，但OR/HR值代表相對效應指標，不同變量在模型中的效應尺度不同，所以OR/HR值轉換為評分意義不大，且臨床常用的評分系統(tǒng)為加法函數(shù)模型，但OR/HR常為乘法函數(shù)，由此轉換而來的評分無法相加。因此，大多數(shù)統(tǒng)計學家建議將多變量回歸模型中的擬合系數(shù)大小轉換為評分分數(shù)大小。

Q6：目前的臨床實踐和臨床研究工作中，是否存在動態(tài)模型？

A6：在既往臨床工作中，人們趨于使用最簡單、快速、低廉的評分系統(tǒng)來達到診斷或是預后目的。但簡單、快速、低廉的評分系統(tǒng)意味著忽視了大量的信息。目前，動態(tài)模型的建立已經(jīng)在影像工作中得到應用，如中國國家神經(jīng)疾病人工智能研究中心研發(fā)的“BioMind天醫(yī)智”，通過系統(tǒng)學習首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院近十年來接診的數(shù)萬例神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病病例影像，最后能在腦膜瘤、膠質瘤等常見腦血管疾病領域的磁共振影像診斷中進行高精確率診斷，準確率已達到90%以上，相當于一個高級職稱醫(yī)師級別的水平[4]。但在臨床預后研究中，由于研究時長導致隨訪驗證困難，目前尚缺乏相關動態(tài)模型為主體的相關研究。