阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對(duì)甲狀腺功能的影響及機(jī)制研究

李曉鳳，陳成，劉冀

（1.青海大學(xué)，青海 西寧 810016；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 （obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS） 作為一種具有潛在致死性的睡眠呼吸疾病，其患病率在成人中為2%～4%，5年死亡率11%左右[1-2]。OSAHS與甲狀腺功能減退癥在癥狀和體征方面存在很多相似之處，如肥胖、疲勞、性欲降低、情緒低落、注意力不集中、打鼾、出現(xiàn)失眠癥等，由此可帶來(lái)很大的誤診風(fēng)險(xiǎn)，因此明確OSAHS與甲狀腺功能之間的關(guān)系顯得尤為重要。該文就當(dāng)前OSAHS對(duì)甲狀腺功能的影響及其影響機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 OSAHS對(duì)甲狀腺功能的影響

關(guān)于OSAHS對(duì)甲狀腺功能的影響，早在1996年WINKELMAN 等[3]觀察103例OSAHS患者的甲狀腺激素活性，其中只有3例患者甲狀腺激素活性低，認(rèn)為在沒(méi)有與甲狀腺功能減退癥相符的臨床癥狀的情況下，OSAHS患者不需要對(duì)血清促甲狀腺激素 （thyroidstimulating hormone，TSH）和甲狀腺素水平進(jìn)行常規(guī)評(píng)估。近20年來(lái)，雖然國(guó)內(nèi)外學(xué)者就OSAHS對(duì)甲狀腺功能的影響開(kāi)展多項(xiàng)臨床研究，但研究者得出的結(jié)論卻并不統(tǒng)一，關(guān)于OSAHS對(duì)甲狀腺功能是否存在影響，以及OSAHS患者是否應(yīng)行甲狀腺功能檢測(cè)目前尚存在爭(zhēng)議。

一部分研究者認(rèn)為OSAHS對(duì)甲狀腺功能不存在影響。郭彥紅等[4]開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者與非OSAHS患者的甲狀腺功能無(wú)差異。都建蘋等[5]收集華西醫(yī)院行整夜睡眠呼吸監(jiān)測(cè)及甲狀腺功能檢查的400例住院患者相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)非OSAHS組患者甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體 （thyroid peroxidase antibody，TPOAb） 陽(yáng)性率高于OSAHS組，但重度OSAH組的游離三碘甲腺原氨酸 （FT3） 水平與非OSAHS組及輕度OSAHS組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于該研究只納入住院患者并且排除既往存在甲狀腺疾病史的患者，造成門診和部分OSAHS 合并甲狀腺功能減退患者的流失。

另一部分研究者認(rèn)為OSAHS 可引起甲狀腺功能減退，其中以亞臨床甲狀腺減退多見(jiàn)。BAHAMMAM 等[6]在沙特阿拉伯進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究，研究者對(duì)睡眠障礙中心所有接受整夜睡眠監(jiān)測(cè)的271例患者測(cè)量游離甲狀腺素 （FT4） 水平，發(fā)現(xiàn)在OSAHS患者中新診斷的甲狀腺功能減退癥的患病率為0.4%，亞臨床甲狀腺減退的患病率為11.1%；在非OSAHS患者中，新發(fā)甲狀腺功能減退癥的患病率為1.4%，亞臨床甲狀腺減退患病率為4%。該研究考慮到短暫性甲狀腺功能減退的可能，并在12 周后再次對(duì)大多數(shù)患者進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)。隨后OZCAN[7]、ZHANG[8]、李樹(shù)奇[9]、張仙強(qiáng)[10]及KUCZY?SKI 等[11]的研究得出相似的結(jié)論。PETRONE等[12]在之前探索OSAHS對(duì)甲狀腺功能影響的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了持續(xù)性正壓通氣，治療對(duì)糾正OSAHS相關(guān)性甲狀腺功能減退的意義，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重夜間低氧血癥的OSAHS患者可出現(xiàn)非甲狀腺疾病綜合征 （nonthyroidal illness syndrome，NTIS），且經(jīng)CPAP 治療后患者的甲狀腺功能可恢復(fù)。

對(duì)比當(dāng)前研究會(huì)發(fā)現(xiàn)，支持OSAHS對(duì)甲狀腺功能存在影響的研究者占多數(shù)，且研究樣本量大，采用的臨床指標(biāo)更具有代表性。該研究得出結(jié)論：OSAHS對(duì)甲狀腺功能存在影響，以引起甲狀腺功能減退多見(jiàn)。鑒于OSAHS患者中甲狀腺功能減退發(fā)生率確有升高，而甲狀腺激素療法具有耐受性好且價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)，OSAHS患者行甲狀腺功能檢測(cè)在臨床實(shí)踐中具有重大意義。雖然當(dāng)前研究在很多方面取得重大研究進(jìn)展，但是在排除性別及年齡重疊所引起的OSAHS患者甲狀腺功能減退癥患病率提升、種族、地域及甲狀腺功能評(píng)估指標(biāo)等方面仍有很大研究空間。

2 OSAHS患者甲狀腺功能異常的發(fā)生機(jī)制

OSAHS 導(dǎo)致甲狀腺功能異常的病理生理機(jī)制中，間歇性缺氧為重要環(huán)節(jié)，OSAHS患者甲狀腺結(jié)構(gòu)改變、炎癥反應(yīng)及交感與副交感神經(jīng)興奮性改變均與此相關(guān)。另外，肥胖、外周脫碘酶活性改變與生物鐘紊亂也在OSAHS相關(guān)性甲狀腺功能異常中扮演重要角色。

2.1 OSAHS-低氧-甲狀腺功能異常

OSAHS患者在睡眠過(guò)程中出現(xiàn)的間斷性氣道阻塞導(dǎo)致其特征性低氧，即慢性間斷性低氧。機(jī)體長(zhǎng)期供氧不足可損害人體多個(gè)系統(tǒng)，例如內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)，而垂體和甲狀腺的代謝率高、氧耗高，因而更易在低氧狀態(tài)下出現(xiàn)功能紊亂。

2.1.1 OSAHS-低氧-HPT軸結(jié)構(gòu)異常-甲狀腺功能異常低氧可直接損傷下丘腦-垂體-甲狀腺軸 （hypothalamo-pituitary-thyroid axis，HPT） 結(jié)構(gòu)。熊俊偉等[13]以小鼠為研究對(duì)象并模擬OSAHS患者缺氧方式，發(fā)現(xiàn)慢性間歇性缺氧可使小鼠促甲狀腺激素釋放激 素 （thyroid-stimulating hormone releasing hormone，TRH） 、TSH、T3、T4均降低，另外他們?cè)陔婄R下觀察到接受慢性間歇性缺氧的小鼠下丘腦室旁核周部分及視前內(nèi)側(cè)區(qū)神經(jīng)細(xì)胞線粒體固縮，少量神經(jīng)纖維可見(jiàn)沃勒變性，甲狀腺濾泡細(xì)胞縮小、線粒體固縮、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體腫脹。該研究在結(jié)構(gòu)層次上證實(shí)OSAHS對(duì)甲狀腺的影響，但是由此引起的甲狀腺激素的生成和降解等變化是短暫的，當(dāng)?shù)脱跫m正后，OSAHS患者的甲狀腺功能?？梢曰謴?fù)。

2.1.2 OSAHS-低氧-交感神經(jīng)興奮-甲狀腺功能異常OSAHS特有的慢性間斷性低氧無(wú)論在清醒或者睡眠狀態(tài)下都可引起患者交感神經(jīng)興奮性增加，而由慢性間斷性低氧引起的交感-迷走神經(jīng)活性改變參與OSAHS的病理生理過(guò)程[14]。OSAHS患者長(zhǎng)期慢性間歇低氧還可通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)引起頸動(dòng)脈體功能改變，進(jìn)而腎上腺髓質(zhì)分泌功能異常，引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)。這與鄒海濤[15]的研究結(jié)論一致。眾所周知，甲狀腺接受交感與副交感雙重神經(jīng)支配，而交感神經(jīng)抑制甲狀腺激素的分泌。由上可見(jiàn)，長(zhǎng)期慢性間斷性低氧可引起OSAHS患者交感神經(jīng)興奮性增加，從而導(dǎo)致甲狀腺激素分泌減少。

2.1.3 OSAHS-低氧-炎癥反應(yīng)-甲狀腺功能異常OSAHS患者慢性間斷性低氧除直接影響HPT軸外，還可使患者體內(nèi)炎癥因子增加直接或者間影響機(jī)體免疫功能，導(dǎo)致甲狀腺功能異常。OSAHS患者反復(fù)長(zhǎng)期的低氧-復(fù)氧過(guò)程可引起氧自由基的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起類似缺血再灌注樣的損傷，造成細(xì)胞及組織損傷，引起免疫系統(tǒng)的紊亂[16]。鄒海濤等[15]的研究結(jié)果與此相似。OSAHS患者機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，而慢性低度炎癥反應(yīng)是自身免疫性甲狀腺炎的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)，例如橋本甲狀腺炎，這是TSH 升高的常見(jiàn)原因，并在OSAHS患者中高度流行。在一項(xiàng)對(duì)245例疑似OSAHS 但甲狀腺功能正常的患者進(jìn)行的研究中，無(wú)OSAHS患者的橋本甲狀腺炎患病率為32.2%，而OSAHS患者為46.8%[17]，并且隨著OSAHS嚴(yán)重程度的惡化，橋本甲狀腺炎的患病率增加。

另外有學(xué)者認(rèn)為，OSAHS患者長(zhǎng)期慢性間斷性低氧首先引起免疫功能損傷，繼而導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)，最終使患者甲狀腺功能受損。OSAHS患者由慢性間斷性低氧引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)及活性氧簇集團(tuán)數(shù)量升高作為免疫系統(tǒng)的信號(hào)分子，開(kāi)啟并控制氧化還原敏感信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子，以上轉(zhuǎn)錄因子被激活后引起大量目標(biāo)基因 （如炎癥因子和黏附因子）表達(dá)，進(jìn)一步引起炎癥相關(guān)表現(xiàn)[18]。李正功等[19]的研究顯示，OSAHS 可損傷患者的免疫功能，導(dǎo)致機(jī)體在免疫防御、免疫監(jiān)視及免疫自身穩(wěn)定等方面的功能下降，從而導(dǎo)致一系列疾病如感染、腫瘤、甲狀腺功能異常等發(fā)生率的增高。

其實(shí)OSAHS患者無(wú)論炎癥反應(yīng)發(fā)生在前還是免疫功能受損發(fā)生在前，無(wú)疑都共同通過(guò)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致甲狀腺功能異常。OSAHS 引起的免疫系統(tǒng)損傷與炎癥反應(yīng)之間可相互作用，相互促進(jìn)，最終指向同一個(gè)結(jié)果：甲狀腺功能異常。

2.2 OSAHS-肥胖-甲狀腺功能異常

最新研究表明，OSAHS 是一種慢性炎癥性疾病，OSAHS患者夜間反復(fù)出現(xiàn)的缺氧/復(fù)氧是全身炎癥反應(yīng)的重要原因，而肥胖是由不同炎癥因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種全身性慢性低度炎癥狀態(tài)，OSAHS 可誘導(dǎo)或者加重肥胖，加重患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)。由于慢性炎癥與血清甲狀腺激素降低有關(guān)，疾病的嚴(yán)重程度反映在血清T3下降程度[17]。因此，OSAHS 合并肥胖患者甲狀腺功能異常的發(fā)病率常升高。

多項(xiàng)報(bào)道證實(shí)OSAHS與肥胖之間關(guān)系密切[20]。OSAHS 可以促進(jìn)患者肥胖的進(jìn)一步加重，這與OSAHS患者體內(nèi)補(bǔ)體C3 增加導(dǎo)致糖代謝紊亂有關(guān)[21]。OSAHS 合并肥胖的患者體內(nèi)脂肪分布與普通肥胖者不同，OSAHS 合并肥胖者以內(nèi)臟脂肪增加為主，增加的內(nèi)臟脂肪組織可引起體內(nèi)炎癥因子的增加，而患者垂體功能抑制程度與疾病嚴(yán)重程度及炎癥反應(yīng)程度有關(guān)[22]。同時(shí)內(nèi)臟脂肪的堆積會(huì)限制膈肌運(yùn)動(dòng)，加重患者的低氧血癥，通過(guò)低氧途徑影響甲狀腺功能。其實(shí)脂肪組織可作為內(nèi)分泌器官分泌炎癥因子，參與機(jī)體多種病理生理過(guò)程。由脂肪組織產(chǎn)生的不同介質(zhì)可能潛在地引起全身和局部活性氧和反應(yīng)性氮的增加[23]。因此肥胖本身與甲狀腺功能即存在聯(lián)系，肥胖人群中甲狀腺功能異常和甲狀腺自身免疫病的患病率升高，OSAHS 加重肥胖，同時(shí)促進(jìn)甲狀腺功能異常的發(fā)生。

由上可見(jiàn)，肥胖既作為OSAHS的結(jié)果也作為OSAHS的原因參與OSAHS相關(guān)性甲狀腺功能異常的發(fā)生，炎癥因子 （如瘦素、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6 等） 在該過(guò)程中起橋梁作用。但目前缺乏關(guān)于參與OSAHS 合并肥胖患者甲狀腺功能減退的炎癥因子的臨床研究。

2.3 OSAHS-外周脫碘酶活性-甲狀腺功能異常

OSAHS 可下調(diào)外周脫碘酶活性使血液內(nèi)甲狀腺激素水平異常，常見(jiàn)于非甲狀腺激素綜合征。非甲狀腺激素綜合征表現(xiàn)為甲狀腺功能參數(shù)異常，此時(shí)甲狀腺激素濃度常下降為甲狀腺功能減退水平，常預(yù)示患者不良預(yù)后，被認(rèn)為是機(jī)體一種適應(yīng)性反應(yīng)或者不良代償反應(yīng)。中重度OSAHS患者相比輕度及非OSAHS患者非甲狀腺激素綜合征的患病率更高，在非甲狀腺激素綜合征的一項(xiàng)橫向研究中已經(jīng)得到證實(shí)[11]。目前研究顯示，OSAHS 引起的外周脫碘酶活性改變與該現(xiàn)象有關(guān)。PEETERS 等[24]研究發(fā)現(xiàn)與正常人比較，OSAHS患者中非甲狀腺激素綜合征的患病率更高，并認(rèn)為慢性間斷性低氧下調(diào)脫碘酶1和增強(qiáng)脫碘酶3 滅活T3和T4參與此過(guò)程。OSAHS 引起外周脫碘酶活性改變的具體機(jī)制目前尚不明了，但外周脫碘酶活性與甲狀腺激素之間的關(guān)系卻是明確的。絕大多數(shù)T3是由T4經(jīng)外周組織中的脫碘酶催化而來(lái)，而內(nèi)環(huán)脫碘酶則將T4代謝為無(wú)活性的3，3'-，5'-三碘甲腺原氨酸γT3。OSAHS 引起的外周脫碘酶活性下調(diào)導(dǎo)致血液內(nèi)T3降低。而因T3減少引起的能量消耗的減少對(duì)機(jī)體可能是有利的。目前還有人提出，其實(shí)OSAHS患者在長(zhǎng)期低氧環(huán)境下下調(diào)外周脫碘酶活性也是機(jī)體的一種急性重度應(yīng)激反應(yīng)[25]。

2.4 OSAHS-睡眠、生物鐘紊亂-甲狀腺功能異常

OSAHS患者常出現(xiàn)夜間睡眠減少，夜間睡眠對(duì)甲狀腺激素分泌有重要影響。人類的睡眠包括2個(gè)部分，即非快動(dòng)眼和快動(dòng)眼睡眠。非快動(dòng)眼睡眠分為3期：N1期、N2期、N3期。OSAHS患者N3期與快動(dòng)眼期比例較正常水平降低，而N3期與快動(dòng)眼期為睡眠過(guò)程中最重要的2個(gè)時(shí)期[26]。OSAHS患者夜間由于間斷性出現(xiàn)憋醒，睡眠時(shí)間縮短，出現(xiàn)生物鐘紊亂，生物鐘與內(nèi)分泌系統(tǒng)關(guān)系密切。TRH、TSHF、T3和FT4都在循環(huán)中表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，這與生物鐘轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有關(guān)[27]。已經(jīng)有研究證明定性和定量睡眠改變可以增加TSH，而睡眠對(duì)夜間TSH分泌具有急性抑制作用，恢復(fù)睡眠后TSH 恢復(fù)至正常[28]。

OSAHS患者的睡眠及生物鐘紊亂還可通過(guò)影響患者的心理狀況從而導(dǎo)致甲狀腺功能異常。近年來(lái)不少臨床工作者開(kāi)始關(guān)注OSAHS患者的心理健康問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者存在焦慮、抑郁傾向，這與患者睡眠質(zhì)量有關(guān)，睡眠質(zhì)量差者焦慮抑郁評(píng)分結(jié)果更差[29]。焦慮抑郁以慢性應(yīng)激方式影響HPT軸，使甲狀腺激素發(fā)生變化，該過(guò)程可能與神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)改變有關(guān)[25]。

綜上所述，OSAHS 主要通過(guò)引起低氧、引起或者加重肥胖、下調(diào)外周脫碘酶活性、打亂睡眠節(jié)律4個(gè)途徑導(dǎo)致甲狀腺功能異常。其實(shí)肥胖、反復(fù)低氧及高碳酸血癥、免疫損傷可共同通過(guò)炎癥途徑引起OSAHS患者甲狀腺功能異常[30]。而低氧可通過(guò)直接影響HPT、引發(fā)炎癥反應(yīng)及影響交感神經(jīng)活性3個(gè)途徑影響甲狀腺功能，可見(jiàn)低氧在OSAHS相關(guān)性甲狀腺功能異常中占據(jù)重要地位。同時(shí)也說(shuō)明通過(guò)CPAP治療改善OSAHS患者低氧環(huán)境對(duì)OSAHS相關(guān)性甲狀腺功能異常治療有重要意義。

3 結(jié)論

隨著OSAHS的研究熱度提升，研究者們的關(guān)注也開(kāi)始從OSAHS 本身轉(zhuǎn)移到OSAHS對(duì)各系統(tǒng)的影響方面。該文主要總結(jié)OSAHS對(duì)甲狀腺功能的影響及其影響機(jī)制的研究進(jìn)展，得出以下結(jié)論：①OSAHS可引起甲狀腺功能異常，以臨床及亞臨床甲狀腺減退多見(jiàn)；②OSAHS患者甲狀腺功能異常的發(fā)生機(jī)制主要涉及4個(gè)方面：OSAHS-低氧-甲狀腺功能異常，OSAHS-肥胖-甲狀腺功能異常，OSAHS-外周脫碘酶活性-甲狀腺功能異常，OSAHS-睡眠及生物鐘紊亂-甲狀腺功能異常亂；③OSAHS患者行甲狀腺功能檢測(cè)具有臨床必要性。要使更多的醫(yī)務(wù)工作者及患者接受甲狀腺功能篩查，需要更多的臨床證據(jù)，這就要求更多的大規(guī)模、跨地域、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)及流行病學(xué)調(diào)查來(lái)實(shí)現(xiàn)。所有的醫(yī)學(xué)研究最終都將服務(wù)于臨床，明確影響機(jī)制也能為OSAHS相關(guān)甲狀腺功能異常的治療提供新思路。睡眠醫(yī)學(xué)是一門新興學(xué)科，而OSAHS作為睡眠醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要分支，需要眾學(xué)者們共同努力去完善其生理病理機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)。