聚乳酸的合成及其微球制備研究新進展*

馬喜峰

（陜西國防工業(yè)職業(yè)技術(shù)學院，陜西 西安 710302）

聚乳酸（Polylactic acid，PLA）是以乳酸聚合而生成，因其具有良好的生物相容性、可降解性等優(yōu)良的性能[1]，自被發(fā)現(xiàn)以來一直受到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。PLA 的最初原料是植物淀粉，不僅在生產(chǎn)過程中不會產(chǎn)生污染，使用后還可被徹底分解為CO2和H2O 而被大自然吸收和利用。PLA 表現(xiàn)出的良好性能，是其他產(chǎn)品不能替代的，被人們公認為是一種新型的、綠色環(huán)保的高分子材料。由于PLA 具有可生物降解性，可以將PLA 與特定的藥物混合后制成微粒，當微粒到達作用部位后，隨著PLA 的緩慢分解（產(chǎn)物為CO2和H2O），藥物在相應(yīng)的作用部位也逐漸被釋放出來，治療指數(shù)得到提高[2-5]。此項研究在臨床應(yīng)用中具有廣闊的前景。

1 PLA 的合成

目前，PLA 的合成主要有直接法和間接法[6-8]。PLA 的直接聚合法（Irect polycondensation，即 PC）是將乳酸（LA）分子不斷脫去羧基（-COOH）和羥基（-OH）聚合而成PLA 的方法。間接聚合法（Ring opening polymerization，即 ROP），是先讓乳酸單體脫水生成丙交酯（Lactide），再由Lactide 開環(huán)后發(fā)生聚合，最后合成高分子量的PLA[9]。

直接聚合法是在一定反應(yīng)條件下（一般不使用催化劑），使D，L-LA 直接脫水縮合而得到PLA[6]。直接聚合法工藝流程簡單、處理成本不高，缺點是合成的產(chǎn)物相對分子質(zhì)量不高，強度低且易分解。原因主要有 3 點[6]：（1）理論上可以通過 D，L-LA 的不斷縮水聚合而生成高分子量的PLA。然而，商品化聚酯單體的羥基和羧基大多位于空間位阻較小的苯環(huán)或一級反應(yīng)中，但是乳酸不是一級的，很難不斷縮水形成分子量高的產(chǎn)物。（2）乳酸中的羥基和羧基隨著反應(yīng)的進行而持續(xù)不斷的縮水，體系中聚合物的分子量一直在增加，粘度也持續(xù)增加，再縮合而生成的水將很難從體系中脫去，影響了反應(yīng)的繼續(xù)進行。（3）由于反應(yīng)是在高溫低壓時完成的，在此條件下，后期產(chǎn)出的較大分子量的PLA 很容易發(fā)生分解，成為低分子量的PLA。

目前，國內(nèi)外合成高分子量的PLA，仍然集中在使用間接法（即開環(huán)聚合法）[6，10-11]。這種方法不僅可以得到高分子量的PLA，合成反應(yīng)的速率也快，同時還具有很好的可控性。但是由于該法需要用到特殊的設(shè)備除去未反應(yīng)的Lactide 雜質(zhì)，工藝流程較長，使得成本升高，進而限制了PLA 的大規(guī)模批量化生產(chǎn)。

2 PLA 微球的制備

目前，人們制備PLA 微球主要通過以下幾種方法，溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法、界面沉積法、超臨界流體法、高壓電噴射法[12-15]。

2.1 溶劑揮發(fā)法

溶劑揮發(fā)法 用有機溶劑（通常為丙酮、二氯甲烷或者乙酸乙酯）將PLA 溶解，然后把其他物質(zhì)分散在其中，再加入吐溫-80 和明膠，通過機械攪拌或超聲乳化的方式制成乳液，隨后將有機溶劑蒸發(fā)掉，經(jīng)后續(xù)處理得微球。

宋英[16]將六（p-羥甲基苯氧基）環(huán)三磷腈與Lactide 混合，110℃下，Sn（Oct）2為催化劑，反應(yīng) 24h，制得PLA 共聚物。隨后以溶劑揮發(fā)法，用布洛芬作模型藥物，得到了外表光滑的微球。結(jié)果表明，包封率最高可達81.40%，并能實現(xiàn)藥物在體外釋放量減少，在體內(nèi)平穩(wěn)、持續(xù)的釋放。

溫榮政[17]用二氯甲烷和丙酮溶解藥物，加入到1%的聚乙烯醇（PVA）中，1000r·min-1下乳化 40min,隨后轉(zhuǎn)移至水中，800r·min-1下攪拌 4～5h 揮發(fā)溶劑，藥品液滴固化、沉淀，得微球。結(jié)果表明，產(chǎn)物的粒徑分布均一，對藥物有較高的包封率，可緩慢地將藥物釋放出來。

溶劑揮發(fā)法 目前，最成熟的PLA 微球的制備方法，要得到良好的PLA 載藥微球，需要控制好PLA 的濃度、有機溶劑的選擇、擴散速度、聚合物組成和粘度、攪拌速率和反應(yīng)時間等。該法的缺點是需要消耗大量的有機溶劑，微球中有結(jié)晶的藥物容易引起表面裂縫[5]。

2.2 噴霧干燥法

噴霧干燥法 先使藥物溶入到PLA 的有機溶液中，然后把液滴噴入熱空氣中，這時液滴迅速收縮而去除了溶劑，干燥成粉末而制定微粒。

施敏[18]以 PLA 與乙基纖維素（EC）2∶1，基材濃度3%,投料比1∶2，噴霧干燥溫度為20℃，制得載藥微球，包封率較高，釋藥率高達90%，勻速釋藥時間約20h。

張麗梅等[19]制備了異煙肼（IN）微粉顆粒，然后將IN 分散于二氯甲烷（CH2Cl2）溶液中制得混懸液，60℃下噴霧干燥，制得緩釋微球（IN-PLA-MS）。結(jié)果表明，微球無明顯突釋，在大鼠體內(nèi)釋藥可持續(xù)4周。

噴霧干燥法適宜于大規(guī)模連續(xù)化生產(chǎn)，優(yōu)點是操作迅速，生產(chǎn)效率高，操作人員少。缺點是耗損了大量的有機溶劑和熱能，且制得的微球半徑較大。

2.3 界面沉積法

界面沉積法 近年來才發(fā)展起來，是一種制備納米級微球的新方法。這種方法是將藥物以粉末或液滴狀的形式分散于含有PLA 的溶液中形成凝聚核，再向其中加入絮凝劑降低PLA 的溶解度，PLA溶解度降低后析出并粘附在載有藥物的凝聚核上，最后進行過濾等后處理制得球形微粒。

杜洪建等[20]以相分離法，用牛血清白蛋白（BSA）作模型藥物, 在pH 值為1.0 時沉淀載體Eu-dragit（甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物）L30D-55，當BSA與EudragitL30D-55 的比例為1∶100 時為最佳條件，制得微球。結(jié)果表明，微球的包封率可以達到100.2%,載藥量達4.9%，能達到腸溶效果。

Carrasguillo 等[21]將PLA 溶于CH2Cl2（質(zhì)量分數(shù)為10%），向其中加入藥物牛血清白蛋白（BAS），再加入絮凝劑[（CH3）2SiO]n，經(jīng)過攪拌等后處理得牛血清白蛋白（BAS）微球。所得微球表面圓滑，成球性好。

相分離法工藝簡單，包封率高，也能制取粒徑小的微球。該法需要使用大量的絮凝劑，凝聚反應(yīng)的條件控制難，可供使用的絮凝劑較少及產(chǎn)品中易含其它雜質(zhì)等缺點限制了該法的應(yīng)用。

2.4 超臨界流體分散法

超臨界流體分散法（SEDS） 同界面沉積法一樣，也是一種新興的納米微粒制備方法。此法是先將PLA 溶于CH2Cl2中，再將其高速通入含有液體CO2的高壓制粒釜中，超臨界CO2和溶液高速混合，并將溶液中的溶劑溶解，溶液與CO2之間的快速傳質(zhì)使得體系中溶質(zhì)很快達到過飽和狀態(tài)，溶質(zhì)微粒析出并沉淀，從而制得微粒。

陳嵐等[22]采用SEDS 法，制備了L- 聚乳酸（PLLA）微粒，探討了濃度、溫度、壓力對生成微粒的直徑、形態(tài)和粒徑分布的影響。結(jié)果表明，壓力升高粒徑變?。粶囟葘α綆缀鯚o影響；高壓低溫下可制備出理想尺寸的微球顆粒。

2.5 高壓電噴射法

高壓電噴射法 將分散有藥物和PLA 的溶液高速噴出，在電場力的作用下，PLA 溶液克服黏滯和表面張力，呈一定粒徑的液滴并垂直滴入到接收容器中，經(jīng)沉析固化形成聚乳酸微球。

楊月梅[23]采用高壓電噴射法，在10kV，推進速度 50mm·h-1，針頭內(nèi)徑為0.24mm，接收距離40mm下制得了替加氟和甲氨蝶呤載藥微球。結(jié)果表明，微球具有緩釋效果，并以穩(wěn)定的形式釋放完全。

3 結(jié)語

PLA 直接合成法不能得到高分子量的聚合物，而開環(huán)聚合法工藝較長，操作復雜，也限制了PLA大規(guī)模的批量生產(chǎn)。相信在不久的將來，隨著研究的不斷深入，直接法和間接法中存在的問題和不足終將會迎刃而解。PLA 載藥微球在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的需求，但是仍然存在著諸多的問題，為此需要對微球進行改性，優(yōu)化開展新的PLA 載藥微球制備路線和工藝，生產(chǎn)出高載藥率、包封率、粒徑形態(tài)良好的PLA 載藥微球，使微球的各方面性能滿足需求，將是人們研究的方向。隨著微球制備技術(shù)和PLA改性技術(shù)的不斷發(fā)展，PLA 載藥微球必將在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域擁有更加廣闊的空間。