SASH1在乳腺癌中的作用機(jī)制及研究進(jìn)展

張赫男 周 昱

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154007)

SASH1基因是編碼支架蛋白的SLY家族成員。人們在乳腺癌的基因研究中，在染色體6q 24.3位點發(fā)現(xiàn)了SASH1基因。目前對SASH1的研究集中在癌癥中。研究發(fā)現(xiàn)SASH1基因是一個抑癌基因，在甲狀腺癌、乳腺癌、肝癌等多種惡性腫瘤中表達(dá)顯著降低或缺失。當(dāng)前實驗結(jié)果顯示SASH1對于乳腺癌的出現(xiàn)與發(fā)展扮演著關(guān)鍵的角色，然而現(xiàn)階段對SASH1在基因?qū)用娴奶骄窟€不夠深入，尚未明確其在乳腺癌中的致病機(jī)理。研究結(jié)果顯示SASH1基因或許能夠控制腫瘤性細(xì)胞的生成、增殖、擴(kuò)散等，為對抗乳腺癌提供了新的研究方向。

1 乳腺癌腫瘤概述

乳腺癌腫瘤是由乳腺上皮組織病變產(chǎn)生的一類惡性腫瘤，是女性人群發(fā)病率最高的惡性組織病變。據(jù)統(tǒng)計，全球每年新增乳腺癌患者達(dá)80萬人，由此導(dǎo)致的女性患者死亡人數(shù)更是近50萬，且發(fā)病人群有明顯年輕化的趨勢[2]。在我國，據(jù)腫瘤發(fā)病情況統(tǒng)計，乳腺癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位于第五位，高居女性惡性腫瘤首位，是一類較為多發(fā)的疾病[4]。乳腺癌發(fā)病影響因素較多，存在相對區(qū)域性，我國東西部發(fā)病率有明顯差異，但總體逐年上升[5,6]。我國乳腺癌患者五年生存率較發(fā)達(dá)國家相比較低[7]，臨床診斷和治療水平仍需不斷提高。

關(guān)于乳腺癌的疾病防治，目前無有效的預(yù)防手段，手術(shù)和藥物治療在乳腺癌早期效果良好。然而，多數(shù)患者在確診時已發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，盡早診斷直接影響該類腫瘤的治療和患者預(yù)后[8]。因此，深入研究乳腺癌發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子標(biāo)記物，有助于乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、治療及預(yù)后判斷。同時，尋找與腫瘤病變相關(guān)的特異性標(biāo)記物已成為腫瘤領(lǐng)域的重點研究方向。在影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，SASH1可能成為調(diào)控腫瘤發(fā)展的重要切入點[9]，是多種惡性腫瘤治療的潛在方向。

2 SASH1的簡介

SASH1調(diào)控著人類基因組中超過30%的編碼基因，其在腫瘤發(fā)生與發(fā)展的過程中起到調(diào)控轉(zhuǎn)錄的作用，在轉(zhuǎn)錄后水平誘導(dǎo)靶基因沉默或破壞靶基因的穩(wěn)定性，從而對細(xì)胞的分化、增殖、凋亡，甚至代謝等生物學(xué)過程起調(diào)節(jié)作用[3]。首先，基因會轉(zhuǎn)錄成數(shù)百至數(shù)千個Pri-SASH1，并在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin25和RanZGTp的共同作用下，再經(jīng)Dicer酶作用形成為22nt的成熟SASH1[4]。之后，成熟的SASH1與SASH1相應(yīng)的區(qū)域結(jié)合，進(jìn)一步起到抑制蛋白質(zhì)翻譯的作用[5]。成熟的SASH1由一系列核酸酶將較長的初級轉(zhuǎn)錄物剪切并加工而成，隨后進(jìn)入由RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物，通過區(qū)域互補(bǔ)的方式識別其靶向調(diào)節(jié)的SASH1，沉默復(fù)合物會根據(jù)區(qū)域互補(bǔ)情況的不同選擇性地降解SASH1或阻遏SASH1的翻譯[6]。SASH1通過負(fù)調(diào)節(jié)SASH1參與許多生物學(xué)過程，當(dāng)SASH1在腫瘤中的表達(dá)水平嚴(yán)重高于其在正常組織中的表達(dá)量時，或當(dāng)SASH1在腫瘤中的表達(dá)明顯低于正常組織中SASH1的表達(dá)水平時，均稱為SASH1的異常表達(dá)。

3 SASH1在乳腺癌中的作用機(jī)制

關(guān)于SASH1種類和作用的研究已有很多，也有大量針對SASH1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制研究。研究認(rèn)為，SASH1在乳腺癌等腫瘤中具有抑癌或者癌基因作用，改變其表達(dá)可能影響癌變的進(jìn)程[6]。抑制性SASH1過表達(dá)或下調(diào)可以導(dǎo)致下游促癌性信號通路的抑制或激活而調(diào)控乳腺癌的發(fā)展。Bai等研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌原位組織中SASH1-320明顯高于癌旁組織；在細(xì)胞水平抑制SASH1-320能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移；過表達(dá)SASH1-320則表現(xiàn)為對侵襲和增殖的逆轉(zhuǎn)作用[7]。而具有癌基因作用的SASH1異?？蓾撛谟绊懓谢虬l(fā)揮促腫瘤作用。Yang等對乳腺癌中SASH1-17的研究發(fā)現(xiàn)，癌組織和正常組織中SASH1-17水平有明顯差異，其以促乳腺癌發(fā)展的角色存在[8]。正是基于多種SASH1在乳腺癌中的作用差異和表達(dá)差異，某些特異性較高的SASH1可為乳腺癌早期診斷提供參考價值。Zearo等分析乳腺癌早期患者血清中SASH1變化顯示，包括SASH1-484等在內(nèi)的17種SASH1水平明顯增高，且SASH1-484具有較高特異性[9]。Han比較乳腺癌患者與健康體檢者血清中SASH1-155顯示，乳腺癌病發(fā)時SASH1-155水平增高，術(shù)后血清SASH1-155水平會明顯降低。由以上研究可知，多種SASH1在乳腺癌中有不同的作用或意義，明確不同SASH1在乳腺癌的作用對診斷和靶向治療有重要意義。

SASH1-204位于人類9號染色體上，是具有調(diào)控癌基因的SASH1家族成員，但其對腫瘤的抑制或促進(jìn)作用尚不明確。Lee等研究發(fā)現(xiàn)，SASH1-204能抑制頭頸部鱗狀上皮細(xì)胞的癌變，過表達(dá)HNSCC細(xì)胞中SASH1-204能明顯抑制細(xì)胞的黏附和侵襲。Huang等發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞水平過表達(dá)SASH1-204對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和侵襲有明顯抑制作用[2]。亦有研究表明SASH1-204作為癌基因有促進(jìn)某些腫瘤發(fā)展的作用。Turner等發(fā)現(xiàn)過表達(dá)前列腺癌細(xì)胞中的SASH1-204能引起前列腺衍生上皮因子丟失而誘導(dǎo)癌變。Zanette等分析急性淋巴白血病患者SASH1表達(dá)譜，顯示SASH1-204同樣表達(dá)增高[4]。盡管如此，我們可以確定SASH1-204在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有重要調(diào)控作用，并推測SASH1-204對乳腺癌的病變和發(fā)展亦有活性意義。

目前關(guān)于SASH1-204與乳腺癌的相關(guān)研究不多，Li等研究認(rèn)為乳腺癌中SASH1-204低表達(dá)，并與TNM分期及藥物敏感性有關(guān)[5]；Liu等認(rèn)為SASH1-204能作用于乳腺癌細(xì)胞ER表達(dá)而影響對他莫西芬的敏感性[6]。本文正是基于前期研究和已有研究，對乳腺癌腫瘤中SASH1-204的表達(dá)活性和作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期明確SASH1-204對乳腺癌的診斷意義，豐富SASH1與乳腺癌的相關(guān)性研究。SASH1-204影響腫瘤發(fā)生發(fā)展涉及多重復(fù)雜機(jī)制，包含多種活性蛋白與信號通路的激活或抑制，JAK/STAT、三磷酸酰肌醇激酶(PI3K/AKT)等途徑均參與了SASH1-204的調(diào)控作用。其中PI3K/AKT傳導(dǎo)通路的作用和調(diào)控方式在多種腫瘤中均有研究，是細(xì)胞分化、增殖及凋亡的共同途徑。目前尚無研究表明PI3K/AKT途徑參與了SASH1-204對乳腺癌的影響。研究與明確乳腺癌腫瘤發(fā)展中SASH1-204和PI3K/AKT通路相互作用和機(jī)制是未來的研究方向之一。

PTEN具有脂質(zhì)和蛋白磷酸酶活性，能以腫瘤抑制因子的方式對多種腫瘤細(xì)胞的分化和增殖等生物學(xué)行為發(fā)揮調(diào)控作用。目前已有關(guān)于PTEN和乳腺癌發(fā)展的相關(guān)研究。Amand等發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中PTEN表達(dá)異常，并與患者高淋巴轉(zhuǎn)移和高死亡率有相關(guān)性[7]。Bose等的研究也表明高侵襲性的乳腺癌組織中PTEN表達(dá)明顯降低[8]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，敲出小鼠PTEN基因能促進(jìn)基底細(xì)胞樣(basal-like)乳腺癌的發(fā)生，提示PTEN的缺失或活性抑制對乳腺組織的癌變和乳腺癌細(xì)胞的惡性行為有促進(jìn)作用。我們的前期研究也證實，PTEN在乳腺癌原位組織中的表達(dá)低于正常乳腺組織，與已知研究一致，這也提示我們PTEN可能以某種方式參與了SASH1-204對乳腺癌的調(diào)控作用。

PTEN網(wǎng)絡(luò)狀分布于各種細(xì)胞基質(zhì)，主要高表達(dá)于人心臟、腦、胃及肝腎等器官。PTEN能磷酸化其他信號機(jī)制關(guān)鍵蛋白參與多條信號途徑。目前已明確PTEN與PI3K/AKT途徑、局部粘附性激酶(FAK)途徑，以及蛋白激酶(MAPK)途徑有相互調(diào)控作用[9]。在PI3K/AKT信號通路中，PTEN的基因缺失或活性降低具有激活作用，能引起下游蛋白PDK1、AKT/PKB等的活化，影響腫瘤細(xì)胞的能量代謝。而PTEN具有的雙特異性磷酸酶活性能引起PIP3去磷酸化，阻斷PI3K/AKT，發(fā)揮與PI3K/AKT抑制相似的生物學(xué)作用。我們推測，在乳腺癌細(xì)胞的生物學(xué)行為中，PI3K/AKT相關(guān)信號機(jī)制參與了PTEN的活性發(fā)揮。

4 結(jié)論與展望

本文重點探究了SASH1基因在乳腺癌中的作用機(jī)制及其研究進(jìn)展。通過研究發(fā)現(xiàn)該基因是編碼支架蛋白的SLY家族成員，其作為抑癌基因在乳腺癌的出現(xiàn)、發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色。但是現(xiàn)有的研究成果對于SASH1基因在乳腺癌中具體層面作用如致病機(jī)理等方面的研究還不夠深入。綜合現(xiàn)有情況及自身研究實踐發(fā)現(xiàn)SASH1基因或許能夠控制腫瘤性細(xì)胞的生成、增殖、擴(kuò)散等，同時也為對抗乳腺癌提供新的臨床治療與研究方向。