• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的綠色合成工藝研究

    2020-10-31 02:10:44趙云德朱林飛
    化工時(shí)刊 2020年9期
    關(guān)鍵詞:嘧啶甲氧基氨基

    趙云德 朱林飛 丁 靖,2

    (1.江蘇天和制藥有限公司,江蘇 揚(yáng)州 225200;2.南京工業(yè)大學(xué),江蘇 南京 211816 )

    4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶(4-amino-2,6-dimethoxypyrimidine,ADMP)是一種重要的藥物中間體,可用于合成長(zhǎng)效磺胺藥(4-氨基-N-(2,6-二甲氧基-4-嘧啶基)苯磺酰胺)。該藥物憑借制備成本低、使用方便和抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn),廣泛地應(yīng)用于畜牧、養(yǎng)殖等行業(yè),具有良好的市場(chǎng)前景[1-4]。因此,研究磺胺藥中間體4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成工藝具有重要意義和價(jià)值。

    4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶現(xiàn)有的合成方法主要有:(1) 巴比妥酸法,即首先利用三氯氧磷將巴比妥酸氯化為三氯嘧啶,然后經(jīng)過(guò)氨化、甲氧基化等步驟,得到4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶和2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶混合物。該工藝主要存在分離困難、產(chǎn)物純度低等問(wèn)題,制約了其實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用;(2) 氰乙酸乙酯法,即首先通過(guò)氰乙酸乙酯、尿素和乙醇鈉反應(yīng)生成4-氨基-2,6-二羥基嘧啶鈉鹽(ADHP-Na),然后利用冰醋酸酸化生成4-氨基-2,6-二羥基嘧啶(ADHP)。在二甲基苯胺催化作用下,以三氯氧磷為氯化試劑,將4-氨基-2,6-二羥基嘧啶氯化生成4-氨基-2,6-二氯嘧啶,再經(jīng)過(guò)甲氧基化生成ADMP。雖然該工藝路線較為成熟,但以三氯氧磷為氯化劑會(huì)產(chǎn)生大量的含磷廢水,生產(chǎn)1噸ADMP約產(chǎn)生40噸含磷廢水,對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重危害[5,6]。近年,隨著環(huán)保要求的不斷提高,諸多企業(yè)由于無(wú)力處理氰乙酸乙酯工藝過(guò)程中所產(chǎn)生的含磷廢水已停產(chǎn)停業(yè)。同時(shí),市場(chǎng)對(duì)長(zhǎng)效磺胺藥的需求逐年增長(zhǎng),因此亟待開發(fā)出一條新型環(huán)保的ADMP合成工藝路線。本文采用4-氨基-2,6-二羥基嘧啶鈉鹽(ADHP-Na)為反應(yīng)原料,以碳酸二甲酯(DMC)為綠色甲基化試劑一步合成ADMP[7-10]。系統(tǒng)考察了反應(yīng)條件對(duì)ADMP得率的影響,提出了可能的O-甲基化反應(yīng)機(jī)理。該工藝路線的成功開發(fā),可完全避免含磷廢水的產(chǎn)生,為ADMP的綠色合成提供了一條可行性路徑。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑和儀器

    十六烷基三甲基溴化銨(CTAB),聚乙二醇-400(PEG-400),碳酸鉀(K2CO3),甲醇(CH3OH),均購(gòu)自國(guó)藥上?;瘜W(xué)試劑公司,未經(jīng)處理直接使用;DMC,二甲基甲酰胺(DMF),四丁基溴化銨(TBAB),均購(gòu)自阿拉丁生化科技股份有限公司,未經(jīng)處理直接使用;4-氨基-2,6-二羥基嘧啶(ADHP),去離子水,均實(shí)驗(yàn)室自制。

    島津SPD-15C液相色譜儀(日本島津公司,C18液相色譜柱);布魯克ACF-400核磁共振儀(德國(guó)布魯克公司,400 MHz);瑞利WQF-510A傅里葉轉(zhuǎn)化紅外光譜儀(中國(guó)背景瑞利分析儀器有限公司);DF-101S數(shù)顯電動(dòng)攪拌器(鞏義市英峪高科儀器廠)。

    1.2 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制備

    以ADHP-Na為原料合成ADMP路線如圖1所示。取60 mL DMF溶劑置于100 mL三頸燒瓶,加入3.42 g(20 mmol) ADHP-Na、一定量K2CO3和相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB。一定反應(yīng)溫度下向上述反應(yīng)體系中逐滴加入DMC,恒溫反應(yīng)數(shù)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后,冷卻、過(guò)濾,去離子水洗滌3次,得到淡黃色固體。

    圖1 以ADHP-Na為主要原料合成ADMP路線示意圖Fig.1 Schematic diagram of the synthesis of ADMP from ADHP-Na

    1.3 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶合成過(guò)程中產(chǎn)物分析方法

    采用HPLC測(cè)定ADMP合成過(guò)程中原料ADHP-Na和產(chǎn)物ADMP含量。色譜柱采用AT LiCHROM SiO2(5 μm),流速設(shè)定為1 mL/min,流動(dòng)相采用甲醇和0.01%氨水混合物(體積比65∶35),檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm。

    2 結(jié)果與討論

    以DMC為甲基化試劑,DMF為溶劑,K2CO3為固體堿催化劑,CTAB為相轉(zhuǎn)移催化劑,在150 ℃和 10 h 的反應(yīng)條件下,以ADHP-Na為原料合成ADMP。ADHP-Na轉(zhuǎn)化率和ADMP收率如表1所示。由表1可知,以ADHP-Na為甲基化反應(yīng)原料,同時(shí)加入催化劑K2CO3和相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB,ADHP-Na轉(zhuǎn)化率為85.1%,ADMP收率為29.8%。當(dāng)僅加入相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB時(shí),雖然ADHP-Na轉(zhuǎn)化率很高(90.2%),但是ADMP收率僅為26.5%。而當(dāng)只加入催化劑K2CO3時(shí),ADHP-Na轉(zhuǎn)化率為30.2%,ADMP收率為10.9%。當(dāng)二者均不加入時(shí),ADHP-Na基本不與DMC反應(yīng)。因此,可以看出催化劑K2CO3和相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB的加入對(duì)ADHP-Na甲基化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率與收率具有明顯的影響。

    表1 催化劑的加入對(duì)反應(yīng)性能的影響Tab.1 The effect of the addition of catalysts on catalytic performance

    以ADHP-Na為原料和DMC為綠色甲基化試劑制備ADMP的過(guò)程主要受相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB用量、固體堿催化劑碳酸鉀用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等因素的影響,通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)得到最佳反應(yīng)條件。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中,通過(guò)液相色譜對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行定量分析,進(jìn)而計(jì)算出目標(biāo)產(chǎn)物ADMP收率。

    2.1 單因素實(shí)驗(yàn)

    2.1.1 CTAB用量對(duì)反應(yīng)性能的影響

    在反應(yīng)溫度150 ℃,反應(yīng)時(shí)間10 h,催化劑為K2CO3,相轉(zhuǎn)移催化劑為CTAB,n(ADHP-Na)∶n(K2CO3)∶n(DMC)=1∶0.8∶7條件下,考察了CTAB用量對(duì)ADHP-Na轉(zhuǎn)化率和ADMP收率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示。

    圖2 CTAB用量對(duì)反應(yīng)性能的影響Fig.2 Effect of CTAB dosage on reaction performance

    由圖2可知,隨著CTAB用量增加,ADMP收率先增加后減小。當(dāng)n(CTAB)∶n(ADHP-Na)=0.1∶1時(shí),反應(yīng)性能達(dá)到最佳,此時(shí)ADMP收率為33.4%。當(dāng)進(jìn)一步增加CTAB用量,ADHP-Na轉(zhuǎn)化率增加,但是ADMP收率急劇下降,這說(shuō)明CTAB用量過(guò)大會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。DMC可在ADHP-Na結(jié)構(gòu)上的N位和C位進(jìn)行甲基化和甲氧羰基化反應(yīng),更容易發(fā)生甲氧羰基化反應(yīng)。同時(shí),CTAB用量越多,導(dǎo)致進(jìn)入DMF相的反應(yīng)離子對(duì)就越多,從而發(fā)生甲氧羰基化反應(yīng)的可能性越大,因此ADHP-Na轉(zhuǎn)化率增加的同時(shí)ADMP收率反而下降。綜上,選擇n(CTAB)∶n(ADHP-Na)=0.1∶1。

    2.1.2 K2CO3用量對(duì)反應(yīng)性能的影響

    在反應(yīng)溫度150 ℃,反應(yīng)時(shí)間10 h,催化劑為K2CO3,相轉(zhuǎn)移催化劑為CTAB,n(ADHP-Na)∶n(CTAB)∶n(DMC)=1∶0.1∶7條件下,考察了K2CO3用量變化對(duì)ADMP合成反應(yīng)性能的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示。由圖3可知,隨著K2CO3用量的增加,ADMP收率出現(xiàn)先保持不變后減少的現(xiàn)象,ADHP-Na轉(zhuǎn)化率先減少后增加,當(dāng)n(K2CO3)∶n(ADHP-Na)=0.8∶1時(shí),ADMP收率最高(55.9 %),此時(shí)ADHP-Na轉(zhuǎn)化率為58.3%。當(dāng)n(K2CO3)∶n(ADPH-Na)=(0.4~0.8)∶1時(shí),隨著K2CO3用量的增加,ADMP收率基本不變,但其選擇性由38.9%上升至55.9%。這主要是少量K2CO3催化劑的加入可以提高O-甲基化反應(yīng)產(chǎn)物的選擇性。但當(dāng)n(K2CO3)∶n(ADHP-Na)>0.8∶1時(shí),隨著K2CO3量增加,ADHP-Na轉(zhuǎn)化率增加,ADMP選擇性降低。這說(shuō)明過(guò)量K2CO3的加入利于甲氧羰基化反應(yīng)的進(jìn)行。由此可見,K2CO3用量過(guò)多或過(guò)少都不利于產(chǎn)物ADMP的生成。因此,最佳n(K2CO3)和n(ADHP-Na)比為0.8∶1。

    圖3 K2CO3用量對(duì)反應(yīng)性能的影響Fig.3 Effect of K2CO3 dosage on reaction performance

    2.1.3 DMC用量對(duì)反應(yīng)性能的影響

    圖4為DMC用量對(duì)反應(yīng)性能影響的結(jié)果。由圖4可知,在反應(yīng)溫度150 ℃,反應(yīng)時(shí)間10 h,催化劑為K2CO3,相轉(zhuǎn)移催化劑為CTAB,n(ADHP-Na)∶n(K2CO3)∶n(CTAB)=1∶0.8∶0.1條件下,隨著DMC用量增加,ADMP收率先增加后基本保持不變。當(dāng)n(DMC)∶n(ADHP-Na)=7∶1時(shí),ADMP收率最高(33.4%)。由于DMC沸點(diǎn)為90 ℃,在反應(yīng)溫度為150 ℃時(shí),DMC會(huì)劇烈汽化并揮發(fā),因此需要加入過(guò)量DMC以滿足反應(yīng)需求。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)n(DMC)∶n(ADHP-Na)=7∶1時(shí),此時(shí)體系內(nèi)DMC數(shù)量已滿足實(shí)際反應(yīng)需求。進(jìn)一步增加DMC用量,對(duì)ADHP-Na轉(zhuǎn)化率和ADMP收率的影響不大。因此最終選擇n(DMC)∶n(ADHP-Na)=7∶1。

    圖4 DMC用量對(duì)反應(yīng)性能的影響Fig.4 Effect of DMC dosage on reaction performance

    2.1.4 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)性能的影響

    在反應(yīng)時(shí)間10 h,投料比(摩爾比)為ADHP-Na∶CTAB∶DMC∶K2CO3=1∶0.1∶7∶0.8條件下,考察反應(yīng)溫度變化對(duì)反應(yīng)性能的影響,結(jié)果如圖5所示。由圖5可知,隨著反應(yīng)溫度升高,ADMP收率先增加后減少。當(dāng)反應(yīng)溫度為130 ℃時(shí),ADMP收率最高,為40.0%。較低的反應(yīng)溫度不利于DMC活化。同時(shí),當(dāng)反應(yīng)溫度由130 ℃進(jìn)一步提高時(shí),DMC會(huì)急劇汽化,從而造成有機(jī)相中DMC含量的降低,不利于反應(yīng)的進(jìn)行,導(dǎo)致ADHP-Na轉(zhuǎn)化率和ADMP收率的降低。

    圖5 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)性能的影響Fig.5 Effect of temperature on reaction performance

    2.1.5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)性能的影響

    在反應(yīng)溫度130 ℃,催化劑為K2CO3,相轉(zhuǎn)移催化劑為CTAB,n(ADHP-Na)∶n(CTAB)∶n(DMC)∶n(K2CO3)=1∶0.1∶7∶0.8條件下,考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)甲基化反應(yīng)性能的影響,結(jié)果如圖6所示。隨著反應(yīng)時(shí)間增加,ADMP收率先增加后基本保持不變,當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為10 h時(shí),ADMP收率為40.0%。進(jìn)一步增加反應(yīng)時(shí)間,ADMP收率增加不明顯。因此選擇反應(yīng)時(shí)間為10 h。

    圖6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)性能的影響Fig.6 Effect of time on reaction performance

    2.2 正交優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

    為了更加準(zhǔn)確地確定反應(yīng)最佳條件,在單因素實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,以n(ADHP-Na)∶n(DMC)(A)、反應(yīng)溫度(℃)(B)、反應(yīng)時(shí)間(h)(C)、n(ADHP-Na)∶n(K2CO3)(D)為因素,進(jìn)行4因素3水平的L9(34)正交試驗(yàn),正交試驗(yàn)結(jié)果如表2。由表2可知,影響反應(yīng)各因素的顯著性順序?yàn)椋悍磻?yīng)溫度>n(ADHP-Na)∶n(K2CO3)>反應(yīng)時(shí)間>n(ADHP-Na)∶n(DMC)。優(yōu)選方案為:A1B2C2D2,即反應(yīng)時(shí)間10 h,投料比(摩爾比):ADHP-Na∶CTAB∶DMC∶K2CO3=1∶0.1∶7∶0.8,反應(yīng)溫度130 ℃。在此優(yōu)選工藝條件下,進(jìn)行了三次平行實(shí)驗(yàn),ADMP收率分別為39.2%、40.1%和41.2%,平均收率為40.2%。

    表2 正交試驗(yàn)結(jié)果L9(34)Tab.2 Results of orthogonal test L9(34)

    2.3 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征分析

    2.3.1 FT-IR分析

    為確認(rèn)合成產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu),判斷是否成功合成目標(biāo)產(chǎn)物ADMP,對(duì)其進(jìn)行了紅外光譜測(cè)定,圖7為合成產(chǎn)物ADMP的紅外譜圖。由圖7可知在3 451 cm-1和3 309 cm-1處出現(xiàn)的雙峰為伯氨基的N-H 伸縮振動(dòng)峰,峰型尖銳,與同樣可能在附近出現(xiàn)的羥基峰有明顯區(qū)別,由此可判斷化合物含有伯氨基;3 153 cm-1處出現(xiàn)的吸收峰是嘧啶環(huán)上的C-H伸縮振動(dòng)峰,640 cm-1~800 cm-1出現(xiàn)的多個(gè)較強(qiáng)吸收峰為嘧啶環(huán)上的C-H面外彎曲振動(dòng)峰,2 794 cm-1~2 990 cm-1出現(xiàn)的一系列特征峰為甲氧基上的C-H伸縮振動(dòng)峰;1 049 cm-1處的特征峰為=C-O-C伸縮振動(dòng)峰,芳醚的對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰一般出現(xiàn)在900 cm-1~980 cm-1,因此954 cm-1處出現(xiàn)的峰為芳醚的C-O-C對(duì)稱峰,判斷化合物有甲氧基;1 648 cm-1和1 606 cm-1處的強(qiáng)特征吸收峰為C=N 的伸縮振動(dòng)峰,1 151 cm-1,1 220 cm-1,1 296 cm-1等特征吸收峰為C-N伸縮振動(dòng)峰,1 364 cm-1和1 452 cm-1出現(xiàn)的特征峰為嘧啶環(huán)骨架吸收振動(dòng)峰。由此可初步判定化合物為4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。

    圖7 合成產(chǎn)物ADMP的紅外譜圖Fig.7 IR spectrum of ADMP

    2.3.21H NMR分析

    為確認(rèn)產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu),判斷是否成功合成目的產(chǎn)物ADMP,使用1H NMR對(duì)其表征分析測(cè)定,圖8為ADMP的1H NMR譜圖。由圖8可知,在化學(xué)位移δ=2.50處為溶劑峰DMSO,δ=3.35處為樣品中殘存的水峰。δ=6.63處為與嘧啶環(huán)相連的氨基上的2個(gè)氫(7號(hào)位)的特征峰,δ=3.38處為嘧啶環(huán)骨架上1個(gè)氫(3號(hào)位)的特征峰,δ=3.75、3.74處雙重峰為兩個(gè)甲氧基上6個(gè)氫(9號(hào)位和11號(hào)位)的特征峰。譜圖各峰位置與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致,各峰積分面積比與氫個(gè)數(shù)比基本一致[28],因此進(jìn)一步判斷合成產(chǎn)物為ADMP。

    圖8 ADMP氫核磁譜圖Fig.8 1H NMR spectrum of ADMP

    2.4 反應(yīng)機(jī)理分析

    大多數(shù)酚類與DMC發(fā)生甲基化反應(yīng)的機(jī)理為:堿性催化劑使酚類去質(zhì)子化形成PhO-,然后PhO-進(jìn)攻DMC的甲基碳或羰基碳,發(fā)生甲基化或甲氧羰基化反應(yīng)。從電負(fù)性來(lái)看,羰基碳的電負(fù)性更高,因此甲氧羰基化反應(yīng)更易進(jìn)行,溫度較低時(shí)更趨向于發(fā)生甲氧羰基化反應(yīng),這也是大多數(shù)DMC甲基化反應(yīng)都在較高溫度下進(jìn)行的原因。對(duì)于氨基與DMC的反應(yīng)來(lái)說(shuō),氨基是強(qiáng)給電子基可以進(jìn)攻親核試劑,不需堿或酸催化劑活化,本身就可以進(jìn)攻DMC。在固液相反應(yīng)時(shí),只需相轉(zhuǎn)移催化劑增強(qiáng)氨基與DMC的接觸即可進(jìn)行反應(yīng),因此本反應(yīng)體系中ADMP選擇性不高。ADHP-Na本身就是一種羥基鈉鹽,羥基已經(jīng)去質(zhì)子化,可以直接進(jìn)攻DMC,因此不加固體堿K2CO3也能發(fā)生O-甲基化反應(yīng)生成ADMP。但是不加入相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB時(shí),DMC和ADHP-Na很難直接接觸,因此轉(zhuǎn)化率低。

    ADHP-Na與DMC發(fā)生O-甲基化反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理示意圖如圖9。以ADHP-Na上的1個(gè)羥基鈉鹽為例解釋,反應(yīng)的時(shí)候兩個(gè)羥基鈉鹽都反應(yīng),以Q+代表CH3(CH2)15N+(CH3)3。ADHP-Na不溶于DMF,因此很難與溶劑中DMC接觸。相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB(Q+Br-)與ADHP-Na相互作用形成離子對(duì),使原料進(jìn)入有機(jī)相與DMC接觸反應(yīng)。原料中的嘧啶氧負(fù)離子進(jìn)攻DMC的甲基碳,發(fā)生甲基化反應(yīng)生成ADMP。DMC的離去部分分解為二氧化碳和甲醇鈉,相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB再生。在本反應(yīng)中起主要催化作用的是相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB,它能促進(jìn)ADHP-Na和DMC接觸。固體堿K2CO3的作用一般是使原料去質(zhì)子化,但是ADHP-Na本身已經(jīng)是去質(zhì)子化形式,因此不需K2CO3原料也能與DMC反應(yīng)。故K2CO3在體系中不起主要催化作用,但是一定量的K2CO3能提高ADMP的選擇性。在同時(shí)有氨基和羥基參與反應(yīng)時(shí),一定量的K2CO3能提高O-甲基化反應(yīng)選擇性。

    圖9 DMC與ADHP-Na發(fā)生O-甲基化反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理示意圖Fig.9 Schematic diagram of the reaction mechanism of O-methylation reaction between DMC and ADHP-Na

    3 結(jié)論

    (1) 開發(fā)了一條以ADHP-Na為原料、DMC為綠色甲基化試劑,經(jīng)過(guò)O-甲基化反應(yīng)合成ADMP的工藝路線。

    (2) 以ADHP-Na為原料合成ADMP的反應(yīng)中,催化劑K2CO3和相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB的引入對(duì)甲基化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率與收率具有明顯的影響。O-甲基化反應(yīng)中相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB起主要催化作用,CTAB可以促進(jìn)原料和DMC接觸,并且一定量的固體堿K2CO3可以提高ADMP的選擇性。

    (3) 考察了甲基化反應(yīng)中催化劑用量、反應(yīng)時(shí)間、投料比、反應(yīng)溫度等對(duì)O-甲基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率的影響。得到較佳的工藝條件為:以DMF為溶劑,投料比(摩爾比):ADHP-Na∶CTAB∶DMC∶K2CO3=1∶0.1∶7∶0.8,在130 ℃下反應(yīng)10 h,ADMP收率為40.0%,選擇性為67.2%。

    (4) 提出了O-甲基化反應(yīng)機(jī)理,CTAB與ADHP-Na相互作用使原料進(jìn)入液相,ADHP-Na中的嘧啶氧負(fù)離子進(jìn)攻DMC上甲基碳發(fā)生甲基化反應(yīng)。

    (5) 該工藝反應(yīng)條件溫和、操作方便、綠色環(huán)保,可完全避免含磷廢水的產(chǎn)生,為ADMP的綠色合成提供了一條可行性路徑。

    猜你喜歡
    嘧啶甲氧基氨基
    豬δ冠狀病毒氨基肽酶N的研究進(jìn)展
    紫紅獐牙菜對(duì)四氧嘧啶性糖尿病小鼠的降糖作用
    磺胺嘧啶銀混懸液在二度燒傷創(chuàng)面治療中的應(yīng)用
    2-(2-甲氧基苯氧基)-1-氯-乙烷的合成
    DAD-HPLC法同時(shí)測(cè)定龍須藤總黃酮中5種多甲氧基黃酮
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:50
    N-甲基嘧啶酮類化合物的綠色合成研究
    相轉(zhuǎn)移催化合成2-氨基異煙酸
    兩種磺胺嘧啶鋅配合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)和熒光性質(zhì)
    合成鄰甲氧基肉桂酸的兩步法新工藝
    2-(N-甲氧基)亞氨基-2-苯基乙酸異松蒎酯的合成及表征
    日韩av在线免费看完整版不卡| av天堂久久9| av又黄又爽大尺度在线免费看| 日本wwww免费看| 日韩伦理黄色片| 亚洲一区二区三区欧美精品| 中国美女看黄片| 久久久亚洲精品成人影院| 视频区图区小说| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 在线观看免费视频网站a站| 男女之事视频高清在线观看 | 亚洲欧洲日产国产| a级毛片黄视频| 亚洲 国产 在线| 黄片小视频在线播放| 国产福利在线免费观看视频| 美女扒开内裤让男人捅视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 日本黄色日本黄色录像| 国产色视频综合| av网站在线播放免费| 精品卡一卡二卡四卡免费| 少妇粗大呻吟视频| 高清视频免费观看一区二区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 欧美久久黑人一区二区| 午夜两性在线视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av | 精品国产一区二区三区四区第35| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 久久这里只有精品19| 日本av手机在线免费观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 午夜免费观看性视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 大片电影免费在线观看免费| 欧美精品亚洲一区二区| 日韩电影二区| 亚洲精品自拍成人| 高清av免费在线| 99国产精品一区二区三区| 新久久久久国产一级毛片| 国产免费现黄频在线看| 国产97色在线日韩免费| 久久精品国产综合久久久| 久久人人97超碰香蕉20202| 黄色一级大片看看| 最黄视频免费看| 久久久久久久精品精品| 亚洲 国产 在线| 看十八女毛片水多多多| 亚洲免费av在线视频| 好男人视频免费观看在线| 男人舔女人的私密视频| videosex国产| 日韩大片免费观看网站| 欧美日韩国产mv在线观看视频| √禁漫天堂资源中文www| 下体分泌物呈黄色| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产成人影院久久av| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 欧美精品亚洲一区二区| 国产午夜精品一二区理论片| 国产精品成人在线| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美成人精品欧美一级黄| 十八禁网站网址无遮挡| 久9热在线精品视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 麻豆乱淫一区二区| www.999成人在线观看| 成人黄色视频免费在线看| 天堂8中文在线网| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产一卡二卡三卡精品| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 亚洲三区欧美一区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 99精品久久久久人妻精品| 免费在线观看日本一区| 亚洲国产精品国产精品| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产精品二区激情视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 日日摸夜夜添夜夜爱| 999久久久国产精品视频| 国产精品九九99| av福利片在线| 国产在视频线精品| 久久久精品免费免费高清| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产精品一区二区在线不卡| 飞空精品影院首页| 99精国产麻豆久久婷婷| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 丝袜脚勾引网站| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 一级片免费观看大全| 国产精品欧美亚洲77777| 久久国产精品影院| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产精品偷伦视频观看了| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲av日韩在线播放| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 十八禁网站网址无遮挡| 国产成人欧美在线观看 | 亚洲美女黄色视频免费看| 午夜免费鲁丝| 精品亚洲成国产av| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲专区中文字幕在线| 精品免费久久久久久久清纯 | 大香蕉久久网| 亚洲免费av在线视频| 成年人午夜在线观看视频| 久久久精品免费免费高清| 在线观看免费日韩欧美大片| 午夜日韩欧美国产| 日韩视频在线欧美| 亚洲人成电影观看| 亚洲av片天天在线观看| 精品人妻在线不人妻| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲成人手机| 欧美黑人精品巨大| 婷婷色综合大香蕉| 中文字幕精品免费在线观看视频| 久久久欧美国产精品| 国产黄频视频在线观看| av在线播放精品| 91成人精品电影| 美女大奶头黄色视频| 国产高清国产精品国产三级| 999久久久国产精品视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲中文字幕日韩| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久久精品94久久精品| 自线自在国产av| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产成人啪精品午夜网站| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 曰老女人黄片| 九草在线视频观看| 久久久久视频综合| 超碰97精品在线观看| 在线天堂中文资源库| 国产成人91sexporn| 在线 av 中文字幕| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲国产av影院在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产主播在线观看一区二区 | 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 电影成人av| 国产成人av激情在线播放| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 免费看十八禁软件| 丰满少妇做爰视频| 久久亚洲国产成人精品v| 精品国产乱码久久久久久小说| 丰满少妇做爰视频| 免费在线观看完整版高清| 视频区图区小说| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 尾随美女入室| e午夜精品久久久久久久| 男人爽女人下面视频在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 下体分泌物呈黄色| 天天添夜夜摸| svipshipincom国产片| 老汉色∧v一级毛片| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 高清av免费在线| 热re99久久精品国产66热6| 久久女婷五月综合色啪小说| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 免费在线观看影片大全网站 | 高清不卡的av网站| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| av在线老鸭窝| 亚洲美女黄色视频免费看| 一本久久精品| 国产欧美亚洲国产| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 欧美日韩黄片免| 色网站视频免费| 国产精品免费大片| 亚洲伊人色综图| 电影成人av| 91精品伊人久久大香线蕉| 日本欧美视频一区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 国产主播在线观看一区二区 | 青春草视频在线免费观看| 男人操女人黄网站| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 高清视频免费观看一区二区| 美女扒开内裤让男人捅视频| 涩涩av久久男人的天堂| 久久99精品国语久久久| 女性被躁到高潮视频| 在线天堂中文资源库| 啦啦啦在线观看免费高清www| 性色av一级| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 美女福利国产在线| 亚洲国产看品久久| 少妇人妻 视频| 少妇 在线观看| 国产精品.久久久| 免费av中文字幕在线| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 两性夫妻黄色片| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲,欧美精品.| 桃花免费在线播放| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲精品自拍成人| a级毛片黄视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 久久国产精品男人的天堂亚洲| 两性夫妻黄色片| 五月天丁香电影| 国产精品.久久久| 国产视频首页在线观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 操美女的视频在线观看| 免费在线观看影片大全网站 | 亚洲欧美清纯卡通| 啦啦啦 在线观看视频| 国产精品 欧美亚洲| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 日本欧美国产在线视频| 久久女婷五月综合色啪小说| 国产av国产精品国产| 少妇粗大呻吟视频| 欧美激情高清一区二区三区| 91精品伊人久久大香线蕉| 日韩欧美一区视频在线观看| 极品人妻少妇av视频| 热99国产精品久久久久久7| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 91国产中文字幕| 高清不卡的av网站| 欧美精品高潮呻吟av久久| 欧美日韩一级在线毛片| 麻豆乱淫一区二区| 日韩av不卡免费在线播放| 美国免费a级毛片| 欧美激情 高清一区二区三区| 91麻豆av在线| av在线老鸭窝| e午夜精品久久久久久久| 丝袜在线中文字幕| 欧美精品一区二区免费开放| 下体分泌物呈黄色| 满18在线观看网站| av电影中文网址| 国产欧美日韩精品亚洲av| 日韩av免费高清视频| www.自偷自拍.com| 久9热在线精品视频| 久热爱精品视频在线9| 最近中文字幕2019免费版| 人人澡人人妻人| h视频一区二区三区| 精品久久久久久电影网| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 制服诱惑二区| 久久久久久免费高清国产稀缺| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 高清欧美精品videossex| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲国产精品一区三区| 成人午夜精彩视频在线观看| 91麻豆av在线| 午夜影院在线不卡| 少妇的丰满在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 18在线观看网站| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产伦理片在线播放av一区| 在线观看国产h片| 国产xxxxx性猛交| 国产麻豆69| 亚洲精品中文字幕在线视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 黄色怎么调成土黄色| 国产又爽黄色视频| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 欧美+亚洲+日韩+国产| 波多野结衣一区麻豆| 国产日韩欧美视频二区| a级毛片在线看网站| 女性被躁到高潮视频| 国产有黄有色有爽视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 午夜福利在线免费观看网站| 午夜福利视频精品| www.av在线官网国产| 久久久久精品国产欧美久久久 | 99国产精品免费福利视频| √禁漫天堂资源中文www| 免费少妇av软件| 女人精品久久久久毛片| 在线观看人妻少妇| e午夜精品久久久久久久| 成人国产一区最新在线观看 | 搡老岳熟女国产| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 欧美精品人与动牲交sv欧美| 97人妻天天添夜夜摸| 满18在线观看网站| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 中文字幕人妻丝袜制服| 日韩免费高清中文字幕av| 五月开心婷婷网| 国产av国产精品国产| 久久天堂一区二区三区四区| 久久午夜综合久久蜜桃| 尾随美女入室| 色视频在线一区二区三区| 两个人免费观看高清视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 91成人精品电影| 日本vs欧美在线观看视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产国语露脸激情在线看| 国产黄色视频一区二区在线观看| 人体艺术视频欧美日本| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 性少妇av在线| 日本五十路高清| 极品人妻少妇av视频| 丝瓜视频免费看黄片| 欧美日韩一级在线毛片| 久久人人97超碰香蕉20202| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 最黄视频免费看| 婷婷成人精品国产| 男的添女的下面高潮视频| 在现免费观看毛片| 国产成人精品无人区| 最近手机中文字幕大全| 在线看a的网站| 高清欧美精品videossex| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 一本大道久久a久久精品| 国产亚洲精品久久久久5区| 婷婷色综合www| 久久女婷五月综合色啪小说| 一本久久精品| 大型av网站在线播放| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲精品自拍成人| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| www.自偷自拍.com| 日韩大片免费观看网站| 日韩视频在线欧美| 男女高潮啪啪啪动态图| 午夜福利,免费看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| www.999成人在线观看| 免费在线观看日本一区| 亚洲成色77777| 亚洲中文日韩欧美视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 高清欧美精品videossex| 精品免费久久久久久久清纯 | 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲av综合色区一区| 国产色视频综合| 蜜桃国产av成人99| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲少妇的诱惑av| 国产成人欧美在线观看 | 久久综合国产亚洲精品| 在线精品无人区一区二区三| 午夜福利视频精品| 精品国产乱码久久久久久男人| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产福利在线免费观看视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 黄色片一级片一级黄色片| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 成年av动漫网址| 老司机午夜十八禁免费视频| 少妇精品久久久久久久| 2018国产大陆天天弄谢| 国产午夜精品一二区理论片| 黄色怎么调成土黄色| 国产三级黄色录像| 久久精品国产综合久久久| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 男女免费视频国产| 九色亚洲精品在线播放| 免费人妻精品一区二区三区视频| 黄色 视频免费看| bbb黄色大片| 久久精品国产a三级三级三级| 性少妇av在线| 成年动漫av网址| 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产一区二区 视频在线| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产免费一区二区三区四区乱码| 大香蕉久久网| 一区二区三区四区激情视频| 啦啦啦 在线观看视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 狂野欧美激情性bbbbbb| 久久性视频一级片| 老熟女久久久| 日韩av免费高清视频| 熟女av电影| 啦啦啦在线免费观看视频4| 最近中文字幕2019免费版| 成年人午夜在线观看视频| 18在线观看网站| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产精品欧美亚洲77777| 男女床上黄色一级片免费看| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲国产日韩一区二区| 9191精品国产免费久久| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲欧美激情在线| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 蜜桃在线观看..| 天堂8中文在线网| 90打野战视频偷拍视频| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 在线av久久热| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久影院123| 在线天堂中文资源库| 人妻人人澡人人爽人人| 老鸭窝网址在线观看| 国产一级毛片在线| av片东京热男人的天堂| 国产午夜精品一二区理论片| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲av综合色区一区| 99热网站在线观看| 另类亚洲欧美激情| 我的亚洲天堂| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 高清av免费在线| 99国产精品免费福利视频| 亚洲国产最新在线播放| 久久精品成人免费网站| 中文字幕制服av| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产一卡二卡三卡精品| 9191精品国产免费久久| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 中文精品一卡2卡3卡4更新| 另类亚洲欧美激情| 亚洲成人手机| 久久免费观看电影| 欧美 日韩 精品 国产| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 久久天堂一区二区三区四区| 热re99久久国产66热| 欧美精品一区二区大全| 蜜桃国产av成人99| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产一卡二卡三卡精品| netflix在线观看网站| 国产精品 国内视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 高清av免费在线| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 99久久精品国产亚洲精品| 搡老岳熟女国产| 青青草视频在线视频观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 97精品久久久久久久久久精品| 日本一区二区免费在线视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产成人av激情在线播放| 香蕉丝袜av| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲av男天堂| 黄片小视频在线播放| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久免费观看电影| 国产深夜福利视频在线观看| 国产片内射在线| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 久久中文字幕一级| 一级黄片播放器| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 大话2 男鬼变身卡| 亚洲精品在线美女| 精品久久蜜臀av无| 日本黄色日本黄色录像| a级毛片黄视频| 日韩伦理黄色片| 国产主播在线观看一区二区 | 交换朋友夫妻互换小说| 飞空精品影院首页| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产一区二区激情短视频 | 午夜激情av网站| 精品熟女少妇八av免费久了| h视频一区二区三区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 久久人妻熟女aⅴ| 免费看av在线观看网站| 婷婷丁香在线五月| 欧美激情极品国产一区二区三区| 欧美日韩精品网址| 日韩制服骚丝袜av| 国产又色又爽无遮挡免| 丝袜美足系列| 亚洲一区二区三区欧美精品| 精品亚洲成a人片在线观看| 两个人看的免费小视频| 99国产综合亚洲精品| 亚洲精品成人av观看孕妇| 免费不卡黄色视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 欧美在线黄色| 午夜福利视频精品| 最新的欧美精品一区二区| 97在线人人人人妻| 精品一区二区三区av网在线观看 | 欧美黑人精品巨大| 9191精品国产免费久久| 久久性视频一级片| 日韩视频在线欧美| 久久 成人 亚洲| 一级片免费观看大全| 亚洲精品一区蜜桃| 青青草视频在线视频观看| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产亚洲欧美精品永久| 九草在线视频观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 七月丁香在线播放| 午夜福利,免费看| 亚洲精品日本国产第一区| 国产一区二区三区av在线| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | cao死你这个sao货| 久久精品国产a三级三级三级| 精品第一国产精品| 免费观看av网站的网址| 999精品在线视频| 国产精品三级大全| 最近中文字幕2019免费版| 国产精品久久久久久精品古装| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产免费现黄频在线看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 午夜福利免费观看在线| 性色av一级| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产男女超爽视频在线观看| 另类精品久久| 最新在线观看一区二区三区 | 精品一区在线观看国产| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 婷婷成人精品国产| 多毛熟女@视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 免费在线观看影片大全网站 | 日韩视频在线欧美| 精品卡一卡二卡四卡免费| 制服诱惑二区| 人妻 亚洲 视频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 美女主播在线视频| 亚洲精品一二三|