白藜蘆醇藥理作用研究進(jìn)展

楊海榮 李雪斌 勞貞賢 黃小睿 歐艷芬

(1右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000；2彬州市第一人民醫(yī)院西院)

白藜蘆醇(RES)廣泛存在于自然界多種常見(jiàn)植物中，又稱(chēng)芪三酚，其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為順式和反式兩種異構(gòu)體，在植物中主要以反式形式存在。具有多種藥理活性，其中包含神經(jīng)保護(hù)、心腦血管保護(hù)、抗抑郁、抗腫瘤、抗自由基、抗炎等，成為當(dāng)前多領(lǐng)域?qū)W者研究的熱點(diǎn)。本文就近5年來(lái)RES的部分藥理學(xué)作用主要機(jī)制研究新進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述，以期為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用RES藥理價(jià)值提供參考。

1 神經(jīng)保護(hù)

1.1腦缺血再灌注損傷保護(hù) 腦組織在缺血一定時(shí)間內(nèi)血管再通后灌注，可能造成腦神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致腦組織進(jìn)一步損傷，稱(chēng)為腦缺血再灌注損傷，臨床上多見(jiàn)于顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞性疾病，如腦栓塞、腦血栓形成。Chang等〔1〕研究表明RES可能通過(guò)調(diào)節(jié)腦缺血再灌注模型大鼠中的Janus激酶(JAK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子(STAT)信號(hào)通路下調(diào)p-JAK，p-ERK，p-STAT，p-JNK表達(dá)和炎性細(xì)胞因子，減少神經(jīng)元丟失等機(jī)制，保護(hù)海馬神經(jīng)元免受腦缺血再灌注損傷。Li等〔2〕研究發(fā)現(xiàn)RES能通過(guò)降低腦組織中丙二醛(MDA)，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和水通道蛋白(AQP)4含量及增加超氧化物歧化酶(SOD)水平機(jī)制減輕腦組織遭受再灌注損傷。另有研究證實(shí)RES可通過(guò)增強(qiáng)自噬預(yù)防腦缺血再灌注損傷，聯(lián)合應(yīng)用他汀類(lèi)物質(zhì)在增強(qiáng)抗炎和自噬激活方面具有協(xié)同的神經(jīng)保護(hù)作用〔3〕。

1.2改善中樞神經(jīng)退行性病變 目前認(rèn)為帕金森病(PD)主要發(fā)病機(jī)制為黑質(zhì)、紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。研究證實(shí)黑質(zhì)中升高的鐵水平參與PD神經(jīng)元死亡過(guò)程，Zhao等〔4〕、Wang等〔5〕研究魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的PD小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)RES能降低黑質(zhì)中鐵水平及減少神經(jīng)元損失，具有抗氧化能力和神經(jīng)保護(hù)作用，可能機(jī)制為激活沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶(SIRT)1/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)1信號(hào)通路，增加SIRT1表達(dá)和降低Akt1磷酸化〔4，5〕。Li〔6〕研究PD黑質(zhì)紋狀體通路損傷機(jī)制中發(fā)現(xiàn)RES可能通過(guò)激活(c-JNK)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制降低炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-1β，腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6水平，上調(diào)磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)和β淋巴細(xì)胞瘤(Bcl)-2的蛋白表達(dá)，下調(diào)Bax的表達(dá)，減弱黑質(zhì)紋狀體通路損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡和改善炎癥反應(yīng)。以上研究表明RES有可能成為抗PD的新型藥物。

1.3脊髓損傷(SCI)保護(hù) SCI呈現(xiàn)出高發(fā)病率及高致殘率特點(diǎn)，目前認(rèn)為自由基反應(yīng)為主要機(jī)制之一。Meng等〔7〕和Zhou等〔8〕研究表明RES通過(guò)增強(qiáng)對(duì)SCI腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/(mTOR)途徑的激活，有效提高SOD活性，并可降低iNOS表達(dá)及p38絲裂原活化蛋白激酶磷酸化(MAPK)磷酸化水平，減少了自由基的生成，抑制神經(jīng)炎癥及氧化應(yīng)激，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能改善，對(duì)損傷后脊髓起神經(jīng)元保護(hù)及恢復(fù)作用。研究表明RES可激活絲裂原活化蛋白激酶(LKB)1/p70s6k途徑，并改善神經(jīng)元自噬通量，減輕細(xì)胞凋亡，以改善大鼠急性SCI后的功能恢復(fù)〔9〕。另有研究發(fā)現(xiàn)RES通過(guò)調(diào)控核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子(NRF)-2信號(hào)傳導(dǎo)，增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激作用，改善脊髓神經(jīng)元損傷〔10〕。Ding等〔11〕發(fā)現(xiàn)RES激活受損脊髓中的p300乙酰轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)傳導(dǎo)，增強(qiáng)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)再生和運(yùn)動(dòng)修復(fù)的加速，改善坐骨神經(jīng)擠壓傷引起的運(yùn)動(dòng)功能障礙。Ciftci等〔12〕在研究RES對(duì)急性SCI大鼠氧化應(yīng)激和繼發(fā)細(xì)胞損傷的影響試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)總抗氧化能力和對(duì)氧磷酶活性水平顯著增加，TNF-α，IL-1β，脫氧合糖核酸斷裂的原位末端標(biāo)記(TUNEL)陽(yáng)性細(xì)胞，多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)減少，可有效預(yù)防SCI的繼發(fā)性損傷。綜上，RES具有SCI保護(hù)作用。

1.4抗癲癇作用 RES具有良好的抗癲癇療效，能緩解急性期發(fā)作，控制癲癇發(fā)作次數(shù)，預(yù)防急性癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)誘發(fā)慢性癲癇〔13〕；同時(shí)RES在抗癲癇過(guò)程中激活A(yù)MPK，對(duì)mTOR信號(hào)起抑制作用，從而抑制核因子-κB的活化和IL-1β等促炎分子的產(chǎn)生，起到神經(jīng)保護(hù)及抗炎作用〔14〕。Ethemoglu等〔15〕研究表明在青霉素誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作模型中發(fā)現(xiàn)游離RES治療組MDA水平顯著增高，相比脂質(zhì)體(LIP)類(lèi)藥物具有良好的抑制癲癇發(fā)作的療效。但是部分研究也表明RES在抗癲癇治療方面具有局限性，Wang等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)RES預(yù)防癲癇發(fā)作的類(lèi)型與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激活介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性和進(jìn)展有關(guān)，但不適合電壓依賴(lài)性鉀通道紊亂引起的癲癇發(fā)作。

2 心腦血管保護(hù)

2.1抗血小板聚集、抗動(dòng)脈粥樣硬化 研究表明膠原蛋白刺激產(chǎn)生的活性氧(ROS)參與了各種血小板活化途徑，RES可抑制膠原誘導(dǎo)的p47 phox的磷酸化，進(jìn)而抑制ROS生成，保護(hù)含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP)-2免受ROS介導(dǎo)的失活作用，抑制血小板聚集和對(duì)膠原蛋白的黏附〔17〕。同型半胱氨酸(Hcy)為心腦血管疾病高危因素之一，血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的罪魁禍?zhǔn)?，RES可對(duì)抗Hcy，降低Hcy和同型半胱氨酸硫代內(nèi)酯對(duì)血小板與膠原和纖維蛋白原的黏附及血小板中超氧陰離子自由基生成的毒性作用，抑制VSMC增殖，起到保護(hù)心腦血管作用〔18，19〕。

2.2舒張及保護(hù)血管、調(diào)節(jié)血脂 在舒張血管方面，其機(jī)制可能是通過(guò)Akt/內(nèi)皮型NOS(eNOS)途徑及抑制高血糖導(dǎo)致乙酰膽堿誘導(dǎo)的松弛減少特性，對(duì)血管起到舒張作用〔20〕。Kim等〔21〕研究表明RES具有預(yù)防動(dòng)脈衰老作用，其機(jī)制可能為通過(guò)對(duì)血管緊張素(Ang)Ⅱ軸和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)2-Ang-(1-7)-ATR2-MasR軸的刺激，降低腎素前體受體-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(PRR-ACE)-活性，纖維化蛋白表達(dá)，并增加AT2R和血管緊張素(1-7)受體(MasR)的表達(dá)。衰老被認(rèn)為是心血管疾病發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，自噬功能受損、過(guò)多的自由基和氧化應(yīng)激被認(rèn)為是與年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙的主要原因，導(dǎo)致老年性血管功能退化。RES可以刺激自噬，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化平衡，從而改善老年性心血管內(nèi)皮功能〔22〕。RES具有調(diào)節(jié)血脂作用，其機(jī)制可能為RES促進(jìn)SIRT1，F(xiàn)OXO1，PPARγ和PGC-1α的相對(duì)mRNA表達(dá)，增強(qiáng)相應(yīng)的蛋白表達(dá)，起到降低了高脂肪飲食體內(nèi)葡萄糖、膽固醇、三酰甘油濃度作用〔23〕。

3 抗抑郁

大量研究證實(shí)抑郁的發(fā)生與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸及炎癥反應(yīng)相關(guān)。Hurley等〔24〕研究老鼠抑郁模型中應(yīng)用RES給藥后，海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平呈劑量依賴(lài)性升高，抑郁老鼠行為學(xué)顯著改善。另有研究顯示RES可能激活Sirt1/miR-134途徑，減少miR-134的表達(dá)，以增強(qiáng)在海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)水平，從而改善抑郁樣行為及認(rèn)知障礙〔25〕。而Wang等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)RES可能通過(guò)細(xì)胞外轉(zhuǎn)錄激酶/環(huán)磷酸腺苷(cAMP)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥發(fā)病機(jī)制具有保護(hù)作用，抑制海馬區(qū)神經(jīng)元死亡，改善抑郁。越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥過(guò)程可誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)中的線粒體功能障礙進(jìn)而導(dǎo)致抑郁樣行為。Chen等〔27〕在抗脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠抑郁行為研究中發(fā)現(xiàn)RES的抗抑郁作用是通過(guò)中斷線粒體氧化應(yīng)激和預(yù)防海馬細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Yang等〔28〕在大鼠抑郁模型實(shí)驗(yàn)中的研究表明RES通過(guò)下調(diào)下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)度，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)和減少血漿IL-6，C反應(yīng)蛋白(CRP)和TNF-α濃度，以及調(diào)節(jié)海馬Wnt /β-連環(huán)蛋白途徑來(lái)改善抑郁模型大鼠的抑郁行為。上述研究表明RES可能是作為治療抑郁癥的新型抗抑郁藥。

4 抗腫瘤

在抗腫瘤方面，RES主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤特性。Cilibrasi等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)RES能通過(guò)作用于Wnt信號(hào)通路以及c-Myc和β-catenin的蛋白的表達(dá)以抑制多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)中膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(GSCs)的增殖。Singh等〔30〕在前列腺癌研究中表明RES通過(guò)上調(diào)促凋亡基因，下調(diào)細(xì)胞抗凋亡基因，抑制細(xì)胞周期蛋白B1和周期素依賴(lài)性激酶(CDK)1表達(dá)，抑制了細(xì)胞在G2/M期的進(jìn)展，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。近年來(lái)在天然物質(zhì)與化療或放療聯(lián)合應(yīng)用于癌癥中發(fā)現(xiàn)，RES與順鉑聯(lián)合通過(guò)調(diào)節(jié)A549細(xì)胞中的自噬性細(xì)胞死亡來(lái)協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，RES可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射的敏感性〔31〕，可作為抗腫瘤的輔助用藥。綜上，具有廣泛的藥理作用及不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，有望成為未來(lái)具有較高的臨床應(yīng)用開(kāi)發(fā)價(jià)值的天然藥物之一。但其藥理學(xué)作用缺乏特異性，部分藥理學(xué)機(jī)制尚未明確，尚需進(jìn)一步研究；并且目前對(duì)于RES在臨床上的應(yīng)用研究十分缺乏，需要不斷豐富。RES有望在不久的將來(lái)成為治療多種疾病的新型天然藥物。