中醫(yī)藥治療調(diào)節(jié)癌因性疲乏患者免疫功能研究進展

米法劍1 耿 剛2

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020

癌因性疲乏(Cancer-Related Fatigue，CRF)是常見的影響腫瘤患者治療和生活質(zhì)量的伴發(fā)癥，是造成大多數(shù)癌癥患者痛苦的問題之一。美國國家癌癥網(wǎng)(National comprehensive cancer network，NCCN) 將其定義為一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的，有關(guān)軀體、情感或認知方面的疲乏感或疲憊感，與近期的活動量不符，與癌癥或者癌癥的治療有關(guān)，并且妨礙日常功能[1]。臨床中CRF在癌癥患者中的發(fā)生率高達70%[2]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量、相關(guān)治療和生存期。其特點是不正常的疲倦、發(fā)展迅速、程度劇烈、持續(xù)時間長、不間斷、情感和認知方面痛苦、通過休息不能緩解、所有年齡段均可發(fā)生。癌因性疲乏在患者進行手術(shù)、化療、放療、免疫治療的過程中、治療后以及腫瘤的不同階段皆可出現(xiàn)，其程度亦與腫瘤的部位有關(guān)[3]。

目前對CRF具體病理生理機制的研究還處于探索階段，但目前醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明有多方面因素與CRF的發(fā)生有關(guān)[4-7]：腫瘤本身性質(zhì)；腫瘤的相關(guān)治療因素，如手術(shù)治療、放化療、免疫及生物治療等方式引起的毒副反應(yīng)是加速或加重CRF的重要原因；腫瘤的合并癥，如貧血、骨髓抑制、癌痛、焦慮及睡眠障礙等可促進CRF的發(fā)生發(fā)展；免疫功能低下；炎癥細胞因子刺激；內(nèi)分泌水平紊亂等；除此之外，還有心理、社會及遺傳因素等。

中醫(yī)學(xué)認為，CRF是機體陰平陽秘的生理平衡遭到破壞而發(fā)生的一種陰陽失調(diào)，多因正氣不足、內(nèi)傷外損、久病不復(fù)引起。《外證醫(yī)編》曰：“正氣虛則成巖”。癌癥的病機本身錯綜復(fù)雜，而“邪之所湊，其氣必虛”是疾病發(fā)生的根本原因。CRF患者所表現(xiàn)出來的身體虛弱，精力疲乏，記憶力減退，情志抑郁以及嗜睡等中醫(yī)證候特點，屬中醫(yī)“虛勞”范疇[8]?！督饏T要略》中首見虛勞病名；“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之”；《諸病源候論·虛勞病諸侯》中提到：“夫虛勞者，五勞六極七傷是也”，論述了多種原因可致虛勞。CRF患者大多經(jīng)過手術(shù)、放化療等癌癥相關(guān)治療手段，正氣虛弱，損傷脾胃，耗傷氣血，脾胃失運，氣血化生乏源，五臟生理功能皆受影響，臟腑虧虛日久，勢必導(dǎo)致痰、濕、瘀、毒等實邪的產(chǎn)生，引起疲倦乏力等癥狀。現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)認為，癌因性疲乏的發(fā)生是正氣不足，臟腑虛損，邪氣內(nèi)侵所致。有學(xué)者通過研究癌因性疲乏患者中醫(yī)證型的分布，發(fā)現(xiàn)該病的中醫(yī)證候分型虛證較多，實證較少，其中虛證以氣虛為主，血虛次之[9]，因此較多學(xué)者以補益、扶正為主要治療原則，輔以祛邪，使機體陰陽平衡，以求癥狀好轉(zhuǎn)。

對于CRF的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中沒有特異性的方法，大多是根據(jù)不同的誘因來運用對癥的治療方法，療效并不十分顯著。中醫(yī)藥治療手段如中藥湯劑及成藥：常用健脾消積湯、當(dāng)歸四逆湯、健脾益氣湯、復(fù)方阿膠漿、阿膠黃芪口服液等；中藥注射劑：常用參芪扶正注射液、康艾注射液、參麥注射液等；針刺、艾灸、耳穴、推拿、穴位貼敷等，對于癌因性疲乏患者的疲乏程度、生活質(zhì)量都有不同程度的改善，并且具有以辨證論治為基礎(chǔ)的相對個體化的治療特點及操作簡便、價格低廉等優(yōu)勢。

由于CRF與腫瘤本身的進展以及相關(guān)治療有關(guān)，并且腫瘤本身及相關(guān)治療會導(dǎo)致機體包含免疫功能在內(nèi)的各種機能下降。人的免疫系統(tǒng)由免疫組織和器官、免疫細胞及免疫分子組成，多項研究表明可以利用免疫治療的方法來改善癥狀，即通過提高機體免疫系統(tǒng)的功能來減輕患者的疲乏程度[10]。文章總結(jié)近年運用中醫(yī)藥調(diào)節(jié)惡性腫瘤相關(guān)疲乏患者的免疫功能的研究進展。

1 對CRF患者免疫器官的調(diào)節(jié)作用

人體的免疫器官分為中樞免疫器官和外周免疫器官，包括胸腺、骨髓、脾、淋巴結(jié)、扁桃體等。有學(xué)者通過建立乳腺癌小鼠模型研究得出五子衍宗丸能夠顯著提高荷瘤小鼠的脾指數(shù)，且五子衍宗丸單用或與紫杉醇聯(lián)合對荷瘤小鼠的胸腺指數(shù)的提高均顯著大于單用紫杉醇組，并可改善小鼠免疫功能，減輕疲勞程度[11]。關(guān)潔珊[12]研究結(jié)果表明正元膠囊聯(lián)合順鉑的治療方案較單用順鉑相比能增加化療后癌因性疲乏小鼠的脾指數(shù)，且能緩解軀體性疲乏。但目前中醫(yī)藥治療方法對癌因性疲乏患者或動物免疫器官的研究較少，還需進一步開展大量針對性的研究得出結(jié)論。

2 對CRF患者免疫細胞的調(diào)節(jié)作用

免疫細胞是指參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答相關(guān)的細胞，包括淋巴細胞、干細胞系、單核巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、肥大細胞、血小板、紅細胞等。臨床研究中對于調(diào)節(jié)T淋巴細胞、NK細胞、血小板、紅細胞、白細胞等水平并改善腫瘤相關(guān)疲勞患者的疲乏程度研究較多。

2.1 對CRF患者T淋巴細胞的調(diào)節(jié) T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在特異性抗腫瘤免疫中起重要作用，可抗病毒、抗感染、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，T淋巴細胞亞群目前已成為檢測機體免疫功能的重要指標(biāo)，其中CD3+細胞反應(yīng)機體整體的免疫狀態(tài)，CD4+細胞及CD8+細胞兩個亞群分別起到輔助及抑制作用，二者及CD4+/CD8+的動態(tài)平衡是機體免疫功能相對穩(wěn)定的重要表現(xiàn)。盧會琴等[13]研究得到復(fù)方守宮散可升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平，降低CD8+水平，減輕疲乏程度；李竹生[14]發(fā)現(xiàn)自擬健脾益腎補氣湯可改善大腸癌術(shù)后輔助化療患者癌因性疲乏程度，且患者的T淋巴細胞水平有所改善；吳輝淵等[15]運用熱敏灸干預(yù)中晚期肺癌癌因性疲乏療效顯著，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯提高；蔡永等[16]研究表明，散聚湯加味可以減輕宮頸癌術(shù)后放化療患者的疲乏程度，并能提高CD3+、CD4+水平，降低CD8+水平。研究證明，中醫(yī)藥方法可以升高癌因性疲乏患者的T淋巴細胞水平，減輕疲乏程度。

2.2 對CRF患者NK細胞的調(diào)節(jié) 自然殺傷細胞(nature killer cell，NK)是淋巴細胞的亞群之一，可以不依賴抗原特異性殺傷腫瘤細胞，具有抗腫瘤、抗病毒感染、免疫調(diào)節(jié)等作用。李正等[17]認為益氣養(yǎng)陰方可降低非小細胞肺癌化療患者癌因性疲乏評分，結(jié)果提示治療組的NK細胞水平明顯高于治療前及對照組同期；張建軍等[18]通過八珍湯加味改善大腸癌術(shù)后CRF患者的免疫功能，治療后觀察組疲乏程度改善，NK細胞水平升高；劉曉榮[19]研究得出，艾灸可以改善老年癌因性疲乏患者的疲乏狀態(tài)及生存質(zhì)量，并顯著提高NK細胞水平；汪桃利等[20]在扶正固本丸治療非小細胞肺癌癌因性疲乏患者的研究中得出，治療后治療組的NK細胞百分比高于對照組，疲勞程度較治療前明顯緩解。多項臨床研究結(jié)果表明，中藥處方及艾灸可以緩解癌因性疲乏患者的各維度疲勞程度，升高NK細胞水平，提高免疫功能。

2.3 對CRF患者白細胞、血小板、紅細胞的調(diào)節(jié) 白細胞是機體免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分，可防止病原體入侵，吞噬病菌并產(chǎn)生抗體，防御疾??；紅細胞是機體通過血液輸送氧氣的重要媒介，同時具有增強吞噬作用、免疫黏附作用、防御感染、增強T細胞依賴反應(yīng)等免疫功能；血小板除具有止血、凝血等主要作用外，還可通過介導(dǎo)各種免疫細胞的相互作用以進行固有免疫及特異性免疫的調(diào)節(jié)[21]。祝利民等[22]運用自擬健脾益腎解毒方聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期胃癌患者癌因性疲乏，患者疲乏程度較前改善，試驗中觀察組和對照組的白細胞、紅細胞、血紅蛋白雖有所下降，但前者治療后水平大于后者；蘇雅等[23]認為針刺關(guān)元、血海、太溪、氣海、足三里、懸鐘穴位可降低脾腎虧虛型癌因性疲乏患者Piper疲乏各維度評分，白細胞、血紅蛋白、血小板指標(biāo)均有所上升，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；謝壁元[24]發(fā)現(xiàn)麥粒灸治療可減輕晚期非小細胞肺癌化療后相關(guān)疲勞患者癥狀，并且減緩白細胞、血小板、血紅蛋白的下降幅度及速度；劉永葉等[25]通過研究得出補中益氣湯可以改善晚期腫瘤患者的相關(guān)疲乏，但治療前后患者的白細胞、血紅蛋白、血小板方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述研究證明，中醫(yī)藥方法雖可減輕癌因性疲乏程度，但對白細胞、紅細胞、血小板計數(shù)變化無明顯作用。

3 對CRF患者免疫分子的調(diào)節(jié)作用

免疫分子主要是指抗原及抗體，包括分泌型分子和膜型分子，其中分泌型分子包括細胞因子、免疫球蛋白、補體分子。近年來對于調(diào)節(jié)分泌型分子水平從而調(diào)節(jié)癌因性疲乏患者免疫功能與改善疲勞程度的研究較為廣泛。

3.1 對CRF患者細胞因子的調(diào)節(jié) 細胞因子(cytokine，CK)是一類參與并調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激造血、促進損傷修復(fù)、具有生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，分為白細胞介素(interleukin，IL)、干擾素(interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等。林琮瑯[26]運用疲三針加益氣散結(jié)丸可以緩解癌因性疲乏患者的疲勞，使TNF-α水平下降，IL-2、IL-6水平上升；張在翔等[27]表明雷火灸可以改善胃癌患者癌因性疲乏癥狀，能使TNF-α、IL-6水平明顯降低；習(xí)雋麗[28]運用中醫(yī)健脾法聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌術(shù)后相關(guān)疲勞后，患者的IFN-γ、IL-2、IL-4數(shù)值較治療前上升，TNF-α數(shù)值較治療前下降，疲勞明顯緩解；還有研究表明，運用健脾益腎法減輕大腸癌患者癌因性疲乏癥狀的同時，IFN-γ和IL-2水平明顯升高，血清IL-4和IL-5水平顯著降低[29]。由此可見，中醫(yī)藥治療方法可以降低腫瘤患者的相關(guān)疲勞程度的同時，還可調(diào)節(jié)細胞因子的水平。

3.2 對CRF患者免疫球蛋白的調(diào)節(jié) 免疫球蛋白(immunoglobulins，Ig)是指具有抗體活性并且在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與抗體結(jié)構(gòu)相似的球蛋白。由于結(jié)構(gòu)不同可以分為IgG、IgA、IgM、IgD、IgE共五種，具有特異性識別、結(jié)合抗原、激活補體、促進吞噬作用、免疫調(diào)節(jié)等功能。有學(xué)者運用自擬扶正散結(jié)解毒方可緩解大腸癌術(shù)后化療患者相關(guān)疲乏，IgG、IgA、IgM水平明顯升高[30]；梁健等[31]研究證明參麥注射液可以減輕腫瘤患者相關(guān)疲乏的癥狀，同時治療后免疫球蛋白IgM、IgG、IgA的水平增高。史永亮[32]表明使用腸益煎聯(lián)合奧沙利鉑化療方案的患者疲乏緩解程度優(yōu)于非聯(lián)合方案患者，IgM、IgA、IgG水平也較治療前及對照組顯著增高，生活質(zhì)量較前改善；此類臨床研究表明，中藥湯劑或中成藥可以提高機體免疫球蛋白水平，增強免疫功能，緩解患者的疲乏癥狀。

4 小結(jié)

綜上所述，CRF是惡性腫瘤患者常見的伴發(fā)癥，發(fā)生率較高，嚴重影響癌癥患者的生活質(zhì)量以及相關(guān)治療?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為多種因素導(dǎo)致CRF的發(fā)生，其中免疫功能低下是一個重要因素[33]。中醫(yī)學(xué)認為癌因性疲乏的發(fā)生總屬正氣不足，臟腑虛損，邪氣內(nèi)侵，治療方法大多以扶正為主要治療原則，祛邪為輔，力求機體陰陽平衡。中醫(yī)藥方法如中藥湯劑、中成藥、針刺、艾灸等作為主要或聯(lián)合治療癌因性疲乏的方法可貫穿治療始終，其對于調(diào)節(jié)患者機體免疫水平有一定的作用，可減輕或緩解患者的疲乏程度。但其中的具體關(guān)系還不能就此完全確定。

由于不同的學(xué)者對CRF的病因病機、辨證治法等見解不一，目前的臨床及實驗研究中運用個人經(jīng)驗方較多，研究對象偏少，缺乏統(tǒng)一的規(guī)范，還需要更加標(biāo)準、更大規(guī)模、更多學(xué)科、更長時間的臨床研究來探索中醫(yī)藥治療CRF及改善免疫功能的有效性以及二者的具體關(guān)聯(lián)，為未來的治療提供有力的證據(jù)。

另外，有研究證實癌因性疲乏程度與血清皮質(zhì)醇激素水平及甲狀腺-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)功能紊亂有一定的關(guān)系，故癌因性疲乏還與內(nèi)分泌水平有關(guān)[34]。未來中醫(yī)藥在研究癌因性疲乏時，除了免疫方面還可以加強內(nèi)分泌方面的研究和探索，以求得到新的突破，為臨床中治療CRF的用藥及手段提供新思路。