關(guān)于微生態(tài)活菌制劑取消安全試驗的探討

劉宇 羅丹 劉洋

（1．東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司 制劑檢驗中心，遼寧 沈陽 110027；2．東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司103分廠，遼寧 沈陽110027）

微生態(tài)制劑，是指運用微生態(tài)學(xué)原理，利用對宿主有益無害的益生菌或益生菌的促生長物質(zhì)，經(jīng)特殊工藝制成的制劑。其中活菌制劑口服進入腸道后，可促進腸道內(nèi)其他正常菌的生長繁殖。地衣芽孢桿菌活菌制劑的菌株從人體內(nèi)分離而得，為我國首次分離的無毒菌株的活菌制劑，經(jīng)研究證明是無毒，安全、有效的國家一類新藥。

地衣芽孢桿菌活菌制劑的安全性檢查，根據(jù)《中國藥典》2015 版三部微生態(tài)活菌制品總論中（第45 頁）安全試驗進行，方法為小鼠口服灌胃。安全試驗是通過動物試驗進行的非特異性毒性檢查，應(yīng)根據(jù)制品的使用途徑和人用劑量確定試驗方法。安全試驗通過給予動物一定劑量的藥物，在規(guī)定時間內(nèi)觀察動物出現(xiàn)的異常反應(yīng)或死亡情況，以判斷藥品中是否存在意外的不安全因素。微生態(tài)活菌制品安全試驗為口服灌胃給藥，每次都需要將灌胃針由小鼠口角插入，最終深入胃部，為小鼠被動強行給藥。如果在給藥過程中小鼠劇烈掙扎，很容易刺傷食管和內(nèi)臟，即使實驗員再小心操作也無法完全避免小鼠受傷的情況發(fā)生，而且實驗過程中部分小鼠因受驚會出現(xiàn)炸毛、痙攣等痛苦表現(xiàn)，給小鼠帶來極大的傷害。根據(jù)要求實驗小鼠體重必須在18～22g范圍內(nèi)，小鼠生長快，體重很容易超標，大部分企業(yè)因考慮到實驗成本不可能繼續(xù)飼養(yǎng)，超重的小鼠不滿足實驗要求，只能被淘汰處死，這是對實驗動物資源的一種浪費，也不符合實驗動物倫理要求。況且，每次安全試驗要求5只小鼠，安全試驗?zāi)壳吧袩o替代方法，每年累計需要使用成百上千只小鼠，既然微生態(tài)活菌制劑是安全的、對宿主無害的制劑，是否可以考慮取消活菌制劑的安全試驗？

地衣芽孢桿菌活菌制劑（2013-2018年）安全試驗檢驗結(jié)果均無異常，小鼠均健康存活體重增加，符合規(guī)定。通過對2200批產(chǎn)品檢驗結(jié)果歷史數(shù)據(jù)統(tǒng)計可見，生物學(xué)檢驗項目、鑒別實驗、雜菌檢查和安全試驗均符合規(guī)定，無一例不合格結(jié)果。安全試驗即異常毒性試驗，是指外源性毒性物質(zhì)及意外的不安全因素，通常由生產(chǎn)過程中引入或其他原因所致，不同于藥物本身的毒性特征。是考察藥品在生產(chǎn)過程中引入或藥物降解等導(dǎo)致的毒性，主要和生產(chǎn)工藝水平有關(guān)，并非考察藥品本身毒性。WHO生物測定專家委員會曾于1997年開會討論異常毒性檢查的必要性問題，認為最初是在沒有實施GMP情況下為以防萬一設(shè)定該檢驗項。隨著現(xiàn)在GMP已經(jīng)發(fā)展成熟，藥廠都沒有出現(xiàn)異常毒性不合格的現(xiàn)象，WHO 也根據(jù)資料分期分批取消該項，專家認為異常毒性檢查缺乏專屬性和科學(xué)性，其結(jié)果各實驗室間差異極大，與產(chǎn)品質(zhì)量和實驗動物都毫無關(guān)聯(lián)，不足以反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量。歐美等制藥強國已經(jīng)逐步取消該項檢驗，美國藥典USP41 通則從2019 年1 月1 日已經(jīng)取消2.6.9.Abnormal toxicity異常毒性檢查法。

藥企為了具備安全試驗檢驗?zāi)芰?，需要建造獨立實驗動物樓，配備潔凈區(qū)系統(tǒng)或屏障系統(tǒng)、小鼠IVC籠具、滅菌設(shè)備，專業(yè)的實驗動物實驗人員和飼養(yǎng)人員，實驗設(shè)施維護和動物飼養(yǎng)也增加企業(yè)成本支出，如果取消安全試驗，將大大減少實驗動物的使用，降低制藥企業(yè)的檢驗成本，節(jié)約人力物力，而且取消后藥品檢驗周期由原來七天減少為五天，將縮短物流倉儲周期，極大方便藥品生產(chǎn)和銷售，大大節(jié)省了時間成本，減少企業(yè)生產(chǎn)運營負擔(dān)。

由于實驗動物的突出貢獻，其自身問題得到了世界的高度關(guān)注，英國在動物福利方面做了大量工作，在1986 年，制訂了《動物（科學(xué)方案）法令》，同時英國動物學(xué)家通過大量的調(diào)查研究提出了“3R原則”，即減少每一次實驗動物中所需要的動物數(shù)量，優(yōu)化現(xiàn)有的實驗以減少動物所受到的痛苦和傷害，使用其它的手段來取代動物實驗。為了加強實驗動物的管理工作，我國從1988年11月14日開始施行《實驗動物管理條例》，至今已經(jīng)三十年，各省市也進行了實驗動物管理立法工作，已經(jīng)與國際接軌。

微生態(tài)活菌制劑是安全的、對宿主無害的，而且安全試驗?zāi)壳盁o其他可替代方法，為滿足實驗動物3R原則“減少、替代、優(yōu)化”要求，盡量減少實驗動物的使用，最大限度地節(jié)約實驗動物的資源，加快實驗動物管理水平提高，減輕制藥企業(yè)不必要的生產(chǎn)成本負擔(dān)，實現(xiàn)藥典標準與國際迅速接軌，取消微生態(tài)活菌制劑安全試驗，指日可待，勢在必行。