基于Web of Science 探討全球阿德福韋酯相關(guān)低磷血癥研究*

黃金路，傅 瑤，孟祥樂，萬麗麗，霍 炎，盧 進，干 潤，郭 澄△

（1. 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233； 2. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）是一種治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）的藥物，屬于腺嘌呤單磷酸核苷類抗病毒藥[1]。它是一種前體藥物，親脂性較強，在體內(nèi)可迅速轉(zhuǎn)化為活性成分阿德福韋。其作用機制是在細胞激酶的作用下磷酸化為活性代謝產(chǎn)物阿德福韋二酸酸鹽，后者與乙型肝炎病毒（HBV）DNA 聚合酶的體內(nèi)天然底物三磷酸脫氧腺苷競爭，抑制HBV DNA 復制，或整合到病毒DNA 鏈使其發(fā)生終止，發(fā)揮抗病毒作用。該藥由美國Gilead 公司開發(fā)，2002 年9 月經(jīng)美國食品藥物管理局批準上市，2005 年進入中國，曾經(jīng)是治療乙肝的一線用藥。2004 年，IZZEDINE 等[2]首次報道了服用30 mg/d 阿德福韋酯可誘發(fā)腎毒性和低磷血癥（hypophosphatemia）后，已有許多文獻報道長期小劑量（10 mg/d）服用阿德福韋酯也會誘發(fā)低磷血癥[3-4]，甚至低磷性骨軟化癥[5-6]，增加了患者的痛苦。需要提及的是，上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松與骨代謝病?？普抡窳纸淌谝矊εR床該藥引發(fā)的低磷骨軟化癥進行了報道[6-7]。近年國內(nèi)報道該藥誘發(fā)不良反應(yīng)的病例增多，2004 年1 月1 日至2014 年6 月30 日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測據(jù)庫中有關(guān)阿德福韋酯的病例報告共計1 268 份，嚴重不良反應(yīng)為低磷血癥、骨軟化癥、腎功能異常、范可尼綜合征等。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2014 年12 月8 日在《藥品不良信息通報（第64 期）》公布：阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化[8]；12 月10 日，CFDA 在官網(wǎng)也公告了該藥的風險[9]。

Web of Science 是美國ISI 公司基于Web 開發(fā)的產(chǎn)品，是全球最大、覆蓋學科最多的綜合性學術(shù)信息資源，自身兼具檢索和統(tǒng)計兩大功能，運用其統(tǒng)計功能可對某一領(lǐng)域的研究軌跡、文獻發(fā)表年代、文獻作者所處地域/國家分布、刊載文獻的期刊進行統(tǒng)計和分析，感知該方向的研究熱度和受關(guān)注度，為進一步展開相關(guān)領(lǐng)域研究提供參考依據(jù)[10]。當前已有諸多文獻報道了基于Web of Science 的統(tǒng)計功能分析某一研究方向情況，如藥物基因組學[11]、危重癥醫(yī)學熱點[12]、中藥丹參研究[10]、香菇多糖研究態(tài)勢[13]、水飛薊素研究[14]、國外護士勝任能力[15]等，以上證據(jù)足見該分析方法的可行性。通過檢索國內(nèi)三大數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普）及Web of Science 等大型數(shù)據(jù)庫，截至2018 年7 月31 日，尚未見基于Web of Science 對阿德福韋酯誘發(fā)的低磷血癥研究進行文獻計量學探討。為掌握阿德福韋酯相關(guān)低磷血癥的研究現(xiàn)狀，本研究中采用Web of Science 對其進行分析。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

在Web of Science 網(wǎng)站主頁的基本檢索框內(nèi)輸入“Adefovir Dipivoxil”“Hypophosphatemia”，選擇“主題”選項，運算符選擇“And”，檢索日期截至2018 年7 月31日。收集截至檢索時間Web of Science 數(shù)據(jù)庫收錄的所有阿德福韋酯相關(guān)低磷血癥的相關(guān)文獻，運用Web of Science 自帶的統(tǒng)計功能，分析檢索到文獻的發(fā)表年份、地區(qū)及國家、出版物分布情況，并通過GraphPad 7.0 軟件統(tǒng)計相關(guān)數(shù)據(jù)并作圖。

2 結(jié)果

2.1 相關(guān)文獻發(fā)表年度分布和引用率情況

檢索到阿德福韋酯相關(guān)低磷血癥的文獻共75 篇。對2004 年至2018 年發(fā)表的文獻數(shù)量進行分析，根據(jù)每年發(fā)表文獻量的多少可大致分為3 個階段。第1 階段：2004 年至2012 年為穩(wěn)定期，每年發(fā)表文獻≤5 篇；第2階段：2013 年至2015 年，每年發(fā)表文獻量＞10 篇，2015年發(fā)表量最多，為13 篇；第3 階段：2016 年至2018 年發(fā)表量逐年下降。2004 年至2016 年每年的引用率呈上升趨勢，最高達134 次，自2017 年開始，引用率開始下降。詳見圖1。

圖1 Web of Science 數(shù)據(jù)庫收錄阿德福韋酯相關(guān)低磷血癥的文獻年度分布

2.2 相關(guān)文獻地域分布

通過Web of Science 自帶的分析功能，經(jīng)統(tǒng)計后計算出阿德福韋酯誘發(fā)低磷血癥相關(guān)文獻的發(fā)表地域主要為亞洲、歐洲、美洲等，其中亞洲居首位（48 篇），其次為歐洲（12 篇）、美洲（3 篇）和大洋洲（2 篇）。

發(fā)表阿德福韋酯誘發(fā)低磷血癥的文獻數(shù)量前10 位的國家依次為中國（33 篇）、韓國（8 篇）、意大利（5 篇）、日本（5 篇）、法國（3 篇）、美國（3 篇）、澳大利亞（2 篇）、希臘（2 篇）、英國（1 篇）、沙特阿拉伯（1 篇）。

2.3 相關(guān)文獻刊載期刊分布

刊載阿德福韋酯誘發(fā)低磷血癥文獻的期刊分布較廣泛，沒有集中到某類期刊。刊載文獻數(shù)量最多的是《中國骨質(zhì)疏松雜志》（4 篇），其他期刊刊載的數(shù)量均不超過2 篇?？d阿德福韋酯誘發(fā)低磷血癥相關(guān)文獻的中文期刊共11 種18 篇（表1），占總數(shù)的24.00%；外文期刊有57 篇，占76.00%。

表1 刊載阿德福韋酯誘發(fā)低磷血癥文獻的中文期刊名稱及刊載數(shù)量

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球有2.4 億人為慢性HBV 感染者，每年大約65 萬人死于HBV 相關(guān)的并發(fā)癥。根據(jù)2006 年全國乙型肝炎血清流行病學調(diào)查推算，我國有慢性HBV 感染者約9 300 萬人，而慢性乙型肝炎患者約2 000 萬例[16]。阿德福韋酯作為治療慢性乙型肝炎的藥物進入臨床已有近20 年，帶來了許多益處，但所引起的低磷血癥及低磷性骨軟化是其嚴重不良反應(yīng)。

阿德福韋酯相關(guān)的低磷血癥文獻發(fā)表的3 個階段表明，其上市不久就有相關(guān)文獻報道了不良反應(yīng)，隨著用藥范圍的擴大，誘發(fā)的低磷血癥病例也不斷增多，相應(yīng)的文獻發(fā)表量和引用率也隨之增加，且發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯導致低磷血癥或低磷性骨軟化癥，提示臨床應(yīng)用應(yīng)更謹慎。同時，政府方面對不良反應(yīng)的監(jiān)測促進了該藥的合理使用，CFDA 發(fā)布過與阿德福韋酯相關(guān)的提示和警告[8-9]。

長期小劑量服用阿德福韋酯（10 mg/d）5 年出現(xiàn)腎毒性的概率為3% ～8%[17-18]，也有服用阿德福韋酯不到1 年就發(fā)生骨痛的病例報道[19]。目前，世界上已有很多國家報道了阿德福韋酯誘發(fā)低磷血癥的研究，可見該藥誘發(fā)的低磷血癥是全球性的，亞洲、歐洲、美洲均有發(fā)生，亞洲報道的病例和發(fā)表的文獻最多，其中又以我國較集中。這可能與我國的慢性乙型肝炎患者人口眾多有關(guān)，再者國內(nèi)患者使用阿德福韋酯較國外多。發(fā)表在中文期刊的阿德福韋酯相關(guān)低磷血癥的文獻也相對較多（共有11 種期刊18 篇）。表明國內(nèi)眾多醫(yī)務(wù)人員已關(guān)注到這一不良反應(yīng)，并進行了報道，提高了政府部門、醫(yī)療工作者、患者及其家屬對該病的認知水平和知曉度，也為該藥的不良反應(yīng)監(jiān)測奠定了基礎(chǔ)。需要提及的是，在統(tǒng)計阿德福韋酯相關(guān)低磷血癥文獻的地域分布和國家分布時，Web of science 只統(tǒng)計了65 篇相關(guān)文獻。經(jīng)分析后，發(fā)現(xiàn)脫落的10 篇文獻并未影響研究結(jié)論，可忽略。《

慢性乙型肝炎防治指南（2015 版）》（以下簡稱《指南》）中也指出，阿德福韋酯在臨床應(yīng)用中有少見、罕見的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，如腎功能不全、低磷性骨病等[16]?？挂腋尾《绢愃幬镏校税⒌赂ｍf酯外，還有替諾福韋酯也同樣能引起類似的低磷血癥或低磷性骨軟化癥[20]，而恩替卡韋對腎臟及骨骼的安全性更高[21]。在《指南》中也將恩替卡韋作為初始治療患者的優(yōu)先推薦藥物，因此應(yīng)密切觀察服用阿德福韋酯或替諾福韋酯的患者是否出現(xiàn)全身情況變差、明顯肌痛、肌無力、骨痛等癥狀，一旦確定與藥物相關(guān)的腎損害、低磷血癥、低磷性骨軟化癥等，應(yīng)及時停藥或改用其他藥物如恩替卡韋，并積極給予相應(yīng)治療，可達到良好的預后效果。黃艷芳等[4]首次報道了臨床藥師在阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥治療中的重要作用，提出臨床藥師參與臨床治療實踐，可減少誤診，提高臨床藥物治療水平。醫(yī)師、臨床藥師在日常工作中應(yīng)告知患者在服用阿德福韋酯時可能出現(xiàn)低磷血癥及骨軟化等癥狀，故應(yīng)定期監(jiān)測腎功能和血清磷。若出現(xiàn)腰酸腿痛、行走障礙、四肢無力、骨痛、骨折等癥狀，應(yīng)及時就醫(yī)。