X染色體編碼的miRNA在自身免疫病發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

石力予 鄭曉秋 楊曉蘭 錢 鈞

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)微生物學(xué)教研室，哈爾濱 150000)

自身免疫病是一組發(fā)病進(jìn)程緩慢、發(fā)病時間數(shù)月到數(shù)年不等、病因未明的慢性炎癥性疾病。它的特征在于存在自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞或產(chǎn)生特定自身抗體[1]。已經(jīng)確定的自身免疫病超過80多種。自身免疫病的發(fā)病與多種因素有關(guān)，包括：遺傳易感性、miRNA、DNA甲基化和組蛋白修飾、感染導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)細(xì)胞激活、性激素(如雌激素和雄激素)和環(huán)境因素等[2]。最常見的自身免疫病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和Ⅰ型糖尿病。在80%的自身免疫病中，女性發(fā)病率明顯高于男性[3,4]。

MicroRNA(miRNA)是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA，由21～25個核苷酸組成。miRNA在細(xì)胞核中合成，在細(xì)胞質(zhì)中成熟，通過與靶mRNA 3′UTR中序列的完全或不完全互補(bǔ)結(jié)合導(dǎo)致mRNA降解或翻譯抑制[5]，在廣泛的生理和病理過程中發(fā)揮重要作用[6]，包括細(xì)胞增殖，凋亡和分化等。大多數(shù)miRNA具有多個靶mRNA，反之亦然，大多數(shù)基因的表達(dá)可以受多種miRNA調(diào)節(jié)。miRNA還可以調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的功能，參與各種免疫途徑[7]。miRNA的失調(diào)可引起免疫穩(wěn)態(tài)紊亂，參與了癌癥、炎癥和自身免疫病等疾病的發(fā)生和發(fā)展過程[8,9]。

1 X染色體編碼的miRNA

染色體差異在疾病中發(fā)揮重要作用，已有研究證明男性和女性具有不同的免疫能力，因此對自身免疫病等疾病的易感性和嚴(yán)重程度不同[10]。在雌性胚胎發(fā)育階段，有一條X染色體隨機(jī)失活，但這種失活并不完全，大約15%X染色體編碼的基因可逃避其失活[11]，這可能導(dǎo)致某些X染色體基因在女性中過度表達(dá)，而它們的過度表達(dá)可能通過性別依賴方式影響免疫應(yīng)答。X染色體編碼的miRNA有一部分也可以逃避失活。與Y染色體相比，X染色體可編碼116種miRNA，約占人類miRNA的7%，僅次于編碼134種miRNA的1號染色體，而Y染色體僅編碼2種miRNA[12]。在多種人類疾病中都存在miRNA的異常表達(dá)，包括女性占優(yōu)勢的自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等，這表明miRNA可能參與這些疾病的發(fā)生發(fā)展。

X染色體編碼miRNA可受激素的調(diào)節(jié)，研究表明由于男性和女性心臟組織中雌激素受體表達(dá)的差異，可能導(dǎo)致雌激素降低了女性心臟成纖維細(xì)胞中miR-106a的表達(dá)[13]。抑制miR-223的活性會降低雌激素治療小鼠脾臟淋巴細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的IFN-γ的分泌[14]。

隨著對miRNA免疫調(diào)節(jié)作用的深入認(rèn)識，研究顯示在自身免疫性疾病中，男性和女性miRNA的差異表達(dá)可能調(diào)節(jié)男性和女性免疫相關(guān)基因，導(dǎo)致疾病易感性和嚴(yán)重程度不同[10]。初步研究表明，X染色體編碼miRNA的許多潛在生物學(xué)靶標(biāo)包括重要的基因，如FOXP3、CTLA-4、PDCD1及E3泛素連接酶和SOCS家族的成員，它們在免疫抑制和耐受性的維持中起重要作用。雌性偏向的X染色體編碼的miRNA的表達(dá)及其對免疫抑制蛋白的抑制作用可能導(dǎo)致免疫功能的過度活躍，從而導(dǎo)致女性對自身免疫的偏好[12]。

2 X染色體編碼的miRNA在自身免疫病中的研究進(jìn)展

自身免疫病的性別差異是由于存在不同的染色體和性激素。激素和遺傳因素對免疫功能和疾病發(fā)病機(jī)制的性別差異有顯著影響，尤其是X-連鎖基因和miRNA以及通過免疫細(xì)胞中的激素受體信號傳導(dǎo)的性類固醇激素的表達(dá)可以在男性和女性中對免疫刺激的反應(yīng)產(chǎn)生不同的影響[15,16]。例如Klinefelter綜合征(XXY)患者中狼瘡的發(fā)病率接近女性[17]，而狼瘡綜合征(XO)患者的狼瘡發(fā)病率下降[18]，這些結(jié)果提出了女性第二個X染色體可能導(dǎo)致狼瘡。目前報道的與自身免疫病相關(guān)的X染色體編碼的miRNA包括：miR-223、miR-92a、miR-20b、miR-106a、miR-424、miR-542和miR-503，它們可以通過調(diào)節(jié)JNK/c-Jun途徑和單核細(xì)胞分化等，參與免疫應(yīng)答和免疫細(xì)胞發(fā)育[19-21]。因此，X染色體編碼的miRNA可能參與自身免疫病的發(fā)病機(jī)制。

2.1X染色體編碼的miRNA在SLE的研究進(jìn)展 SLE是一種多發(fā)于青年女性的累及多器官多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，其特征是對核自身抗原的耐受性喪失，淋巴增殖，多克隆自身抗體產(chǎn)生，免疫復(fù)合物沉積和組織炎癥[22]。SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與miRNA以及環(huán)境影響、性激素、遺傳傾向等有關(guān)。miRNA具有調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的功能，參與各種免疫途徑[7]。miRNA的失調(diào)可引起免疫穩(wěn)態(tài)紊亂，進(jìn)而引發(fā)自身免疫病，如SLE等。

SLE多發(fā)于女性，這可能與女性含有兩條X染色體有關(guān)。X染色體編碼的miRNA參與SLE的發(fā)生發(fā)展，但在SLE中的表現(xiàn)形式不同。在參與免疫調(diào)節(jié)的X染色體編碼的miRNA中，miR-223是研究最多的，其在SLE患者中表達(dá)降低[23]，它通過靶向MEF2C負(fù)調(diào)控粒細(xì)胞的分化和功能，且缺乏miR-223的粒細(xì)胞過早成熟。另外，miR-223可調(diào)節(jié)傷口部位中性粒細(xì)胞的殺菌能力，是傷口炎癥反應(yīng)期間感染控制的主要參與者[24]。在SLE中，與健康供者相比，SLE患者血漿中miR-106a顯著降低[25]。此外，miR-106a可下調(diào)IL-10(一種抗炎因子)的表達(dá)，而miR-106a的表達(dá)又受轉(zhuǎn)錄因子Egr1和Sp1的調(diào)控，miR-106a表達(dá)失調(diào)從而引起參與SLE發(fā)病[26]。最新的研究顯示，17β雌二醇通過下調(diào)miR-98的表達(dá)增強(qiáng)B細(xì)胞中的IFN-α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活，這可能為理解SLE患病率性別差異的機(jī)制提供新的視角[27]；miR-98的下調(diào)還可通過調(diào)節(jié)SLE 患者CD4+T細(xì)胞中Fas介導(dǎo)的凋亡信號傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這表明miR-98可能作為SLE治療的潛在靶點(diǎn)[28]。miR-224的過表達(dá)抑制了API5的蛋白表達(dá)，促進(jìn)了SLE T細(xì)胞活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[29]。這些觀察結(jié)果有助于了解SLE的發(fā)病機(jī)制。

2.2X染色體編碼的miRNA在RA中的研究進(jìn)展 RA是一種主要影響女性的慢性自身免疫性疾病，男女發(fā)病率約為1∶3，該病以關(guān)節(jié)炎、滑膜增生和關(guān)節(jié)破壞為特征[30]。X染色體編碼的miRNA在RA中表達(dá)失調(diào)，成為免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。miR-223具有促炎和抗炎作用。已經(jīng)證實，與健康對照相比，miR-223在RA患者中顯著升高[31]。在RA患者中miR-223的表達(dá)水平與類風(fēng)濕因子(RF)的滴度呈正相關(guān)。miR-223的表達(dá)增加能抑制胰島素生長因子-1受體(IGF-1R)的產(chǎn)生，損害RA患者T細(xì)胞中IGF-1介導(dǎo)的IL-10的活化[32]，這種損傷導(dǎo)致促炎和抗炎細(xì)胞因子的失衡，并加劇關(guān)節(jié)炎。與之相反，另一項有關(guān)RA的研究顯示， miR-223在RA患者滑膜中顯著表達(dá)，其顯著表達(dá)可在體外抑制破骨細(xì)胞生成，減輕關(guān)節(jié)炎[33]。miR-221也參與RA的發(fā)病機(jī)制，其在RA患者的血清和滑膜組織中高表達(dá)。miR-221的下調(diào)可抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，抑制RA-FLS細(xì)胞遷移和侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[34，36]。此外，miR-222在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中顯著下調(diào)，它通過靶向HDAC-4和調(diào)節(jié)MMP-13的水平參與軟骨破壞[35]。miR-98可調(diào)節(jié)TLR介導(dǎo)的上皮先天免疫響應(yīng)；降低骨關(guān)節(jié)炎組織中IL-1β介導(dǎo)的TNF產(chǎn)生[36]。

2.3X染色體編碼的miRNA在其他疾病中的研究進(jìn)展 研究證明，在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥患者的PBMC中X染色體編碼的miR-18b的表達(dá)增加[37]，其功能卻未具體闡述。干燥綜合征的特征是唾液和淚腺的進(jìn)行性淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，伴隨自身抗體的產(chǎn)生，導(dǎo)致口干癥和干燥性角膜結(jié)膜炎[38]；自身免疫性甲狀腺病是針對甲狀腺濾泡細(xì)胞的器官特異性自身免疫病[39]，miRNA可參與這幾種疾病的發(fā)生發(fā)展，但有關(guān)X染色體編碼的miRNA在這些疾病中的作用有待進(jìn)一步探究。

3 展望

綜上所述，X染色體編碼的miRNA與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在過去幾年中，因為人X染色體高度富集miRNA，它們可以影響人體健康生理學(xué)的多樣性疾病，所以對X染色體編碼的miRNA的研究吸引了一大批研究人員的關(guān)注。miRNA作為免疫調(diào)節(jié)劑的作用是一個新興的研究領(lǐng)域，還有很多工作要做。對X染色體編碼的miRNA的研究任重而道遠(yuǎn)。在性別差異的背景下，X染色體編碼的miRNA可能提供對SLE、RA等疾病的新分子機(jī)制和潛在治療靶標(biāo)的新見解，從而用于疾病治療和預(yù)防。