心房顫動節(jié)律控制策略與復(fù)發(fā)預(yù)測指標(biāo)研究進(jìn)展

代曉莉，李向萌，趙文萍，賈辛未

（1. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河北 保定 071030 ；2. 河北大學(xué)，河北 保定 071002）

隨著我國人口老齡化加劇，心房顫動帶來的社會負(fù)擔(dān)會越來越重[1]。反復(fù)發(fā)生心房顫動可大幅度增加卒中概率，造成認(rèn)知功能減退和血管性癡呆，增加住院率，影響患者預(yù)后。心房顫動引發(fā)血流動力學(xué)、房室非同步、累及房室和室性機(jī)械功能障礙，嚴(yán)重時出現(xiàn)心力衰竭和心臟猝死，病死率明顯升高。流行病學(xué)調(diào)查顯示，一般人群中心房顫動發(fā)病率為1%，49 歲以下、60 ～70 歲和80 歲以上人群中分別為0.12% ～0.16%、3.70% ～4.20% 和10.00% ～17.00%，但由于人類壽命的延長，預(yù)計(jì)未來50 年心房顫動患病率將增加1 倍。美國約有230 萬心房顫動患者，每年花費(fèi)66 億美元，歐洲約有450 萬心房顫動患者，相關(guān)醫(yī)療負(fù)擔(dān)及生產(chǎn)力喪失的金額高達(dá)157 億美元，相當(dāng)于歐美國家每4 個成年人中就有1 個心房顫動患者[2-3]。而我國的心房顫動患者已經(jīng)超過1 000 萬，預(yù)計(jì)到2045 年會超過2 500 萬，10 年中有50% 的陣發(fā)性心房顫動患者將轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性[4]。目前，射頻消融和抗心律失常藥物治療是主要的治療方法，但由于致病原因和治療靶點(diǎn)尚未明確，缺乏足夠的有效性及安全性，對合并惡性或潛在惡性心律失?；颊哌M(jìn)行器械治療（雙腔或三腔起搏器/ICD 等）的比例大大增加，長期藥物控制和綜合管理是對心房顫動更為有效的治療基礎(chǔ)。由于心房顫動的復(fù)發(fā)與進(jìn)展難以控制，故探討心房顫動復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)，以期找到敏感性高、特異性強(qiáng)的預(yù)測方案，對心房顫動管理至關(guān)重要，已成為該領(lǐng)域的熱點(diǎn)內(nèi)容。

1 心房顫動的控制策略

1.1 心房顫動的節(jié)律控制

心房顫動的節(jié)律控制主要包括藥物治療和非藥物治療，抗心律失常藥物可轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律，而長期服用副作用明顯，甚至增加病死率，且治療的成功率最多為30% 左右；非藥物治療包括：①直流電電擊，轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，優(yōu)點(diǎn)是轉(zhuǎn)復(fù)成功率高，缺點(diǎn)是需要靜脈麻醉，不具有長時間維持竇性心律作用。②導(dǎo)管射頻消融術(shù)。該術(shù)在國內(nèi)外較大的心臟中心已開展數(shù)年，相對傳統(tǒng)藥物治療而言，這種手術(shù)屬微創(chuàng)，且能夠達(dá)到根治的目的。世界指南中導(dǎo)管消融術(shù)已是心房顫動治療的I 級治療方式。③外科手術(shù)。目前主要用于因其他心臟疾病需要行心臟手術(shù)治療的心房顫動患者，手術(shù)效果好，但是開胸手術(shù)本身創(chuàng)傷較大。無論應(yīng)用哪種心房顫動節(jié)律控制方法，都應(yīng)給予患者至少1 次恢復(fù)竇性心律的機(jī)會，通過控制心率及心律盡可能維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定，降低心血管疾病猝死風(fēng)險(xiǎn)，提高生活質(zhì)量及預(yù)期壽命。

近年來提出的預(yù)測心房顫動進(jìn)展的新預(yù)測因素中，最重要的預(yù)測因素可能是心房顫動本身[4]。在早期，心房顫動通過改變心房的有效不應(yīng)期（包括縮短、錯配和延長），抑制心房的傳導(dǎo)和影響收縮功能，導(dǎo)致心房電生理、機(jī)械和結(jié)構(gòu)的重塑，電、機(jī)械和結(jié)構(gòu)的重塑決定心房顫動的持續(xù)，從發(fā)作到持久和永久維持的整個過程[5]。

1.2 心房顫動的綜合管理

慢性心力衰竭與心房顫動是2 個心臟病難題，兩者有共同的危險(xiǎn)因素，且互為誘因，發(fā)病率及病死率居高不下，已成為嚴(yán)重威脅國民健康的重大公共衛(wèi)生問題[6]。無論射血分?jǐn)?shù)減低型、射血分?jǐn)?shù)中間型、還是射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭，均可通過心房壓升高或心房容量負(fù)荷增加、心房擴(kuò)大、基質(zhì)纖維化、電生理重構(gòu)及腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)激活等多種途徑易化心房顫動的發(fā)生。此外，應(yīng)注意高血壓、肥胖、遺傳性心律失常疾病、睡眠呼吸暫停等心房顫動常見合并疾病及危險(xiǎn)誘發(fā)因素的有效控制及管理。

遺傳因素：惡性和潛在惡性心律失常包括心房顫動、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Brugada 綜合征、進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)障礙（CCD, Lenégres disease）、先天性長QT綜合征3 型（LQT-3）、室性心動過速、特發(fā)性心室顫動和嬰兒猝死綜合征、心臟鈉離子通道重疊綜合征、心肌病等，從最常見的心房顫動到罕見的Brugada 綜合征，SCN5A 基因編碼的心臟鈉離子通道（Nav1.5 通道）、鉀離子通道、肌鈣離子通道結(jié)構(gòu)和功能缺陷是該類疾病的分子基礎(chǔ)，該基因發(fā)生差異性突變導(dǎo)致臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜多樣[7]。同一病例或家系成員攜帶致病基因且發(fā)生2 種以上上述心律失常表型，稱為惡性心律失常多表型重疊綜合征（MAMPOs）或心律失常綜合征。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，SCN5A 基因編碼的心臟鈉離子通道結(jié)構(gòu)和功能缺陷是MAMPOs 的分子基礎(chǔ)。心肌離子通道功能異常，包括離子轉(zhuǎn)運(yùn)、通道表達(dá)和調(diào)節(jié)異常，往往歸因于與離子通道結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)的單一基因發(fā)生致病突變[8]，均可以引起惡性和潛在惡性心律失常發(fā)作，因此也稱為心肌離子通道病，尤其呈家族顯性遺傳傾向。心房顫動具有一定的遺傳性，具有家族性心房顫動史者，若一級親屬確診心房顫動，則本人罹患心房顫動的風(fēng)險(xiǎn)增加約40%。家系研究、人群研究和基因組學(xué)研究分別發(fā)現(xiàn)一些與離子通道、轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)的基因突變或多態(tài)性位點(diǎn)，其與心房顫動的相關(guān)性尚待進(jìn)一步證實(shí)[7，9]。從臨床最為常見的心律失常- 心房顫動作為切入點(diǎn)，對心房顫動等一系列患有惡性和潛在惡性心律失?；颊哌M(jìn)行疾病譜調(diào)查并行病因?qū)W分析，對患有惡性心律失常多表型重疊綜合征家系及高?；颊咝谢蚝Y查，可以進(jìn)一步了解相關(guān)潛在惡性心律失常的類型、人群發(fā)病率及表型異質(zhì)表達(dá)形式，為現(xiàn)階段心房顫動、惡性及潛在惡性心律失常疾病多學(xué)科管理及關(guān)鍵防治技術(shù)體系的建立打下基礎(chǔ)。

2017 年5 月，AF-SCREEN 國際協(xié)作組織發(fā)布《心房顫動篩查》白皮書[9]，標(biāo)志著心房顫動患者綜合管理越來越受到人們關(guān)注。尋找臨床簡便、可操作性強(qiáng)、患者易接受的心房顫動復(fù)發(fā)預(yù)測指標(biāo)，并在患者治療及隨訪過程中進(jìn)行檢測，調(diào)整治療方案控制復(fù)發(fā)，這種有效的綜合管理有重要的臨床意義，并已成為現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)。

2 預(yù)測心房顫動復(fù)發(fā)

2.1 基礎(chǔ)疾病的控制

心房顫動發(fā)作、復(fù)發(fā)及進(jìn)展為永久性心房顫動危險(xiǎn)因素中與心血管疾病相一致的危險(xiǎn)因素，如肥胖和超重、高血壓、糖尿病、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停、遺傳及其他器質(zhì)性心血管疾病。為減少心房顫動發(fā)作次數(shù)、復(fù)發(fā)及進(jìn)展，應(yīng)控制患者的體重指數(shù)，規(guī)律監(jiān)測并控制患者的血壓、血糖、血脂，治療阻塞性呼吸睡眠暫停，控制甲亢，改善治療挽救心梗患者，控制心力衰竭改善心室重構(gòu)。

2.2 不良生活方式的改善

不良生活方式的改善包括：戒煙戒酒、加強(qiáng)體育鍛煉、避免熬夜、多與他人交流、疏導(dǎo)心情改善焦慮狀態(tài)等，必要時去心理門診進(jìn)行咨詢治療。

2.3 輔助檢查指標(biāo)

2.3.1 超聲影像學(xué)目前預(yù)測心房顫動復(fù)發(fā)，除糖尿病、高血壓、心力衰竭等基礎(chǔ)疾病之外，還有左房電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)等均是陣發(fā)性心房顫動復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。以往臨床上多使用左室功能性指標(biāo)如左房內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末內(nèi)徑、左心室二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逯岛褪鎻埻砥谘鞣逯当戎档冗M(jìn)行左心房功能評估，常常受到二維圖像質(zhì)量、回心血量、體質(zhì)等因素影響，不能直接反映左心房功能，均存在一定的局限性[10]。國外有學(xué)者通過對心房顫動的長期觀察后發(fā)現(xiàn)，左心房射血力對陣發(fā)性心房顫動患者左心房功能改變的檢測更敏感，尤其患者行射頻消融術(shù)后左心房射血力值明顯提高[11-12]。對指導(dǎo)臨床確定治療方案有很大的幫助。

超聲學(xué)指標(biāo)：超聲心動圖參數(shù)左心房大小是一個已知的預(yù)測心房顫動發(fā)展的指標(biāo)，同時，有研究表明左心房內(nèi)徑與心房顫動復(fù)發(fā)相關(guān)[13]。經(jīng)胸超聲心動圖測量左心房容積可能優(yōu)于左心房內(nèi)徑預(yù)測持續(xù)性心房顫動。CHUNG 等[14]報(bào)道，舒張?jiān)缙诮?jīng)二尖瓣血流速度與舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)速度的比值是最能預(yù)測心房顫動復(fù)發(fā)的指標(biāo)。RASMUSSEN 等[15]表明，左房收縮期縱向最大應(yīng)變是預(yù)測心房顫動復(fù)律后再發(fā)心律失常的預(yù)測指標(biāo)。另外，左心房收縮功能障礙（左心房射血力降低）是在心臟解剖學(xué)改變前更為敏感的預(yù)測指標(biāo)，有研究表明左心房射血力越低，心房顫動復(fù)發(fā)可能性越大[16-17]。

2.3.2 磁共振成像和電壓映射晚期釓增強(qiáng)磁共振成像（LGE-MRI）是一種無創(chuàng)性評估房性心律失常的心肌纖維化程度和顯示心肌運(yùn)動的方法。VERGARA等[18]描述一種基于LGE-MRI 的左心房增強(qiáng)的新分期系統(tǒng)，并根據(jù)不同分期，采取更有針對性的心房顫動治療。有卒中史的患者左房纖維化發(fā)生率明顯高于無卒中史的患者。采用LGE-MRI 技術(shù)評估心房重構(gòu)的Ⅰ期和Ⅳ期患者之間的血栓栓塞率有差異。此外，CHADS2 評分≥2 分提示左心房纖維化程度較高。MARROUCHE 等[19]研究表明左心房纖維化有助于心房顫動的進(jìn)展，纖維化程度越高，消融后心律失常持續(xù)的可能性越大。260 例心房顫動患者（其中65% 為陣發(fā)性心房顫動）經(jīng)LGE-MRI 評估，心房顫動纖維化是心房顫動復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素，纖維化每增加1%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就增加6%。電解剖雙極電壓標(biāo)測與去核磁共振成像有很大的相關(guān)性，JADIDI 等[20]研究顯示，在密集的DE-CMRI 區(qū)域雙極電壓為（0.63±0.80）mV，而在非DE-CMRI 區(qū)域?yàn)椋?.86±0.89）mV。SPRAGG 等[21]研究證明，瘢痕區(qū)心房平均電壓在DECMRI 區(qū)域?yàn)椋?.39±0.61）mV，正常區(qū)心房平均電壓DE-CMRI 區(qū)域?yàn)椋?.38±1.23）mV。

2.3.3 生物標(biāo)志物系列生物標(biāo)志物已經(jīng)被提議作為心房顫動發(fā)生、復(fù)發(fā)和進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)，臨床常用、簡便、易得且敏感性高、特異性好、時效反應(yīng)強(qiáng)且可操作性強(qiáng)的生物標(biāo)志物，如重組人腦利鈉肽（BNP）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、人基質(zhì)裂解素（ST2）等可協(xié)同預(yù)測心房顫動的發(fā)生、復(fù)發(fā)與進(jìn)展。

心房顫動患者的鈉尿肽水平高于竇性心律的匹配控制，隨著竇性節(jié)律的恢復(fù)，鈉尿肽水平迅速下降。最近報(bào)道，氨基末端腦肽前體（NT-proBNP）水平具有預(yù)測心房顫動而不受其他危險(xiǎn)因素（包括超聲心動圖參數(shù)）影響的特點(diǎn)，該指標(biāo)在改進(jìn)個體化治療和疾病復(fù)發(fā)方面有重要意義[22]。

CRP是一種急性期蛋白，與炎癥直接相關(guān)，與竇性心律失?；颊呦啾?，心房顫動患者CRP 水平較高。持續(xù)性心房顫動患者CRP 高于陣發(fā)性心房顫動患者。此外，CRP 被認(rèn)為是心律轉(zhuǎn)復(fù)成功后早期心房顫動復(fù)發(fā)的顯著預(yù)測因子，甚至在對高血壓、冠狀動脈疾病等多種危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整后也是如此。KWON 等[23]將hs-CRP的結(jié)果作為死亡率的預(yù)測因子，添加該生物標(biāo)志物對CHADS2 評分有顯著改善。微量白蛋白尿陽性與CRP升高可以明顯增加心房顫動的風(fēng)險(xiǎn)[24]。此外，成功心臟移植患者較心房顫動復(fù)發(fā)患者CRP 水平有降低趨勢。

ST2 是白細(xì)胞介素-1（IL-1）受體家族成員之一，是新一代心血管疾病管理標(biāo)志物，具有不受年齡、種族、腎功能的影響以及單一閾值等特點(diǎn)。蛋白IL-33可特異性激活ST2，并證實(shí)其為ST2 的功能性配體[25]。研究證實(shí)，IL-33/ST2 信號通路能夠抑制心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。ST2 蛋白主要有2 種亞型：sST2 和跨膜型ST2。sST2 在心肌受到過度牽拉造成損傷的過程中大量生成，作為誘騙受體與IL-33 結(jié)合，從而阻斷完整的IL-33/ST2 信號通路[26]。

因此，血清中過多的sST2 可以阻斷心肌在受到機(jī)械應(yīng)力損傷而發(fā)揮保護(hù)作用，加速心肌重構(gòu)和心室功能障礙，進(jìn)而心房壓升高或心房容量負(fù)荷增加、心房擴(kuò)大、基質(zhì)纖維化、電生理重構(gòu)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活等，多種途徑易導(dǎo)致心房顫動的發(fā)生[27]。

白細(xì)胞介素-6（IL-6）是炎癥過程中淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子，在心房顫動進(jìn)程中起關(guān)鍵作用。有研究表明，IL-6 基因啟動子174G/C 的多態(tài)性似乎影響術(shù)后心房顫動的發(fā)展，加強(qiáng)炎癥在術(shù)后心房顫動發(fā)展中的作用。

心房顫動可以引發(fā)氧化應(yīng)激的激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio, NLR）與心房顫動發(fā)病的關(guān)系，主要認(rèn)為和NLR參與患者發(fā)生心房顫動時產(chǎn)生的炎癥過程有關(guān)。目前已有研究表明，陣發(fā)性心房顫動與持續(xù)性/ 永久性心房顫動患者的NLR 均高于無心房顫動人群，認(rèn)為NLR 是心房顫動的獨(dú)立預(yù)測因子，NLR 與CRP 也具有相關(guān)性[29]。尤其在糖尿病患者中，有研究證明，NLR 為糖尿病患者發(fā)生心房顫動的強(qiáng)烈預(yù)測因子[30]。其次，認(rèn)為NLR 與心房重構(gòu)有關(guān)。研究證明，心房細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)行性纖維化與炎癥反應(yīng)加快心房重構(gòu)，心房組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)可以用左心房容積指數(shù)衡量，NLR與左心房容積指數(shù)被證實(shí)存在明顯正相關(guān)。因此，NLR 參與心房顫動發(fā)生時心房重構(gòu)，并且與心房顫動患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[31]。

心房顫動節(jié)律控制多項(xiàng)、多層面危險(xiǎn)因素，實(shí)行多學(xué)科綜合管理是現(xiàn)階段降低心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防卒中、改善患者癥狀和生活質(zhì)量、保留左室功能、提高患者的預(yù)期壽命及認(rèn)知功能的關(guān)鍵所在，是現(xiàn)階段研究熱點(diǎn)及未來研發(fā)方向。