凝血纖溶標志物在急性腦卒中的臨床研究進展

李雪 賈子燁 李靜 崔楊 蔣燕 邢影

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130000)

腦卒中是世界上最重要的致死性疾病之一，其中缺血性腦卒中占有主導(dǎo)地位，約70%，具有極高的病死率及致殘率〔1〕，及時干預(yù)可以顯著改善缺血性腦卒中所致的嚴重后果，極大降低致殘率與病死率。研究表明，急性腦卒中的診斷除了依據(jù)癥狀、體征及必要影像學(xué)檢查外，血液學(xué)檢查對診斷也具有極為重要的輔助價值。急性缺血性腦卒中會伴有凝血纖溶系統(tǒng)標志物的變化〔2〕，通過對相關(guān)的凝血纖溶標志物進行早期檢測有助于判定其高凝狀態(tài)及血栓形成，對早發(fā)現(xiàn)、早治療，改善腦卒中患者預(yù)后具有重要的臨床意義。準確評估腦卒中急性期血栓和纖溶標記物順序變化有助于臨床診斷。這些標志物響應(yīng)于凝血系統(tǒng)活化的改變歸因于不同發(fā)病機制。本文主要對D-二聚體(D-D)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、纖溶酶-α2纖溶酶抑制物復(fù)合物(PIC)等凝血纖溶標志物在急性腦卒中患者中的改變的臨床研究進展做一綜述。

1 D-D

D-D是血漿中富含可溶性纖維蛋白的血栓介導(dǎo)降解的最終產(chǎn)物，D-D檢測已被廣泛應(yīng)用于臨床以排除靜脈血栓，其相對穩(wěn)定且半衰期較長，D-D血漿水平升高說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進〔3〕。Zi等〔4〕的研究表明血漿D-D水平在區(qū)分腦卒中亞型方面存在重要意義，心源性栓塞性腦卒中患者D-D顯著高于其他病因患者，考慮與心源性栓子性質(zhì)有關(guān)。心源性栓子被認為是一種富含纖維蛋白的血栓，脫落后阻塞血管，在纖溶酶原激活劑的作用下纖溶酶原快速轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，介導(dǎo)纖維蛋白的降解，形成高的血漿D-D水平。Ageno等〔5〕的研究結(jié)果表明預(yù)測心源性栓塞性腦卒中的血漿D-D水平最佳分界點為2.00 μg/ml，特異性為93.2%，靈敏度為59.3%。研究發(fā)現(xiàn)，D-D 水平與梗死體積呈正相關(guān)，可用于預(yù)測梗死體積〔6〕，一些研究發(fā)現(xiàn)，梗死體積與美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS)評分顯著相關(guān)〔7〕，L?vblad等〔8〕的研究表明，D-D水平可以預(yù)示腦卒中臨床嚴重程度及預(yù)后，大動脈粥樣硬化性腦卒中患者通常顱內(nèi)梗死病灶較大，所以其也具有較高的D-D水平，但是其機制考慮與D-D刺激機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)相關(guān)；Zi等〔4〕的研究也證實了在校正了可能的混雜因素的前提下，D-D水平隨NIHSS評分和磁共振成像(MRI)所示梗死體積綜合定義的腦卒中嚴重程度的增加而增加。研究表明，血液中高濃度的炎癥標志物會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化，從而導(dǎo)致腦卒中的進展〔9〕。D-D作為一種急性期反應(yīng)物，發(fā)揮著刺激炎癥過程的作用，通過這種病理機制，D-D可作為獨立預(yù)測進展性腦卒中的重要標志物，但Krarup等〔10〕的研究結(jié)果顯示血漿D-D水平與急性缺血性腦卒中患者腦卒中進展無關(guān)，考慮為其研究對進展性腦卒中定義與其他研究不同，樣本量較少所致。一些研究表明,D-D血漿水平可能與缺血性腦卒中的短期預(yù)后密切相關(guān)。較高的D-D水平可能是腦內(nèi)血栓形成或機體高凝狀態(tài)的反映，同時其會抵抗機體纖溶系統(tǒng)，而且D-D作為急性期反應(yīng)物，在促進機體炎癥發(fā)生及發(fā)展的過程中起著極為關(guān)鍵的作用，D-D水平升高可能代表了炎癥、凝血系統(tǒng)的生物激活，活化的炎癥反應(yīng)及激活的凝血系統(tǒng)相互作用，導(dǎo)致了急性腦卒中不良預(yù)后。目前尚不能確定D-D水平升高背后的生物學(xué)機制可預(yù)測急性腦卒中預(yù)后，所以，在流行病學(xué)研究中暗示因果關(guān)系時必須慎重。Yang等〔11〕的研究結(jié)果表明缺血性腦卒中急性期高D-D水平提示臨床預(yù)后不良，且根據(jù)受試者工作特征(ROC)曲線，當血漿D-D水平作為診斷不良預(yù)后指標時的最佳臨界值預(yù)計為1.99 mg/L，靈敏度為81.2%，特異性為79.7%。Squizzato等〔12〕的研究表明，急性期D-D水平可能不是腦血管病復(fù)發(fā)和死亡的獨立長期預(yù)后因素，不能作為缺血性腦卒中的長期預(yù)后指標，考慮與急性期D-D水平反映體內(nèi)較為短暫的凝血及纖溶系統(tǒng)的改變，而并未反映慢性的體內(nèi)高凝狀態(tài)有關(guān)?？偟膩碚f，早期測量急性缺血性卒中患者的D-D水平可以區(qū)分心源性栓塞性腦卒中與其他病因腦卒中；D-D水平隨梗死體積與NIHSS評分所定義的腦卒中嚴重程度的增加而增加；在進展型腦卒中患者中或者短期不良預(yù)后的腦卒中患者中，其往往具有更高的外周血D-D水平。根據(jù)血漿中的D-D水平，可有效預(yù)測腦卒中亞型、嚴重程度、是否進展及臨床預(yù)后。

2 TM

TM為血管內(nèi)皮細胞表面表達的單鏈跨膜糖蛋白，可作為受體與凝血酶結(jié)合，當血管內(nèi)皮細胞損傷時，TM被釋放到血液中。TM標志著血管內(nèi)皮損傷〔13〕。內(nèi)皮細胞受損后，TM被釋放入血漿后與凝血酶1∶1形成化學(xué)復(fù)合物，參與蛋白C的活化過程，凝血酶與TM形成的復(fù)合物在凝血和纖溶過程中具有雙重作用。TM可被看作急性缺血性腦卒中最有前途的生物標志物。Dharmasaroja等〔14〕的研究發(fā)現(xiàn)，在亞洲人中腦卒中患者血漿TM水平明顯高于對照組，考慮其病理機制為缺血性腦卒中患者血管內(nèi)皮細胞損傷，TM從受損的內(nèi)皮細胞中被釋放出來，以防止血栓持續(xù)形成； Nomura等〔15〕的研究結(jié)果表明，在缺血性腦卒中急性期，心源性栓塞患者及大動脈粥樣硬化性栓塞患者的可溶性(s)TM濃度低于腔隙性栓塞患者，并且，急性期sTM濃度與腦卒中嚴重程度呈顯著負相關(guān)，而且與預(yù)后存在相似的關(guān)系，考慮與以下機制相關(guān)：①在心源性栓塞性腦卒中中，血漿中凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物的濃度顯著升高，這表明了凝血酶的產(chǎn)生，同時這些促凝血抑制劑被消耗掉，抗凝血酶Ⅲ和C蛋白的血漿水平降低，同樣，在凝血酶與TM 1∶1形成復(fù)合物后，過量凝血酶可能通過消耗引起sTM濃度顯著降低；②相關(guān)報道表明，大鼠大腦中動脈缺血再灌注后，缺血皮層白細胞介素(IL)-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α顯著升高，研究表明，TNF-α 及IL-1可下調(diào)內(nèi)皮細胞表面TM。而在Dharmasaroja等〔14〕的研究中，與其他腦卒中亞型相比，急性心臟栓塞性腦卒中患者sTM平均血漿水平明顯更高，考慮其原因為心源性栓塞患者血管狀況相對于其他亞型患者較好，從而對急性血管內(nèi)皮產(chǎn)生的損傷反應(yīng)更為敏感所致。Olivot等〔16〕的研究表明，應(yīng)依據(jù)患者的血管病變程度來分析sTM水平升高的可能影響，sTM水平升高可能會降低之前沒有血管病變的患者缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險，這表明，未受損的血管內(nèi)皮細胞可能構(gòu)成性地具有較高的TM表達，而且其具有抗凝作用，減輕了凝血酶對于動脈粥樣硬化及血栓形成的不利作用，可降低急性缺血性腦卒中對于患者的不良影響，對于先前沒有血管病變的患者具有保護及預(yù)防作用；而對于已經(jīng)患有腦卒中患者死亡的相對風(fēng)險隨著sTM濃度的增加而逐漸增加，考慮與血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致sTM血漿水平升高有關(guān)，流行病學(xué)的研究結(jié)果表明，血管內(nèi)皮損傷會導(dǎo)致動脈粥樣硬化及血栓形成，從而導(dǎo)致具有血管病變的急性缺血性腦卒中患者更高的死亡率。Tanne等〔17〕的研究證實了重組激活組織型纖溶酶原激活劑(r-tPA)組患者與對照組比較，24 h較高水平的 sTM與腦卒中后死亡率之間明確相關(guān)；Su等〔18〕的研究表明TM的可溶性類似物Solulin可通過促進血流再灌注來治療急性缺血性腦卒中；一種機制為凝血酶與TM的復(fù)合物通過調(diào)節(jié)活化蛋白(AP)C與凝血酶激活纖溶抑制物(TAFI)的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)機體凝血纖溶系統(tǒng)，高濃度TM導(dǎo)致纖溶功能上調(diào)，而低濃度TM導(dǎo)致纖溶功能下調(diào)；另一種機制為給予Solulin可提高血漿中蛋白C激活電位，或者是因為其能夠促進內(nèi)皮表面以外的部位(如血栓表面)產(chǎn)生APC〔13〕。這表明在急性缺血性腦卒中患者中，血漿TM水平對腦卒中亞型的區(qū)分具有一定的預(yù)測作用；血漿sTM水平的升高具有不同意義，對于先前沒有血管病變的急性缺血性腦卒中患者，高sTM水平對其具有保護作用，在具有血管病變的急性缺血性腦卒中患者中則會導(dǎo)致更高的死亡率；TM可溶性類似物可用來治療急性缺血性腦卒中。

3 TAT

TAT是凝血酶結(jié)合抗凝血酶生成的復(fù)合物，可通過檢測TAT較為準確地反映早期機體凝血系統(tǒng)的活化〔19〕。Ono等〔20〕的研究結(jié)果顯示：腦卒中組患者TAT水平明顯高于健康對照組，在危險因素如糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、肥胖、高血壓、大量吸煙、高齡和心房顫動等、年齡、急性血管內(nèi)源性反應(yīng)和血管造影上閉塞等四種因素中，年齡因素對TAT水平影響最大，高齡組(>75歲)患者TAT水平明顯高于中青年組，而在危險因素、急性血管內(nèi)源性反應(yīng)和血管造影上閉塞的可見性等相關(guān)因素中并沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。Zahavi等〔21〕研究顯示隨著年齡的增長血小板因子4水平顯著升高，通過提供凝血酶抗凝血酶復(fù)合物和肌腱酶的主要形成位置及直接參與血栓的形成，活化的血小板極大加速了凝血酶的產(chǎn)生，此外，隨年齡增加的循環(huán)系統(tǒng)中的凝血因子、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥也可對凝血酶的產(chǎn)生存在一定的影響。在Kataoka等〔22〕的研究中，發(fā)現(xiàn)在急性期心源性腦卒中組及大動脈粥樣硬化組患者血漿TAT水平顯著升高，腔隙性梗死組及對照組患者TAT水平并無明顯改變，考慮心源性腦卒中組患者由于心源性栓子的性質(zhì)，其心源性血栓的快速形成致使TAT水平迅速明顯升高，而動脈粥樣硬化性腦卒中患者TAT水平升高考慮與其動脈粥樣硬化所致血管持續(xù)損傷有關(guān)，提示TAT水平在區(qū)分腦卒中亞型方面具有一定的作用；而Takano等〔23〕的研究發(fā)現(xiàn)，心源性腦卒中患者急性期TAT水平明顯升高，持續(xù)1個月后逐漸下降，動脈粥樣硬化性腦卒中、腔隙性腦卒中組患者的TAT分子標志物水平與對照組無明顯差異，考慮其原因一方面為大動脈粥樣硬化性腦卒中患者在急性期并未過度生成凝血酶，另一方面考慮如果凝血酶的生成發(fā)生在動脈粥樣硬化斑塊的部位或者穿透動脈內(nèi)，外周靜脈血中的凝血參數(shù)不能真實反映原位血栓的存在。在Haapaniemi等〔24〕的一項前瞻性、橫斷面病例對照研究中， TAT水平在急性期與對照組未顯示出明顯差異，與之前研究〔20,22,23〕不一致，考慮是因為患者腦卒中嚴重程度較輕，且27%～36%接受了抗凝治療的原因，但TAT水平在腦卒中各個階段與對照組相比均未顯示出顯著差異，提示TAT水平不能作為預(yù)測腦卒中復(fù)發(fā)的標志?？偟膩碚f，在急性心源性腦卒中患者中，往往具有較高的TAT水平，且年齡因素與TAT水平呈正相關(guān)，血漿TAT水平對腦卒中復(fù)發(fā)也具有一定的預(yù)測作用。

4 PIC

當凝血系統(tǒng)被激活后體內(nèi)形成纖維蛋白，纖維蛋白首先激活組織型纖溶酶原激活劑(tPA)，tPA活化后促使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，活化后的纖溶酶和a2-抗纖溶酶抑制物1∶1結(jié)合產(chǎn)生 PIC，由于在纖溶系統(tǒng)起核心作用的纖溶酶的半衰期僅為0.1 s，不便進行測定，因而可通過測定PIC的含量，直接反映機體內(nèi)纖溶酶的激活狀態(tài)及總體纖溶系統(tǒng)的活性〔19〕。Kataoka等〔22〕的研究結(jié)果顯示，急性期心源性腦卒中患者、動脈粥樣硬化性梗死患者、腔隙性梗死患者的血漿PIC水平明顯高于對照組，表明在腦卒中急性期存在纖溶系統(tǒng)的活化；而在另外一些研究中發(fā)現(xiàn)在心源性梗死患者急性期存在PIC水平升高，但動脈粥樣硬化性梗死患者、腔隙性梗死患者與對照組患者未見PIC水平升高〔25〕，考慮與心源性栓子的快速形成及降解，體內(nèi)纖溶系統(tǒng)快速激活有關(guān)，提示PIC水平在區(qū)分腦卒中亞型方面具有一定的作用。在心源性栓塞性腦卒中患者中，往往具有更高水平的PIC。

綜上所述，急性腦卒中存在凝血纖溶指標的改變，對于凝血纖溶標志物改變的準確評估有助于對不同發(fā)病機制的深入理解，同時在對腦卒中的亞型、嚴重程度、預(yù)后等方面的早期診斷也具有極為重要的臨床意義，從而對急性期關(guān)鍵性的臨床治療提供極大幫助，極大降低腦卒中致殘率及致死率，改善臨床預(yù)后。未來的研究需要關(guān)注抗血小板藥物對于腦卒中后凝血纖溶標志物的影響，需要確認這些凝血纖溶標志物在腦卒中診斷中的準確性及敏感性，以指導(dǎo)臨床診斷及治療。