曲安奈德外用制劑致醫(yī)源性庫欣綜合征1例

曾冰清，湯智慧，朱 曼（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853；2.深圳市寶安區(qū)石巖人民醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 5808）

1 臨床資料

患者，女性，67歲，于2019年1月無明顯誘因出現(xiàn)顏面部、眼瞼浮腫，晨重暮輕，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行各項(xiàng)檢查及化驗(yàn)未見明顯異常，測血壓180/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），先后給予馬來酸左旋氨氯地平（5 mg，qd）、氯沙坦鉀氫氯噻嗪（1片，qd）降壓治療，血壓控制在130/80 mm Hg左右，但顏面部、眼瞼仍有浮腫。2019年7月10日就診于我院門診，查8AM-4PM血清ACTH（pmol·L-1）：2.75-＜ 1.11、8AM-4PM血清皮質(zhì)醇（nmol·L-1）：63.27-31.97；腎上腺CT平掃+增強(qiáng)及垂體MRI平掃+動(dòng)態(tài)增強(qiáng)均未見明顯異常，為進(jìn)一步檢查及治療，于2019年7月31日以“面部、雙下肢浮腫待查；糖皮質(zhì)激素軸功能異?！笔兆∪朐?。

患者既往發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)5年，右下肢靜脈曲張20余年，左膝骨性關(guān)節(jié)炎8年，間斷服用硫酸氨基葡萄糖片治療，慢性胃炎20年，間斷服用膠體果膠鉍膠囊治療。左大腿外側(cè)反復(fù)皮疹，每日外用抗敏止癢霜（空軍總醫(yī)院自制制劑，批號：18021001，主要成分：克霉唑、度米芬、苯佐卡因、醋酸曲安奈德，每支凈含量40 g）以及醋酸曲安奈德搽劑（空軍總醫(yī)院自制制劑，批號：180207，主要成分：曲安奈德，每瓶100 mL）10余年，外用制劑各成分的濃度及含量均不詳。個(gè)人史、家族史無特殊。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏90次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓173/89 mm Hg，身高152 cm，體質(zhì)量65 kg，BMI 28.13 kg·m-2，腰圍100 cm，臀圍98 cm。臉圓、鎖骨上及頸后部脂肪增厚，顏面部輕度浮腫，毳毛多，無水牛背、多血質(zhì)面容、向心性肥胖、痤瘡、紫紋，左大腿外側(cè)可見約20 cm×15 cm大小的片狀色素沉著區(qū)。

入院后完善相關(guān)檢查，查ACTH-F節(jié)律存在，0AM-8AM-4PM血清ACTH（pmol·L-1）：＜ 1.11-3.31- 2.73，0AM-8AM-4PM血清皮質(zhì)醇（nmol·L-1）：42.21 -321.32-298.49，24 h尿游離皮質(zhì)醇184.1 nmol·24 h-1；生化、性腺六項(xiàng)、甲功、腫瘤標(biāo)志物、血尿糞常規(guī)未見明顯異常。骨密度檢查示股骨頸T值- 3.7，L1- 4 T值- 3.9，提示骨質(zhì)疏松；脊柱核磁示頸椎退行性改變，頸4-5、頸5-6椎間盤突出；血管超聲示頸動(dòng)脈粥樣硬化、雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化。診斷上，根據(jù)臨床癥狀、血清皮質(zhì)醇及24 h尿游離皮質(zhì)醇檢測結(jié)果排除內(nèi)源性庫欣綜合征，結(jié)合患者長期外用曲安奈德制劑的用藥史，醫(yī)源性庫欣綜合征診斷明確。治療上，囑患者停用抗敏止癢霜及醋酸曲安奈德搽劑；給予氯沙坦鉀氫氯噻嗪片（1片，qd）降壓治療、碳酸鈣D3片（600 mg，qn）補(bǔ)鈣治療，以及如遇到感冒、發(fā)熱等應(yīng)激情況服用醋酸潑尼松片（5.0～7.5 mg，qd）短期替代治療。住院治療5 d后，診斷明確，患者出院，于2019年10月16日進(jìn)行電話隨訪，患者訴癥狀明顯緩解。

2 討論

糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、止癢作用，能消除局部非感染性炎癥引起的紅腫熱痛，其外用制劑廣泛用于過敏性皮炎、濕疹、神經(jīng)性皮炎、蕁麻疹及瘙癢癥等皮膚疾病[1]，但長期外用糖皮質(zhì)激素的危害卻容易被忽視，常見不良反應(yīng)如醫(yī)源性庫欣綜合征。本例患者因反復(fù)皮疹應(yīng)用曲安奈德外用制劑10余年，外用藥物經(jīng)表皮和真皮吸收后在一定程度上進(jìn)入血液循環(huán)，長期在體內(nèi)蓄積，最終誘發(fā)了不良反應(yīng)，而該不良反應(yīng)的臨床癥狀需經(jīng)長期慢性發(fā)展方可表現(xiàn)出來，目前無法排除首次出現(xiàn)癥狀的時(shí)間，僅能確定半年前因顏面部、眼瞼浮腫就醫(yī)時(shí)首次發(fā)現(xiàn)血壓升高。本文分析該患者應(yīng)用曲安奈德致醫(yī)源性庫欣綜合征的關(guān)聯(lián)性評價(jià)，探討該類不良反應(yīng)的特點(diǎn)，包括臨床表現(xiàn)、出現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間、可能的作用機(jī)制、影響因素、處理措施，并對皮疹反復(fù)發(fā)作使用激素治療提出建議。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價(jià)

根據(jù)國家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者外用曲安奈德制劑10余年，于今年出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀，用藥及不良反應(yīng)的發(fā)生在時(shí)間上存在關(guān)聯(lián)性；大量長期應(yīng)用外源性糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋的抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸而造成內(nèi)分泌代謝紊亂，符合該藥已知不良反應(yīng)類型[2]，國內(nèi)外既往有多例曲安奈德致醫(yī)源性庫欣綜合征的報(bào)道[3-4]；停止應(yīng)用可疑藥品后，患者住院期間滿月臉、鎖骨上脂肪墊癥狀尚未明顯改善，出院2個(gè)月后進(jìn)行電話隨訪，患者訴癥狀明顯緩解；無再次應(yīng)用藥物史，已排除合并用藥或原患疾病等其他混雜因素的影響，綜合考慮該不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)為“很可能”。

2.2 外用糖皮質(zhì)激素致醫(yī)源性庫欣綜合征的特點(diǎn)

醫(yī)源性庫欣綜合征是指長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素使下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸受到抑制而引起的糖、蛋白質(zhì)、脂肪及水鹽等內(nèi)分泌代謝紊亂[2]，表現(xiàn)為皮膚變薄、向心性肥胖、滿月臉、水牛背、痤瘡、多毛、水腫、高血壓、血脂紊亂、低血鉀、糖尿病、骨質(zhì)疏松等。糖皮質(zhì)激素過量引起的不良反應(yīng)中，某些表現(xiàn)發(fā)生較為迅速，如精神癥狀、失眠和食欲增加可能在幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生[5]；而庫欣綜合征的表現(xiàn)、骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展需要幾周或是幾個(gè)月的發(fā)展[5]。本例患者則是經(jīng)過十余年后才因顏面部、眼瞼浮腫就醫(yī)，而具體不良反應(yīng)的起始時(shí)間不得而知。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，外用糖皮質(zhì)激素致醫(yī)源性庫欣出現(xiàn)的時(shí)間范圍在1個(gè)月至12年不等，有研究[6]報(bào)道在4個(gè)局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)庫欣癥狀的患者中，3個(gè)在1～4個(gè)月發(fā)展成了醫(yī)源性庫欣綜合征，而第4個(gè)患者是在7個(gè)月后表現(xiàn)出庫欣癥狀；Pektas等[7]報(bào)道了1位成年患者外用0.005%丙酸氯倍他索12年后發(fā)展為醫(yī)源性庫欣綜合征的案例。

對于糖皮質(zhì)激素對HPA軸抑制作用的研究也有諸多觀點(diǎn)不一的報(bào)道。如糖皮質(zhì)激素劑量高于生理激素的治療時(shí)間超過4周，HPA軸會(huì)受到抑制，繼而抑制CRH/ACTH分泌和出現(xiàn)繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退[8]；糖皮質(zhì)激素持續(xù)應(yīng)用時(shí)間少于3周，無論劑量多少都不會(huì)導(dǎo)致HPA軸受抑制[5]；應(yīng)用相對高劑量的糖皮質(zhì)激素，HPA軸受抑制可在5 d后發(fā)生，而在生理劑量下應(yīng)用糖皮質(zhì)激素1個(gè)月內(nèi)不會(huì)使HPA軸受抑制[5]。

一篇總結(jié)了1950年至2012年因皮內(nèi)注射曲安奈德導(dǎo)致醫(yī)源性庫欣綜合征的綜述中描寫到[4]，患者在皮內(nèi)注射曲安奈德的6.5周（2周至9個(gè)月）的中位時(shí)間首次注意到庫欣綜合征癥狀，大多數(shù)病例報(bào)告發(fā)生在兒科患者（80%），這些患者中有幾例是在曲安奈德的建議劑量范圍內(nèi)，而大多數(shù)患者每月劑量超過40 mg。這篇綜述還指出，只要月劑量不超過40 mg，曲安奈德在治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕方面時(shí)就不會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)性不良反應(yīng)。本例患者應(yīng)用兩種曲安奈德制劑長達(dá)10余年，造成了HPA軸的抑制，于今年1月表現(xiàn)出醫(yī)源性庫欣綜合征的癥狀，因藥品所含成分的濃度及含量不明，無法判斷患者每月所用的劑量。

在停止長療程糖皮質(zhì)激素治療后HPA軸功能恢復(fù)的時(shí)間存在差異，取決于多種因素，包括糖皮質(zhì)激素的劑量、一日中的用藥時(shí)間以及糖皮質(zhì)激素治療的持續(xù)時(shí)間[9]。一篇總結(jié)了43例因局部應(yīng)用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素而引起醫(yī)源性庫欣綜合征的文獻(xiàn)中[10]提到，HPA軸抑制的平均恢復(fù)期兒童和成人分別為（3.49±2.92）個(gè)月和（3.84±2.51）個(gè)月，而本例患者則是在停藥后2個(gè)月余庫欣癥狀明顯緩解。

若患者出現(xiàn)嚴(yán)重醫(yī)源性庫欣，外源性糖皮質(zhì)激素抑制CRH及ACTH分泌導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)萎縮，此類患者直接停用糖皮質(zhì)激素將會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，因此需要緩慢減量直至HPA軸功能恢復(fù)。本例患者入院后ACTH-F節(jié)律正常，數(shù)值不低，因而囑咐患者立即停用曲安奈德，僅在應(yīng)激情況下短期應(yīng)用激素替代治療。

2.3 皮疹反復(fù)發(fā)作使用激素治療的建議

曲安奈德是一種人工合成的含氟的長效腎上腺糖皮質(zhì)激素，抗炎作用強(qiáng)而持久[11]，其抗炎作用是氫化可的松的5倍[12]。0.1%曲安奈德軟膏、0.5%曲安奈德乳膏屬于強(qiáng)效激素，適用于重度、肥厚性皮損，一般每周用藥不應(yīng)超過50 g，連續(xù)用藥不應(yīng)超過2～3周[13]；而0.025%～0.100%曲安奈德制劑為中效激素，適用于輕中度皮損，可以連續(xù)應(yīng)用4～6周[13]。盡管患者所用藥物的濃度不明，但超療程應(yīng)用中強(qiáng)效激素實(shí)屬用藥不當(dāng)，考慮到反復(fù)發(fā)作皮疹的病史，可以推薦患者優(yōu)先選擇弱效激素[13]，如0.05%地奈德，0.025%醋酸氟氫可的松等，弱效激素適用于輕度及中度皮損，可以短時(shí)間較大面積使用，必要時(shí)可長期使用。

在劑型的選擇上，該患者為慢性復(fù)發(fā)性皮疹，單純瘙癢而無皮膚破損，可選擇凝膠制劑或乳劑、酊劑等[13-14]。凝膠易涂展、無油膩、易洗除、能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚的正常生理作用，具有一定的保水作用而促進(jìn)藥物透皮作用，可用于急性、亞急性、慢性各種皮損[13]。在療程制定上[13]，本例患者的慢性復(fù)發(fā)性疾病可以選擇維持治療，如長療程間歇療法，即在皮損消退后，每周間歇使用1～2 d，療程半年左右，可有效減少復(fù)發(fā)，或序貫療法，即每日使用激素與非激素制劑各1次至皮損完全消退后，再使用非激素制劑間歇維持。此外，由于老年患者皮膚薄、代謝及排泄功能差，可選擇治療指數(shù)更高的軟性激素[13]，軟性激素在局部應(yīng)用后能迅速分解代謝為無活性的降解產(chǎn)物，而局部保留高度的活性，全身吸收很少，故對HPA軸抑制及全身不良反應(yīng)大為減少，目前常用的軟性激素有糠酸莫米松及丙酸氟替卡松。

綜上，本案例中患者長期外用曲安奈德致醫(yī)源性庫欣綜合征的診斷明確，臨床藥師對患者進(jìn)行充分的用藥教育，包括糖皮質(zhì)激素的危害、提高依從性、血壓血脂的日常監(jiān)測等，旨為臨床和患者提供更好的藥學(xué)監(jiān)護(hù)服務(wù)。