門靜脈高壓癥行腹腔鏡脾切除術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成預(yù)測因子的研究進展

寧克，殷香保

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝膽外科，江西 南昌 330006）

門靜脈系統(tǒng)血栓是指發(fā)生于門靜脈系統(tǒng)的任何一段，包括門靜脈主干及分支、脾靜脈遠近端、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈的血栓[1]。據(jù)文獻[2]報道，開放的脾切除術(shù)和開放脾切除術(shù)聯(lián)合賁門血管離斷術(shù)后肝硬化患者的腹腔鏡脾切術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓（portal vein system thrombosis，PVST）發(fā)生率分別為24%～29%和30%～48%。隨著我國腔鏡技術(shù)廣泛應(yīng)用，腹腔鏡脾臟切除術(shù)成為肝硬化脾功能亢進患者的主流術(shù)式。而有研究[3-5]表明，由于CO2產(chǎn)生的氣腹壓力影響，患者的血流黏滯程度及動力學(xué)發(fā)生改變，腹腔鏡脾切除術(shù)后PVST發(fā)生率更高。PVST發(fā)生較為隱匿，大部分患者血栓形成后常表現(xiàn)為無癥狀，由于治療不及時，部分患者可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。從近期來看，不完全性門靜脈系統(tǒng)血栓會使患者在術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性腹、胸水，延長住院時長；完全性門靜脈系統(tǒng)血栓可以出現(xiàn)腸道缺血壞死，危及患者生命。從遠期來看，門靜脈主干血栓形成導(dǎo)致門靜脈管壁硬化、管腔狹窄，使門靜脈壓力升高進一步加重消化道出血的風(fēng)險[6-8]。然而，脾切除術(shù)后PVST發(fā)生的具體機制仍在研究中，可能與血液高凝狀態(tài)及血流動力學(xué)改變有關(guān)[9-13]。本文對目前展現(xiàn)出較高臨床價值的預(yù)測因子進行論述。

1 脾靜脈直徑及脾靜脈直徑手術(shù)前后差值

de'Angelis等[14]收集了法國Henri Mondor醫(yī)院進行腹腔鏡脾切除術(shù)的170例患者資料。分析這些患者的影像學(xué)資料，并分別測量術(shù)前和術(shù)后在脾門連接處及距離它有2、4、6 cm 的脾靜脈直徑。結(jié)果顯示門靜脈系統(tǒng)血栓形成患者的各處的術(shù)前脾靜脈測量值均明顯高于未形成患者。測量的各個部位的脾靜脈直徑≥8 mm 的患者發(fā)生門靜脈系統(tǒng)血栓的風(fēng)險更高（OR=2.57，95%CI=1.26～5.23，P=0.009）。通過對PVST亞組進行分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)血栓形成涉及遠端脾靜脈（45.1%，41/91），可能與術(shù)后脾靜脈殘端血流動力學(xué)改變有關(guān)。41.7%的患者在多個部位有血栓形成。單個部位形成血栓預(yù)示良好的預(yù)后（P＜0.000 1）。然而，在各測量部位的PVST和無PVST組之間，術(shù)前和術(shù)后平均脾靜脈直徑的下降值無顯著差異。在4個測量位置和PVST以及非PVST組中，脾靜脈直徑的下降值也在較大的脾靜脈直徑（≥8 mm）和較小的脾靜脈直徑（≤8 mm）之間進行比較，無顯著差異。這與Danno等[15]報道恰恰相反，他們在PVST組比非PVST組中觀察到更大的脾靜脈直徑降低，所以他們推測更高的脾靜脈直徑減少率與更高的PVST 發(fā)生率相關(guān)。同時，在一項單中心回顧性分析中，Kuroki等[16]在增強CT上測量腹主動脈左邊緣水平的脾靜脈直徑（腹主動脈左邊緣的水平被認(rèn)為是一個突出的解剖標(biāo)志）。為了確定脾靜脈直徑的準(zhǔn)確截斷值以用作PVST形成的預(yù)測因素，進行了接收者工作特征曲線（ROC）分析顯示，ROC曲線下的面積（AUC）為0.937（95%CI=0.873～1.000），計算出的最佳截斷值為10 mm。由上述研究表明，術(shù)前脾靜脈直徑大小是一個有價值的預(yù)測因子，而手術(shù)前后脾靜脈直徑差值是否可對PVST形成預(yù)測，仍需要更多臨床研究證據(jù)。

2 早期使用抗凝及抗血小板藥物

迄今為止，尚無標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)抗凝方案可預(yù)防脾切除術(shù)后患者的PVST形成[17]。最常見的抗凝方案是在圍手術(shù)期使用抗凝藥（低分子肝素、口服華法林）或抗血小板藥物（阿司匹林，氯吡格雷硫酸氫鹽和雙嘧達莫）[18-20]。Jiang等[2]進行了針對75例腹腔鏡脾切除術(shù)后患者連續(xù)3個月隨訪的回顧性隊列研究。多元邏輯回歸分析顯示：華法林治療是術(shù)后30 d和90 d PVST形成的獨立陽性預(yù)測指標(biāo)，而術(shù)后第7 天并未觀察顯著性差異。在這項研究中，術(shù)前國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）是術(shù)后90 d時PVST的獨立陽性預(yù)測指標(biāo)。術(shù)前INR升高的患者術(shù)后INR也升高，這可能有助于降低PVST的發(fā)生率。但是，INR并不是術(shù)后7 d和術(shù)后30 d上PVST形成的獨立陽性預(yù)測指標(biāo)，可能是華法林延長INR的能力可能在其改善PVST發(fā)生率中起了重要作用，而早期階段使用華法林并不能有效地阻止術(shù)后PVST的形成。相比之下，術(shù)后血液動力學(xué)變化和血小板計數(shù)急劇增加脾切除可能促進了PVST的形成。由此研究可以推測，華法林在PVST形成的急性期可能具有較少的活性，但連續(xù)治療可能會增強其治療活性。王泉雄等[21]收集武漢大學(xué)中南醫(yī)院130例行腹腔鏡脾切除術(shù)患者資料，根據(jù)患者資料自愿選擇是否使用抗凝藥，分為抗凝組（73例）和非抗凝組（57例）。觀察抗凝組與非抗凝組對術(shù)后 PVST形成的臨床療效。多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，抗凝藥物使用是 PVST的一個獨立的保護因素（P=0.001）。許桐林等[22]研究對脾切術(shù)后早期應(yīng)用低分子肝素加阿司匹林，結(jié)果顯示抗凝組有更低的PVST發(fā)生率。綜上研究結(jié)果可得出結(jié)論：圍手術(shù)期應(yīng)用抗凝治療可降低術(shù)后PVST的發(fā)生率，是PVST形成的預(yù)測因子。

3 門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)改變

Kawanaka等[23]研究腔鏡脾切術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)改變的試驗中，發(fā)現(xiàn)18例腹腔鏡脾切除患者中測量的肝靜脈壓梯度在脾切除后降低了25%，門脈血管阻力也降低了21%。在肝硬化門靜脈高壓癥患者中，脾切除術(shù)后使內(nèi)臟血流減少，以及通過使內(nèi)皮素-1（ET-1）和NO代謝物（NOx）的肝濃度正?；瘉頊p少肝內(nèi)血管阻力。尉鵬等[24]回顧性分析72例接受腹腔鏡脾切除治療的門脈高壓繼發(fā)脾亢患者臨床資料，結(jié)果顯示門靜脈直徑以及手術(shù)前后門靜脈血流速度差值為術(shù)后并發(fā)PVST的危險因素（P＜0.05）。手術(shù)前后門靜脈血流速度差值、門靜脈直徑分別為4.06 cm/s、12.89 mm時對PVST具有較好的預(yù)測價值。腹腔鏡脾切除術(shù)后對患者門靜脈血流動力學(xué)改變程度可能對PVST形成具有潛在的預(yù)測價值。

4 術(shù)后血小板計數(shù)

Szasz等[25]對520例脾切除術(shù)患者資料進行分析進行了回顧性分析，其中344例以開腹方式完成，176例完全腹腔鏡完成。PVST的總發(fā)生率是為6.7%（35/520），開腹為6.1%（21/344），腹腔鏡入路為8.0%（14/176）。ROC 曲線顯示血小板計數(shù)是PVST 發(fā)生的良好預(yù)測指標(biāo)，所有脾切除患者的AUC為0.77（95% CI=0.69～0.86，P＜0.001），以開放方式完成的患者為0.7（95% CI= 0.59～0.81，P＜0.001），以腹腔鏡完成的患者為0.88（95% CI=0.77～0.99，P＜0.001）。對于腹腔鏡隊列最佳截斷值為659×109/L。這些血小板計數(shù)的診斷準(zhǔn)確度為61%～86%，陰性預(yù)測值（NPV）為97%～99%。脾切除術(shù)后血小板計數(shù)常呈現(xiàn)反跳性增高，可能由于血流黏滯程度上升而導(dǎo)致PVST形成，故可將術(shù)后血小板計數(shù)作為PVST形成的預(yù)測因子[26-28]。

5 術(shù)后D- 二聚體

李大偉[29]選擇47例因肝炎后肝硬化門脈高壓癥行腹腔鏡脾切除術(shù)患者，測定患者術(shù)前與術(shù)后1、7、14 d的血漿D-二聚體水平，并對D-二聚體水平的術(shù)后PVST形成診斷效能行ROC分析。PVST 組與非PVST 組患者脾切除術(shù)后血漿D-二聚體水平均持續(xù)升高，但PVST組術(shù)后7、14 d的D-二聚體水平均明顯高于非PVST組（P＜0.05）。術(shù)后7 d血漿D-二聚體水平對脾切術(shù)后PVST診斷準(zhǔn)確性的ROC的AUC為0.780（P＜0.05）術(shù)后血漿D-二聚體持續(xù)較高水平（≥14 mg/L）者，發(fā)生PVST的危險性較大。尉鵬等[24]也認(rèn)為術(shù)后血漿D-二聚體可作為PVST的預(yù)測指標(biāo)，并繪制ROC曲線確定最佳截斷值為12.96 mg/L。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后所形成的終產(chǎn)物的之一，在臨床中主要是用于對機體高凝狀態(tài)或者纖溶亢進進行評估的標(biāo)志物[30-33]，故可考慮將其作為PVST形成的預(yù)測因子。

6 手術(shù)時間

不同的手術(shù)方式PVST發(fā)生率不同，由于氣腹壓力影響，腔鏡手術(shù)可能存在著更顯著差異（如單純的腔鏡脾切除術(shù)與腔鏡脾切聯(lián)合賁門血管離斷術(shù)）。而即使相同的手術(shù)方式，因術(shù)者對腔鏡技術(shù)的熟練程度及病人情況不同，所用時間也不同。Kuroki等[16]研究顯示，PVST組的手術(shù)時間明顯長于非PVST組（中位時間：238 min vs.190.5 min，P=0.012），提示手術(shù)時間可對PVST形成進行預(yù)測。

7 脾臟重量

Kuroki等[16]單個中心研究結(jié)果顯示，PVST組的中位脾臟重量顯著大于非PVST組（547.5 g vs.253.5 g，P＜0.001），同時我們在Kawanaka等[23]研究中發(fā)現(xiàn)，門靜脈的血流量、門靜脈截面積和門靜脈充血指數(shù)與脾臟大小有關(guān)（P＜0.05），故可推測脾臟重量大小間接引起門靜脈血流動力學(xué)改變而促進PVST形成，脾臟重量是PVST形成間接預(yù)測因子。

腹腔鏡脾切除術(shù)不僅有創(chuàng)傷小，恢復(fù)快等諸多優(yōu)點，尤其對肝功能分級Child-Pugh B的患者的肝功能有所改善[33-36]。但是腹腔鏡脾切除相關(guān)PVST形成風(fēng)險可能升高，如何積極預(yù)防是臨床工作者的關(guān)鍵問題，故而探索PVST形成的預(yù)測因子具有重大意義。大部分綜述是針對開腹的脾切除術(shù)后PVST形成的預(yù)測因子及危險因素進行歸納，而腔鏡由于氣腹部壓影響，手術(shù)方式及時間的不同，導(dǎo)致術(shù)后PVST形成的預(yù)測因子存在一定差異[37-39]，故而對上述預(yù)測因子進行總結(jié)。少數(shù)臨床研究也表明其他因素在PVST組與非PVST組存在差異，如術(shù)前血小板計數(shù)、凝血功能、體質(zhì)量指數(shù)、脾臟最長直徑等，這些因素可能由于研究樣本少量，實驗方案異質(zhì)性，導(dǎo)致產(chǎn)生統(tǒng)計差異的偶然性，并不能作為可靠的預(yù)測因子。若要提高它們的證據(jù)等級，則需要有更多試驗研究特別是隨機對照試驗支持。全身疾病因素可能是P V S T 形成的危險因素，如惡性腫瘤、血液疾病及免疫性疾病患者，它們可能通過釋放細(xì)胞因子、抗體補體影響血液的黏滯度[40]，而此綜述主要是對因肝硬化行腹腔鏡脾切除患者術(shù)后PVST形成預(yù)測因子進行討論，排除了全身疾病因素的影響，故上述預(yù)測因素有其特異性。為了更精確預(yù)測腔鏡手術(shù)后PVST形成，實現(xiàn)更精準(zhǔn)的抗凝治療，仍需要更多臨床研究數(shù)據(jù)支持。