玉竹滋陰顆粒成型工藝*

羅純清，謝宏贊，王 興

湖南省湘潭市中醫(yī)醫(yī)院(湘潭 411100)

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，屬于中醫(yī)“消渴病”的范疇。近年來，我國糖尿病患病率顯著增加，2008年，我國20歲以上的成年人糖尿病患病率即達到約9.7%，總?cè)藬?shù)為9240萬，我國可能已成為世界上糖尿病人數(shù)最多的國家[1]。2013年我國糖尿病患病率是10.4%，肥胖人群糖尿病患病率升高了3倍，未診斷糖尿病比例達63%[2]。2005年我國因糖尿病所致的間接經(jīng)濟負擔(dān)高達80.68億元，患者個人經(jīng)濟負擔(dān)沉重[3]，而顆粒劑具有服用方便，質(zhì)量穩(wěn)定，生物利用度高等優(yōu)勢[4-5]。玉竹滋陰方為湘潭市中醫(yī)醫(yī)院臨床經(jīng)驗方，由玉竹、知母、麥冬、黨參、玄參、白術(shù)等藥味組成，具有滋陰、清熱、益氣等功效，臨床多用于2型糖尿病的中西醫(yī)結(jié)合治療，效果顯著。玉竹滋陰方一直以湯劑的形式應(yīng)用于臨床，但其煎煮麻煩費時、服用量大、不易儲存攜帶，影響了患者用藥的依從性。本實驗即在已優(yōu)選出其提取、濃縮、干燥工藝后，通過成型工藝研究將該方制成顆粒劑。

材料與方法

1 實驗材料 CP214型電子天平(美國Ohaus公司)；電熱恒溫干燥箱(湖北省黃石市恒豐醫(yī)療器械有限公司)；標(biāo)準(zhǔn)篩(浙江上虞市道墟五四儀器紗篩廠)；糊精、淀粉、乳糖等均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 干膏粉的制備：按處方比例稱取玉竹、知母、麥冬、黨參等飲片，加水浸泡1.0 h，回流提取兩次，第一次10倍量水提取2.0 h，第二次8倍量水提取1.5 h，合并提取液，減壓濃縮干燥，低溫粉碎，過100目篩，即得。

2.2 吸濕率的測定[6]：將底部盛有NaCl過飽和溶液的玻璃干燥器在25℃環(huán)境中飽和48 h，此時其內(nèi)部相對濕度為75%。將待測樣品置盛有P2O5的干燥器內(nèi)恒重48 h后，置于已恒重的稱量瓶中(厚度約2 mm)，精密稱定后放入相對濕度為75%的干燥器內(nèi)，打開瓶蓋，放置于25℃的條件下恒溫保存。定時取出稱重，并按“吸濕率(%)=(吸濕后樣品質(zhì)量-吸濕前樣品質(zhì)量)/ 吸濕前樣品質(zhì)量×100%”計算吸濕率。

2.3 顆粒收率的測定[7]：將填充劑與干膏粉按一定的比例混合，制軟材，過10目篩制粒。60℃干燥，冷卻后過一號篩篩除粗大顆粒，過五號篩篩除細粉，即得合格顆粒，并按“顆粒收率(%)=合格顆粒重量/(輔料質(zhì)量+干膏粉質(zhì)量)×100%”計算顆粒收率。

2.4 制粒情況：主要對制粒時軟材的性狀，起團、粘手情況，過篩難易等進行觀察并描述。

2.5 溶化性[8]：取樣品適量，加熱水200 ml，攪拌5 min，立即觀察。

2.6 輔料用量的確定：玉竹滋陰方的生藥日服用量為80 g，飲片經(jīng)中試提取濃縮干燥后，浸膏得率為22.5%，即日服干膏粉的重量為18 g。飲片經(jīng)提取富集后，擬做成27 g顆粒，9 g/袋，所以本成型工藝干膏粉與填充劑的比例確定為2∶1。

2.7 填充劑種類的優(yōu)選:①吸濕率的測定：將干膏粉與填充劑按2∶1的比例混合(處方設(shè)計見表1)，過100目篩，即得待測樣品。按“2.2”項下的方法操作，于6、12、24、36、48、60、72 h時取出稱重，計算吸濕百分率，結(jié)果見圖1。利用雙側(cè)成對t檢驗對實驗數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)上述三種填充劑都可明顯降低干膏粉的吸濕率(P<0.05)。②顆粒收率的測定：將填充劑與干膏粉按表1的處方量混合(不包括處方1)，以90%的乙醇制軟材，照“2.3”項下的方法測定顆粒收率，結(jié)果見表2。

由表2可見干膏粉不管是與淀粉單獨制粒，還是與其他含有淀粉的輔料組合制粒，顆粒的溶化性都不是很好，所以不能選擇淀粉作為該顆粒劑的填充劑。當(dāng)干膏粉與乳糖組合時，顆粒的吸濕率表現(xiàn)優(yōu)異，但是顆粒收率卻是最低的。再考慮到乳糖的價格較貴，為了減輕患者的負擔(dān)，單獨選擇糊精這一吸濕率表現(xiàn)較好，顆粒收率又是最高的物料作為該顆粒劑的填充劑。

表1 填充劑種類優(yōu)選處方設(shè)計

圖1 填充劑種類優(yōu)選吸濕率測定結(jié)果

2.8 潤濕劑優(yōu)選:潤濕劑種類的優(yōu)選：將干膏粉與糊精按2∶1的比例混合，分別以表3中的潤濕劑制軟材，照“2.3”項下的方法測定顆粒收率，并對其制粒情況進行觀察，結(jié)果見表3。結(jié)果表明在單用不同濃度乙醇作潤濕劑的時候，隨著乙醇濃度的增大，制粒越簡單越容易，但顆粒收率卻越來越低；當(dāng)在潤濕劑中加入聚維酮(PVP)時，軟材的硬度都相對增大，給過篩制粒帶來了困難。故我們選擇85%的乙醇作為潤濕劑，其顆粒收率相對是最高的，且制粒較簡單順利。

表2 填充劑種類優(yōu)選實驗結(jié)果

潤濕劑用量的優(yōu)選：將干膏粉與糊精按2∶1的比例混合，分別以表4所示量的85%乙醇制軟材，按照“2.3”項下的方法測定顆粒收率，并對其制粒情況進行觀察，見表4。結(jié)果表明以15%的潤濕劑用量制粒時，顆粒收率是最高的，且軟材的性狀也較理想，故潤濕劑用量確定為干膏粉與輔料總量的15%較為合適。

2.9 驗證試驗：取適量干膏粉，按優(yōu)選的最佳工藝條件(以糊精為填充劑，干膏粉與糊精按2∶1混勻，以85%乙醇為潤濕劑，用量為干膏粉與輔料總重的15%)制3批顆粒，顆粒收率分別為87.21%、88.01%、86.77%，表明優(yōu)選的顆粒成型工藝穩(wěn)定，重復(fù)性較好。

表3 潤濕劑種類優(yōu)選結(jié)果

表4 潤濕劑用量優(yōu)選結(jié)果

2.10 顆粒吸濕性及流動性考察

2.10.1 吸濕曲線的測定：取適量混合粉末(干膏粉與糊精按2∶1混合)與顆粒，按“2.2”項下的方法操作，于6、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120 h時取出稱重，計算吸濕百分率，結(jié)果見表5、圖2。利用雙側(cè)成對t檢驗對實驗數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)混合藥粉與顆粒的吸濕率差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且60 h后吸濕百分率都趨于平穩(wěn)。

表5 吸濕曲線測定結(jié)果

2.10.2 顆粒臨界相對濕度(CRH)的測定[9-11]：按表6配制對應(yīng)濃度的硫酸或飽和鹽溶液，倒入干燥器內(nèi)，于25℃恒溫48 h，使其內(nèi)部構(gòu)成不同相對濕度(RH)環(huán)境。取顆粒適量，按“2.2”項下的方法操作，7 d后取出稱重并計算吸濕率。以相對濕度為橫坐標(biāo)，顆粒的吸濕率為縱坐標(biāo)作圖，并做曲線兩端的切線，兩切線交點對應(yīng)的橫坐標(biāo)即為該顆粒的臨界相對濕度，結(jié)果見表6，圖3。由圖3可知該顆粒的CRH約為73%，即在顆粒的制備和保存過程中，環(huán)境濕度需控制在73%及以下，以避免顆粒吸濕對成品質(zhì)量的影響。

表6 不同相對濕度條件下顆粒的吸濕率

圖2 吸濕曲線測定結(jié)果

圖3 顆粒臨界相對濕度的測定結(jié)果

2.10.3 休止角的測定[12-13]：采用固定漏斗法，將3 只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上1 cm的高度處，小心地將顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到坐標(biāo)紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測出圓錐底部的直徑(2R)，反復(fù)測定5 次，休止角由tanα=H/R 計算即得，結(jié)果為29.8°。

討 論

中藥復(fù)方干膏粉通常吸濕性強成型性差，直接制粒有難度，所以需要加入填充劑與之混合。實驗室常用填充劑有可溶性淀粉、乳糖、糊精等，不同的填充劑有不同的特性。本課題設(shè)計不同的制劑處方制粒，測定吸濕率、顆粒收率，觀察制粒情況、顆粒的溶化性及外觀，并以此為指標(biāo)，對所需填充劑的種類進行優(yōu)選。顆粒劑制備常用的潤濕劑與粘合劑為不同濃度的乙醇和PVP，本研究發(fā)現(xiàn)85%的乙醇已能滿足該顆粒的黏合需要，不需使用PVP 來增強潤濕劑的黏性。

中藥浸膏粉體通常吸濕性強，容易引起外觀顏色的變化、發(fā)生潮解或霉變，甚至影響其有效性及安全性。中藥浸膏粉體吸濕性強的主要原因就是體系中存在大量易吸濕的水溶性成分和親水性成分。通常我們可以通過精制中藥提取液、選擇合適的干燥方式、合理利用輔料、加入抗結(jié)劑、采用表面改性及微囊化技術(shù)等方式來減少其吸濕性[14-15]。本實驗通過測定顆粒及藥粉的吸濕曲線發(fā)現(xiàn)顆粒的吸濕性較藥粉有明顯的下降，更有利于保持顆粒的穩(wěn)定。