1%吡美莫司乳膏聯(lián)合多磺粘多糖乳膏治療面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎療效觀察

童海濤 吳橋芳 Shehzad Gopee 闞敬保 尹智

[摘要]目的：觀察外用吡美莫司乳膏聯(lián)合多磺粘多糖乳膏治療面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎的有效性和安全性。方法：選取2016年1月-2020年1月筆者科室就診的面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎患者，隨機(jī)分為聯(lián)合組及對照組，聯(lián)合組：患者外用 1%吡美莫司乳膏與多磺粘多糖乳膏;對照組：患者單用1%吡美莫司乳膏，共4周。比較兩組患者的療效、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況等。結(jié)果：完成4周治療后，聯(lián)合組多項(xiàng)客觀癥狀及自覺癥狀評分好轉(zhuǎn)程度均優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者的復(fù)發(fā)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。結(jié)論：1%吡美莫司乳膏聯(lián)合多磺粘多糖乳膏治療面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎安全、有效。

[關(guān)鍵詞]吡美莫司;多磺粘多糖;糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎;戒斷

[中圖分類號]R758.22? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）12-0030-04

Clinical Efficacy of Topical Pimelimus Cream Combined with Mucopolysaccharide Polysulfate Cream in Treating Corticosteroid Dependent Facial Dermatitis

TONG Hai-tao1，WU Qiao-fang2， Shehzad Gopee3，KAN Jing-bao4，YIN Zhi3

（1.Institute of Dermatology and Venereal Diseases of Jiangning Center for Disease Control and Prevention， Nanjing 210000， Jiangsu， China;2.Department of Dermatology，BenQ Medical Center，the Affilicated BenQ Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210000，Jiangsu， China; 3.Department of Dermatology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210000，Jiangsu，China;4.Department of Geriatric Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210000，Jiangsu，China）

Abstract： Objective To observe the efficacy and safety of topical pimelimus cream combined with mucopolysaccharide polysulfate cream for the treatment of patients with facial glucocorticoid-dependent dermatitis. Methods Patients with facial glucocorticoid-dependent dermatitis admitted to the author's unit from January 2016 to January 2020 were selected and randomly divided into the combined treatment group and the control group. Patients in the combined treatment group were treated with topical application of 1% pimelimus cream and mucopolysaccharide polysulfate cream， while patients in the control group were treated with 1% pimelimus cream alone， for 4 weeks.The curative effect， adverse reaction and recurrence of the two groups were compared. Results After 4 weeks of treatment， scores of objective symptoms and conscious symptoms in the combined treatment group were lower than those in the control group（P<0.05）. And there was no significant statistical difference in the recurrence rate of the two groups. Conclusion 1% pimelimus cream combined with mucopolysaccharide polysulfate cream is safe and effective in the treatment of hormone-dependent facial dermatitis.

Key words：pimelimus;mucopolysaccharide polysulfate;glucocorticoid-dependent dermatitis;withdraw;clinical efficacy

較長期地濫用或誤用外用糖皮質(zhì)激素制劑常引起的皮膚慢性炎癥改變稱之為糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎，表現(xiàn)為外用糖皮質(zhì)激素后原發(fā)皮損消失，然而停藥后又出現(xiàn)炎性損害，需反復(fù)使用糖皮質(zhì)激素以控制癥狀，癥狀逐漸加重，多發(fā)于面部[1]。本研究選取2016年1月-2020年1月筆者科室就診的109例面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎患者為研究對象，采用1%吡美莫司乳膏（商品名：愛寧達(dá)，MEDA Manuf生產(chǎn)，進(jìn)口注冊藥品標(biāo)準(zhǔn)JX20160229，規(guī)格：15g/支）聯(lián)合多磺粘多糖乳膏（商品名：喜遼妥，Mobilat Produktions GmbH生產(chǎn)，生產(chǎn)批準(zhǔn)文號H20160601，規(guī)格14g/支）治療，獲得較滿意的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2016年1月-2020年1月筆者科室就診的109例面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎患者，最終完成治療隨訪觀察97例，其中男39例，女58例，年齡18～45歲，隨機(jī)分為聯(lián)合組與對照組。聯(lián)合組：男21例，女31例，年齡18～45歲，平均（32.4±3.9）歲;病程6個(gè)月～7年，平均（12.7±3.6）個(gè)月;對照組：男18例，女27例，年齡18～41歲。平均（33.3±4.1）歲;病程6個(gè)月～7年，平均（13.2±3.2）個(gè)月。兩組患者一般資料比較，無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科分會(huì)美容專業(yè)組制定《激素依賴性皮炎診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，入選患者符合下列五條標(biāo)準(zhǔn)：①皮疹發(fā)生于面部;②發(fā)病前持續(xù)外用激素類制劑>1個(gè)月;③停用激素類制劑2～10d后，原有皮損復(fù)發(fā)或加重;④患者自覺癥狀有灼熱、瘙癢、疼痛、干皺、緊脹等;⑤客觀癥狀有皮膚潮紅、丘疹、膿皰、鱗屑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著及表皮萎縮等;（2）年齡18～60歲，性別不限;（3）口頭知情同意，患者自愿參與;（4）溝通良好，能配合治療并規(guī)則隨訪。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①對吡美莫司、多磺酸粘多糖及其賦形劑過敏;②已使用過吡美莫司乳膏、他克莫司乳膏及多磺粘多糖乳膏治療，停藥不足3個(gè)月;③已系統(tǒng)使用過雷公藤制劑、糖皮質(zhì)激素或四環(huán)素類等藥物，停藥不足1個(gè)月;④外用過激素、維A酸類藥物，停藥不足1周;⑤患有脂溢性皮炎、痤瘡等影響療效觀察的疾病;⑥患有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病;⑦妊娠或哺乳期女性。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)：未完成療程或規(guī)則隨訪者。

1.3 治療方法：聯(lián)合組：患者清潔面部后，皮損處均勻外用1%吡美莫司乳膏，30min后，均勻外用多磺粘多糖乳膏，每日2次，連續(xù)治療4周;對照組：患者清潔面部后，皮損處均勻外用1%吡美莫司乳膏，每日2次，連續(xù)治療4周。

1.4? 療效觀察

1.4.1 觀察時(shí)間點(diǎn)及指標(biāo)：在患者入組治療前觀察、記錄癥狀評分;治療4周后隨訪觀察，分別為癥狀評分、療效指數(shù)及局部不良反應(yīng)。

1.4.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)及不良反應(yīng)記錄：皮損評價(jià)指標(biāo)：自覺癥狀評分：灼熱、瘙癢、疼痛、干皺、緊脹程度以4分制（無癥狀為0分，有癥狀為1分，有癥狀能耐受為2分，癥狀劇烈、影響生活及工作為3分）評價(jià)?？陀^癥狀評分由固定觀察者進(jìn)行評判：丘疹、膿皰的計(jì)數(shù)按0、<10、10～20、21～40、>40個(gè)分別計(jì)為0～4分;潮紅、色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張和表皮萎縮分別按無、輕、中、重計(jì)為0～3分。自覺癥狀評分+客觀癥狀評分=總積分，療效指數(shù) =（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%?？傮w療效根據(jù)療效指數(shù)進(jìn)行評估：痊愈：療效指數(shù)80%及以上;好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)49%～79%;無效：療效指數(shù)40%及以下。有效率以痊愈+好轉(zhuǎn)計(jì)。各組患者用藥后出現(xiàn)局部刺激、瘙癢加重等癥狀自行記錄，隨訪時(shí)進(jìn)行登記。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)等級資料比較采用Cochran-Mantel-Haensze法檢驗(yàn);計(jì)量資料以（x?±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 臨床療效：治療4周后，聯(lián)合組與對照組在潮紅、丘疹、鱗屑、色素沉著、皮膚萎縮及自覺癥狀評分方面比較，相對于各組治療前的改善程度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在上述6個(gè)方面，比較聯(lián)合組與對照組治療后的情況，聯(lián)合組的改善程度均優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。膿皰癥狀，對照組治療后改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而聯(lián)合組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前后毛細(xì)血管擴(kuò)張改善情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。治療后，聯(lián)合組有效率94.23%，對照組為88.89%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 不良反應(yīng)：對照組患者外用1%吡美莫司乳膏后有4例局部出現(xiàn)刺激癥狀，表現(xiàn)為自覺灼痛和新發(fā)紅斑及鱗屑加重，均發(fā)生在用藥后1～5d，未作特殊處理，上述癥狀于1周后消失，繼續(xù)治療未再出現(xiàn)類似不良反應(yīng)。聯(lián)合組聯(lián)合兩藥外用后3～5d有2例患者出現(xiàn)刺激癥狀，未作特殊處理，于1周內(nèi)消失。入組后未完成治療及觀察的12例患者，有1例原分于對照組的患者，因不能耐受用藥后的局部刺激反應(yīng)，而選擇退出，其余患者均因自身原因退出或失訪。

2.3 隨訪：完成治療后4周隨訪，聯(lián)合組與對照組分別各有2例患者出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或加重，給予相關(guān)治療后好轉(zhuǎn)。比較兩組復(fù)發(fā)率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 典型病例

2.4.1 患者1：女性，20歲，面部反復(fù)紅斑、鱗屑伴瘙癢2個(gè)月，加重1周。患者2個(gè)月前因面部散在紅斑輕微瘙癢，自購派瑞松（曲安奈德益康唑乳膏）外用，癥狀好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)反復(fù)，遂持續(xù)使用，皮疹消退明顯。1周前因外出旅行，停用該藥后，再次出現(xiàn)面部紅斑、脫屑，伴明顯瘙癢。為求進(jìn)一步治療就診。查體：面部泛發(fā)紅斑、丘疹、鱗屑，局部稍紅腫，皮溫較高。治療：清潔面部后，皮損處均勻外用1%吡美莫司乳膏，每日2次，連續(xù)治療4周。皮疹較前明顯改善。治療前后見圖1。

2.4.2 患者2：女，34歲，因“面部反復(fù)紅斑、丘疹伴瘙癢半年，紅腫伴痛癢10d”就診?；颊甙肽昵坝诿廊輽C(jī)構(gòu)面部護(hù)理后，出現(xiàn)面部瘙癢，附近醫(yī)院就診，予抗過敏藥物口服后緩解，停藥后復(fù)發(fā)，后自予“苗祖抑菌膏”持續(xù)外用，癥狀消退，停藥后癥狀復(fù)發(fā)，半年來維持間斷外用，3個(gè)月前出現(xiàn)皮膚菲薄，毛細(xì)血管擴(kuò)張等。半個(gè)月前因閱讀科普文章后，自行停藥，數(shù)日后出現(xiàn)面部紅腫，痛癢明顯，局部輕微滲出，遂求診于筆者醫(yī)院。查體：雙頰紅腫明顯，輕微滲出，皮溫高，局部皮膚菲薄，見毛細(xì)血管擴(kuò)張，散在毛囊性丘疹及小膿皰。治療：清潔面部后，皮損處均勻外用1%吡美莫司乳膏，半小時(shí)后，均勻外用多磺粘多糖乳膏，每日2次，連續(xù)治療4周?；颊呒t腫消退，無滲出，痛癢緩解，皮膚菲薄較前明顯改善，殘留散在丘疹、膿皰。 治療前后見圖2。

3? 討論

糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎是一類由于較長期外用糖皮質(zhì)激素制劑而產(chǎn)生的慢性皮膚炎癥，該類疾病的發(fā)生更多地強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素停用后的 “依賴”，故而有別于各類由于糖皮質(zhì)激素外用誘發(fā)的皮炎[1-3]。既往常常通過皮質(zhì)激素遞減或降階的治療方法，但這類治療方法效果相對不佳，癥狀易復(fù)發(fā)[3]。1%吡美莫司乳膏屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，其有效成分吡美莫司可與T細(xì)胞胞質(zhì)受體macrophilin-12高親和力結(jié)合，能夠抑制鈣依賴性磷脂酶神經(jīng)蛋白去磷酸，阻止胞質(zhì)中的核因子亞單位轉(zhuǎn)座，抑制重要早期細(xì)胞因子（如：IL-2、INF-γ等）轉(zhuǎn)錄，其也能抑制抗原與IgE刺激的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺、白三烯和前炎癥性細(xì)胞因子，多個(gè)途徑抑制皮膚的炎癥反應(yīng)[4]。既往的研究表明，在接觸性皮炎的動(dòng)物模型中，外用吡美莫司與外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素作用無明確差別[5];在特應(yīng)性皮炎的動(dòng)物模型中，局部使用吡美莫司亦表現(xiàn)出較強(qiáng)抗炎活性[6]，并且可促進(jìn)膠原的合成及皮膚屏障的恢復(fù)[7]。謝艷秋等[8]觀察外用1%吡美莫司治療196例激素依賴性皮炎患者，效果良好。本研究觀察結(jié)果顯示，對于潮紅、丘疹等相對輕癥表現(xiàn)，吡美莫司治療反應(yīng)較好，色素沉著、表皮萎縮等癥狀也有改善。數(shù)據(jù)顯示，使用吡美莫司對于膿皰的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測可能與微生物在膿皰形成中產(chǎn)生作用，而吡美莫司有一定免疫抑制作用有關(guān)?？偟膩碚f，有證據(jù)表明，吡美莫司與糖皮質(zhì)激素有相當(dāng)?shù)目寡鬃饔?，一定程度地替代糖皮質(zhì)激素外用，本試驗(yàn)結(jié)果提示，外用4周后，多數(shù)患者皮疹有效控制，總有效率可達(dá)86.67%。

多磺粘多糖乳膏的有效成分為多磺粘多糖，是從動(dòng)物臟器中提取的類肝素，具有較強(qiáng)的抗凝血、纖溶、抗血栓、消炎、消腫和促進(jìn)傷口愈合的作用[9]。有研究表明，類肝素可通過抑制透明質(zhì)酸酶，使內(nèi)源性透明質(zhì)酸合成增加6.4倍，進(jìn)而恢復(fù)細(xì)胞間質(zhì)的黏性、滲透性和保持水分的能力，改善細(xì)胞間物質(zhì)和離子傳遞的微環(huán)境[10-11]。國內(nèi)關(guān)于濕疹的治療觀察發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素制劑與多磺粘多糖乳膏聯(lián)用可協(xié)同發(fā)揮治療作用，且能夠有效降低糖皮質(zhì)激素治療引起的不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者的依從性，繼而更好地完成治療[12]。陳香梅等[13]亦有觀察報(bào)道，多磺粘多糖乳膏與丁酸氫化可的松分別用于治療輕癥面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎，效果相當(dāng)，并能降低其復(fù)發(fā)率，提示對于該類患者，多磺粘多糖乳膏或許有可替代弱效激素功效的可能。此外，尚有體外研究證實(shí)，聯(lián)用多磺粘多糖乳膏，可以使激素類的外用制劑，透過硅膠模的釋放率明顯增加，這充分提示了多磺粘多糖乳膏具有促進(jìn)滲透吸收的功效[14]。故而，多磺粘多糖乳膏不僅有保濕，增加透明質(zhì)酸等合成，促進(jìn)屏障修復(fù)等作用，還能夠協(xié)同促進(jìn)治療藥物的吸收滲透。已有研究表明多磺粘多糖乳膏或許能夠部分替代弱效糖皮質(zhì)激素功效，且與皮質(zhì)激素制劑聯(lián)用可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究觀察到，1%吡美莫司乳膏聯(lián)合多磺粘多糖乳膏外用治療激素依賴性皮炎4周后，在潮紅、丘疹、鱗屑等狀況以及自覺癥狀等方面，相比于單用1%吡美莫司乳膏，均有更顯著地改善;兩者聯(lián)合使用較單用1%吡美莫司乳膏，皮膚萎縮等方面也有進(jìn)一步緩解。單獨(dú)使用1%吡美莫司乳膏，患者的膿皰改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而聯(lián)合使用多磺粘多糖乳膏后，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示了多磺粘多糖乳膏的“增效減毒”效能。在有效率方面比較，聯(lián)合組明顯優(yōu)于對照組。

綜上，聯(lián)合使用1%吡美莫司乳膏與多磺粘多糖乳膏治療面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎安全、有效，為該病的治療提供一些新的提示。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Hajar T，Leshem YA，Hanifin JM，et al.A systematic review of topical corticosteroid withdrawal （"steroid addiction"） in patients with atopic dermatitis and other dermatoses[J].J Am Acad Dermatol，2015，72（3）：541-549.e2.

[2]何黎.激素依賴性皮炎診治指南[J].臨床皮膚科雜志，2009，38（8）：

549-550.

[3]Zhou C，Deng W，Xiang G，et al. Gentiopicroside reduces pain， pruritus， and corticosteroid addictive dermatitis[J].Natural Product Communications，2019，14（9）：1934578-1987621.

[4]Ladda M，Sandhu V，Ighani A，et al.Off-label uses of topical pimecrolimus[J]. J Cutan Med Surg，2019，23（4）：442-448.

[5] Heneberg? P，Riegerová K，Ku?era? P，et al.Pimecrolimus is a potent inhibitor of allergic reactions to hymenopteran venom extracts and birch pollen allergen in vitro[J].PLoS One，2015，10（11）：e0142953.

[6]Papier A，Strowd LC.Atopic dermatitis： a review of topical nonsteroid therapy[J].Drugs Context，2018，7：1-10.

[7]Antiga E，Maglie R，Volpi W，et al.Thelper type 1-related molecules as well as interleukin-15 are hyperexpressed in the skin lesions of patients with pyoderma gangrenosum[J].Clin Exper Immunol，2017，189（3）：383-391.

[8]謝艷秋，聶振華，劉棟，等.1%吡美莫司乳膏治療196例糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎臨床分析[J].臨床皮膚科雜志，2014，43（8）：500-501.

[9]Yoshihisa Y，Akane H，Yoshinori O，et al.Mixtures of betamethasone butyrate propionate ointments and heparinoid oil-based cream： Physical stability evaluation[J].Eur J Pharm Sci，2018，124：199-207.

[10]Manabe H，Nozawa A，Matsumoto M，et al.Evaluation of moisturizing effect of heparinoid ointment （hirudoid soft ointment） diluted by white petrolatum （propeto）[J].Yakugaku Zasshi，2017，137（6）：763-766.

[11]Kitagawa S，Yutani R，Kodani RI，et al.Differences in the rheological properties and mixing compatibility with heparinoid cream of brand name and generic steroidal ointments：The effects of their surfactants[J].Results Pharma Sci，2016，13（6）：7-14.

[12]陳香梅.多磺酸粘多糖治療面部激素依賴性皮炎臨床觀察[J].安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，14（2）：43-44.

[13]賀紅霞，白莉，郭書萍.多磺酸粘多糖乳膏聯(lián)合復(fù)方氟米松乳膏治療慢性手足皸裂性濕疹的療效觀察[J].臨床皮膚科雜志，2014，43（6）：375-376.

[14]Sugiyama I，Takahashi N，Sadzuka Y.Effect of mixing time and storage condition on characterization of heparinoid admixtures with corticosteroids[J].Yakugaku Zasshi，2016，136（10）：1391.

[收稿日期]2020-04-11

本文引用格式：童海濤，吳橋芳，Shehzad Gopee，等.1%吡美莫司乳膏聯(lián)合多磺粘多糖乳膏治療面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（12）：30-33.