特洛細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、鑒定方法及功能的研究進(jìn)展

李 騰，許 瑩，姜秋燕，趙玉成，吳志正，田 虎

1山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外一科，濟(jì)南 250014 2山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院分院臨沂金鑼醫(yī)院普外科，山東臨沂 276000 3山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院肝膽外一科，濟(jì)南 250014

特洛細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

1899年，西班牙解剖學(xué)家Cajal發(fā)現(xiàn)有一種特殊的間質(zhì)細(xì)胞存在于胃腸道基層中，其外形與神經(jīng)細(xì)胞極為相似，這種細(xì)胞主要是在平滑肌細(xì)胞與神經(jīng)末梢之間的間隙中發(fā)現(xiàn)，Cajal將這種細(xì)胞稱為“間質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞”[1]。由于透射電子顯微鏡的發(fā)展，F(xiàn)aussone-Pellegrini等[2]揭示了人類食道和胃中這種細(xì)胞類型的超微結(jié)構(gòu)。隨后，Thuneberg等[3]驗(yàn)證了該細(xì)胞具有作為起搏器和腸道沖動導(dǎo)體的功能，明確這些細(xì)胞不是神經(jīng)元，并將其稱為Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICCs)。隨后的研究證明，在尿道、生殖器官、胰腺、乳腺、血管、心臟、肺臟、肝臟等多個器官中發(fā)現(xiàn)了另一種特殊的細(xì)胞類型，與Cajal間質(zhì)細(xì)胞相似，但也有很多不同，因此將這類細(xì)胞稱為Cajal樣間質(zhì)細(xì)胞(interstitial Cajal-like cells，ICLCs)。Popescu和Faussone-Pellegrini[4]通過大量的實(shí)驗(yàn)和研究證明，在電鏡下可以觀察到ICLCs非常特殊的細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)，可以將其與ICCs以及別的類型的間質(zhì)細(xì)胞較為顯著地區(qū)分開來。除了電鏡下的超微結(jié)構(gòu)，它們在免疫學(xué)表型上也存在明顯的差異，因此在2010年，為了避免ICLCs同ICCs以及其他間質(zhì)細(xì)胞混淆，根據(jù)這類細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征和免疫表型，Popescu團(tuán)隊(duì)將ICLCs命名為Telocytes，即我們現(xiàn)在所認(rèn)知的特洛細(xì)胞(Telocytes，TCs)[4]。

TCs與經(jīng)典的成纖維細(xì)胞或其他類型的間質(zhì)細(xì)胞有很大的不同，它具有獨(dú)特的超微結(jié)構(gòu)[5- 6]：胞體較小呈橢圓或三角形，有細(xì)長而薄的突起(telopodes，Tps)，Tps上有狹窄節(jié)段與膨大節(jié)段交替存在。根據(jù)突起的數(shù)目不同，TCs呈現(xiàn)出梨形、梭狀、紡錘狀等形狀；細(xì)胞核內(nèi)大多是異染色質(zhì)，周圍包繞著少量胞質(zhì)，胞質(zhì)內(nèi)有大量的線粒體，而高爾基體、粗面和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較少。每個TCs常見2～3條Tps，可見粗細(xì)相間的串珠樣外觀，幾十到幾百微米長，細(xì)胞突起Tps可與同種細(xì)胞或其他類型細(xì)胞相互連接，從而形成復(fù)雜的3D網(wǎng)絡(luò)[7]。

特洛細(xì)胞的鑒定方法

雖然已經(jīng)在大多數(shù)組織和器官中報(bào)道了TCs，但由于Tps這種特殊結(jié)構(gòu)在光學(xué)顯微鏡下分辨性低，因此常常被忽視。目前對TCs的原位或體外鑒別方法很多，但透射電子顯微鏡(transmission electron microscope，TEM)仍是鑒別TCs與不同組織間質(zhì)細(xì)胞的“金標(biāo)準(zhǔn)”[8]。TEM不但能夠清晰地觀察到TCs的外部形態(tài)特征及內(nèi)部超微結(jié)構(gòu)，即Tps的膨大部分中所含有的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及微囊泡等，并且對識別和了解TCs與周圍細(xì)胞如心肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、干細(xì)胞等的連接有重要幫助[9]?；谄洫?dú)特的超微結(jié)構(gòu)，TCs不同于其他類型的間質(zhì)細(xì)胞，相比來說，成纖維細(xì)胞胞體較大，呈多形性，高爾基體復(fù)雜，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)育良好，細(xì)胞突起少、短、大，光鏡下易于辨認(rèn)[6]。Cretoiu等[10]采用最先進(jìn)的電子顯微鏡技術(shù)-聚焦離子束掃描電子顯微鏡層析技術(shù)，研究了TCs網(wǎng)絡(luò)的3D結(jié)構(gòu)，利用掃描電鏡對TCs進(jìn)行3D重建，直觀地揭示了TCs的典型特征以及TCs與其他細(xì)胞之間可能存在的聯(lián)系。因此，TEM是觀察和鑒別TCs形態(tài)特征及超微結(jié)構(gòu)的重要手段。

研究TCs的另一種關(guān)鍵方法是免疫組織化學(xué)，其原理主要是通過抗原與抗體的特異性結(jié)合，通過化學(xué)反應(yīng)使標(biāo)記抗體的顯色劑(熒光素、酶、金屬離子、同位素)顯色確定組織細(xì)胞內(nèi)抗原(多肽和蛋白質(zhì))，從而對組織細(xì)胞中的特定抗原進(jìn)行定位、定性或定量研究，其可行性高且操作方便。雙免疫標(biāo)記法是TCs半定量分析的一種有效方法，但到目前為止還沒有建立單一特異性免疫表型鑒定TCs，此外，器官或組織中可能存在TCs的特異性免疫表型[11]。TCs在不同器官甚至同一器官的不同組織中呈現(xiàn)不同的免疫組織化學(xué)標(biāo)記，可能是根據(jù)所在部位和特定組織的功能需求，從而能夠促使細(xì)胞進(jìn)行適應(yīng)和改變。有報(bào)道TCs上c-Kit/CD117、CD34、波形蛋白，微囊蛋白1、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)α、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶免疫組織化學(xué)顯色呈陽性反應(yīng)[11- 12]。如TCs在心肌中c-Kit、CD34、波形蛋白和EGFR表達(dá)呈陽性，巢蛋白、結(jié)蛋白、CD13和S- 100呈陰性。CD34、c-Kit或波形蛋白的單個陽性信號不足以確定TCs，但當(dāng)CD34與波形蛋白或c-Kit聯(lián)合使用時，被認(rèn)為是鑒定TCs最常用的標(biāo)記物[13]。

血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)是間充質(zhì)細(xì)胞的主要有絲分裂原，可誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和有絲分裂反應(yīng)。PDGF-B由內(nèi)皮細(xì)胞分泌并促進(jìn)周圍肌肉壁的形成。 PDGFR-β作為PDGF-B的受體，對血管穩(wěn)定性很重要，而且在促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和增殖中發(fā)揮重要作用。PDGFR-β陽性TCs已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可在骨骼肌間質(zhì)中被識別，并可能在血管重塑和血管生成過程中調(diào)節(jié)微血管細(xì)胞募集過程[14]。因此，用CD34/PDGFR-β進(jìn)行雙陽性免疫染色被認(rèn)為是鑒定TCs的有效標(biāo)志物。除CD34/PDGFR-β雙重免疫標(biāo)記外，CD34/PDGFR-α也被認(rèn)為是TCs的標(biāo)志物，有研究表明，在小鼠和人類中發(fā)現(xiàn)的食道、胃、大腸、小腸和肝臟TCs是CD34/PDGFR-α雙陽性，可以判斷CD34/PDGFR-α雙重免疫標(biāo)記也有助于TCs的鑒定[15]。然而，CD34和PDGFR-α也在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，因此，CD34或PDGFR-α與內(nèi)皮特異性標(biāo)記物CD31免疫標(biāo)記的組合(即CD34+/CD31-或PDGFR-α+/CD31-)可以幫助鑒定TCs[16]。

TCs的免疫組織化學(xué)特征可能在組織和器官之間有所不同。最近使用免疫染色的研究表明，脾臟中的TCs對波形蛋白、CD34、Nanog和Sca- 1呈陽性，但對c-Kit呈陰性[17]。通過TEM和免疫組織化學(xué)在人膀胱中鑒定出3種亞型的TCs，TCs亞型表達(dá)PDGFRα/calret陽性和α-平滑肌肌動蛋白/CD34/c-Kit陰性或在尿路上皮的不同位置分別為PDGFRα/calret/α-平滑肌肌動蛋白陽性和CD34/c-Kit陰性[18]。總之，CD34/波形蛋白雙陽性和CD34/PDGFR-β雙重陽性能夠識別TCs。此外，CD34陽性/CD31陰性和PDGFR陽性/CD31陰性也是鑒定TCs的標(biāo)志物[16]。因此，可以通過透射電鏡和免疫組織化學(xué)相結(jié)合的方式對TCs進(jìn)行更準(zhǔn)確地鑒定和研究。

自從識別TCs以來，已經(jīng)在魚類、爬行動物、哺乳動物及人類發(fā)現(xiàn)了TCs的存在。其通常存在于許多器官組織的間質(zhì)中，包括心臟、血管、胸膜、肺和氣管、食管、腸、肝臟、胰腺、前列腺、子宮、皮膚、眼睛、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動系統(tǒng)等。TCs也存在于病理組織中，如乳腺癌、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌等。大多數(shù)TCs具有特殊意義，通常圍繞在干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、毛細(xì)血管、神經(jīng)周圍或與之直接接觸。因此，了解和認(rèn)識TCs的功能和作用非常重要。

特洛細(xì)胞的功能和作用

關(guān)于TCs的文獻(xiàn)越來越多，但對它們的作用仍難以明確界定。眾多研究表明，TCs可能具有機(jī)械支持、免疫監(jiān)視、傳遞細(xì)胞信號、調(diào)控干細(xì)胞微環(huán)境及干細(xì)胞分化、促進(jìn)組織血管的生成、參與組織損傷的再生與修復(fù)等功能和作用。

機(jī)械支持TCs作為一種間質(zhì)細(xì)胞，具有與成纖維細(xì)胞等其他間質(zhì)細(xì)胞相似的機(jī)械支持作用，TCs通過與自身或其他細(xì)胞的連接，連接血管、神經(jīng)纖維束和免疫細(xì)胞等，形成復(fù)雜的3D網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，為組織提供機(jī)械支撐[19]。如TCs網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為對胃腸道肌層的肌間叢的腸運(yùn)動具有抵抗性和可變形性[20]。在成人神經(jīng)肌肉紡錘體中，TCs定位于包膜的內(nèi)層和最外層，可能通過其特殊的微環(huán)境為控制肌肉張力和運(yùn)動活動提供機(jī)械支持[19]。

免疫監(jiān)測TCs還在免疫監(jiān)測和免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。越來越多的研究表明，無論是在正常組織還是在病理組織中，TCs與各種免疫細(xì)胞形成異細(xì)胞連接，如巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等并可能調(diào)節(jié)其活性[21]。TCs可能是參與局部免疫調(diào)節(jié)或免疫監(jiān)測的活躍參與者或信息提供者，在免疫炎癥過程中TCs的進(jìn)行性損傷和丟失可能損害細(xì)胞間通訊或免疫穩(wěn)態(tài)，如多種自身免疫性疾病、慢性炎癥和纖維化疾病[22]。Chi等[23]在體外實(shí)驗(yàn)中證明TCs可以激活和調(diào)節(jié)小鼠巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如白介素- 6、腫瘤壞死因子α、白介素1受體Ⅰ、白介素- 10。另外，Yang[24]推測TCs可能通過直接連接免疫復(fù)合物或間接旁分泌的方式參與免疫信號的表達(dá)和轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響和促進(jìn)隨后的免疫反應(yīng)，進(jìn)而改變正常的生理過程，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的婦科疾病或生殖異常。

傳遞細(xì)胞信號TCs是一種新的間質(zhì)細(xì)胞類型，TCs在組織中具有“戰(zhàn)略性”的位置，位于毛細(xì)血管和它們的特殊靶細(xì)胞(如平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞)之間，并與神經(jīng)末梢密切接觸。TCs參與細(xì)胞間信號傳遞，可以通過脫落或釋放微囊泡、外泌體和其他微小分子的方式，建立直接的細(xì)胞間接觸、近分泌或旁分泌，轉(zhuǎn)移重要的大分子物質(zhì)(如蛋白質(zhì)或RNA，包括微小RNA)，將遺傳信息和信號分子傳遞給其他細(xì)胞[4，25]。一般來說，TCs釋放3種類型的細(xì)胞外囊泡：外泌體、外核顆粒體和多囊泡。囊泡中含有大量的分泌物，傳遞來自Tps的復(fù)雜的多分子生物信息，旁分泌介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化和組織修復(fù)，調(diào)節(jié)不同器官的生理和病理過程[26]。TCs作為激素傳感器表達(dá)雌激素和黃體酮受體，通過縫隙連接或旁分泌機(jī)制參與子宮肌層收縮和輸卵管運(yùn)動。此外，TCs還分泌VEGF、一氧化氮、白介素- 6、一些趨化因子，甚至微小RNA來影響和調(diào)控周圍細(xì)胞[27]。Cretoiu等[28]證實(shí)T型鈣通道存在于人肌層的TCs中，并在激活內(nèi)源性生物電信號調(diào)控肌層收縮中發(fā)揮作用。這些旁分泌介質(zhì)可能對細(xì)胞間通訊(長距離)和調(diào)節(jié)鄰近免疫細(xì)胞的活性至關(guān)重要。

調(diào)控干細(xì)胞微環(huán)境及干細(xì)胞分化干細(xì)胞作為組織再生的基本細(xì)胞，僅靠自我更新的能力是無法生存的，因此，干細(xì)胞巢為干細(xì)胞提供了適當(dāng)?shù)慕M織區(qū)域微環(huán)境，包括血管、神經(jīng)末梢、細(xì)胞外基質(zhì)和支持間質(zhì)細(xì)胞，干細(xì)胞巢通過旁分泌方式使干細(xì)胞與鄰近細(xì)胞以及遠(yuǎn)處細(xì)胞發(fā)生相互作用[29]。有證據(jù)表明，TCs與胃腸道、肺和骨骼肌、輸尿管等不同器官的干細(xì)胞和祖細(xì)胞共定位[5，30- 31]。幾項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)TCs存在于各種組織和器官的干細(xì)胞巢微環(huán)境中，如肺、脾、骨骼肌、乳腺、腦膜和脈絡(luò)叢、肝臟、主動脈等[15，32- 34]。此外，TCs在不同組織中表達(dá)不同的干細(xì)胞標(biāo)記物，如表達(dá)c-Kit、Sca-1、Oct4等，這一結(jié)果表明TCs在組織再生中發(fā)揮重要作用[35- 36]。根據(jù)兩種細(xì)胞在微環(huán)境中的形態(tài)特征，TCs與干細(xì)胞之間建立直接聯(lián)系，Tps包繞干細(xì)胞，形成耦聯(lián)結(jié)構(gòu)，并可能通過交換的大分子物質(zhì)(微小RNA等)調(diào)控干細(xì)胞的分化增殖過程[37]。TCs還可通過分泌胞外囊泡進(jìn)行調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性及干細(xì)胞的激活[27]。無論是通過直接細(xì)胞連接，還是通過發(fā)揮旁分泌作用，TCs都積極地促進(jìn)干細(xì)胞微環(huán)境中細(xì)胞信號的協(xié)調(diào)，在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，從而控制正常和惡性組織的微環(huán)境[38]。

需要注意的是，在2018年，Piero Anversa的31篇有關(guān)心臟干細(xì)胞的論文因涉嫌造假被撤回，Piero Anversa曾聲稱成熟的心臟c-Kit干細(xì)胞能修復(fù)心肌，全球有很多科學(xué)家投入到對心臟干細(xì)胞的研究中，但最終被證實(shí)并不存在心臟c-Kit干細(xì)胞的心肌修復(fù)功能，目前大量關(guān)于心臟干細(xì)胞的研究被撤稿。自此丑聞后主流觀點(diǎn)認(rèn)為成人心臟中不含自身干細(xì)胞。不能否認(rèn)的是，認(rèn)為心臟自身干細(xì)胞不存在，但可能有其他來源的干細(xì)胞修復(fù)心肌，如間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)式多功能干細(xì)胞等。2018年心臟再生領(lǐng)域的震動使我們對有關(guān)TCs和心臟干細(xì)胞的研究表示懷疑，但關(guān)于TCs對心臟具有修復(fù)功能的證據(jù)仍然是存在的，其修復(fù)機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

促進(jìn)組織血管的生成血管生成是一種常見的生理和病理現(xiàn)象，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、基底膜的酶降解和內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)基質(zhì)的降解、血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，最終由新生血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管。血管生成可以通過VEGF與表皮生長因子結(jié)合，激活VEGF和表皮生長因子受體，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞成管，促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管通透性，維持新生血管[39]。

TCs位于血管的細(xì)胞外基質(zhì)中[6]，存在于許多器官和組織中的小動脈、靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)，特別是心臟和肺。例如，急性心肌梗死小鼠心臟新毛細(xì)血管周圍的TCs數(shù)量顯著增加，表明TCs可能參與毛細(xì)血管的血管生成[40]。Zhao等[40]將純化的、培養(yǎng)的心臟TCs移植到心肌梗死大鼠上，可以縮小梗死面積，改善心肌功能，這些改善可能與損傷心肌細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的重建有關(guān)，使血管生成增加，降低心肌纖維化程度。在對肺TCs的研究中，Hussein等[41]證實(shí)，肺TCs廣泛存在于發(fā)育中的細(xì)支氣管周圍和血管壁內(nèi)，TCs與周圍間質(zhì)中大量擴(kuò)張的薄壁毛細(xì)血管密切相關(guān)，與發(fā)育中的內(nèi)皮細(xì)胞有明顯的接觸，一些TCs參與了內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡細(xì)胞的發(fā)育，參與構(gòu)成了氣-血屏障。Zheng等[42]研究表明人肺TCs中VEGF和表皮生長因子的產(chǎn)生顯著增加，對表達(dá)于造血干細(xì)胞表面的CD34和c-Kit呈陽性反應(yīng)，被認(rèn)為參與了血管生成。在骨骼肌的研究中發(fā)現(xiàn)骨骼肌間質(zhì)中表達(dá)VEGF、PDGFR-β和增殖標(biāo)志物Ki-67、Oct4[14，35]，可能在骨骼肌損傷修復(fù)過程中參與血管生成和血管穩(wěn)定性。因此，可以推測TCs促進(jìn)了組織修復(fù)過程中的血管生成。

參與組織損傷的再生與修復(fù)在目前的眾多文獻(xiàn)中，對TCs的功能作用研究多集中在其對組織損傷修復(fù)的能力和再生潛能。

成熟的心肌細(xì)胞沒有再生能力，其損傷后的修復(fù)可能與TCs有關(guān)。來自超微結(jié)構(gòu)的研究表明TCs在心臟間質(zhì)形成一個3D網(wǎng)絡(luò)，參與血管的結(jié)構(gòu)組成，支持神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、間質(zhì)組織和心肌細(xì)胞，可能協(xié)調(diào)心臟的更新、再生和修復(fù)。Miao等[43]的研究表明心臟TCs易發(fā)生缺血性損傷，在心肌梗死期間，TCs的間質(zhì)骨架迅速被破壞，TCs明顯減少。研究表明將心臟TCs移植到心肌梗死大鼠上，可以縮小梗死面積，改善心肌功能[40]。Ibba-Manneschi等[44]提到，在實(shí)驗(yàn)中可觀察到TCs在衰老的心臟和心力衰竭中降低，衰竭的心臟中可見凋亡改變。在心肌梗死的纖維化區(qū)可見TCs的缺失，而新生培養(yǎng)的毛細(xì)血管中可見較多的TCs分布，表明TCs在血管生成中發(fā)揮了作用，多能干細(xì)胞移植可減少受損心肌的大小，同時增加TCs的存在。因此，心臟TCs的應(yīng)用可能是心肌梗死的一種未來的治療方法。

在Wang等[15]的研究中，通過建立肝部分切除術(shù)小鼠肝臟再生模型，評估肝臟再生的質(zhì)量，再生肝組織被免疫熒光雙染色，結(jié)果顯示術(shù)后72 h時雙染色TCs數(shù)目明顯增加，符合肝部分切除術(shù)后細(xì)胞的最大增殖點(diǎn)，提出TCs可能參與了肝臟損傷后的肝細(xì)胞再生。Fu等[45]收集通過肝活檢獲得人肝纖維化標(biāo)本，研究TCs與肝纖維化的關(guān)系，得出纖維化組織中TCs明顯減少的結(jié)論。TCs可能在肝臟再生修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

TCs已被證實(shí)存在于人類和小鼠的呼吸道，包括肺泡管以及終末端呼吸性細(xì)支氣管。Zheng等[46]對小鼠肺TCs的基因譜進(jìn)行了深入研究，并與肺間充質(zhì)干細(xì)胞和成纖維細(xì)胞進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)至少有46個基因在TCs、間充質(zhì)干細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)有功能連接。因此，推測肺TCs具有多種功能作用，包括組織發(fā)育和再生、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和新生血管形成，特別強(qiáng)調(diào)它們在維持血管基底膜完整性方面的潛在作用。此外，肺TCs表達(dá)Oct4[36]，該標(biāo)記物通常在胚胎干細(xì)胞中表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)促使人們推測TCs可能是干細(xì)胞的一個亞群。

TCs在骨骼肌間質(zhì)中構(gòu)成一個3D網(wǎng)絡(luò)，分布在毛細(xì)血管、神經(jīng)纖維、肌細(xì)胞和衛(wèi)星細(xì)胞的周圍，TCs與兩種類型的肌間充質(zhì)干細(xì)胞(衛(wèi)星型和非衛(wèi)星型)之間密切接觸，可見Tps[35，47]。體外研究表明，與TCs共培養(yǎng)時，骨骼肌源性干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的能力更好，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了TCs在組織再生和修復(fù)中的潛在作用[35]。

有報(bào)道與健康對照組相比，系統(tǒng)性硬化癥和克羅恩病患者回腸TCs減少[48]。在對硬皮病皮膚樣本的研究中發(fā)現(xiàn)，TCs的數(shù)量在干細(xì)胞巢中減少。此外，在彌漫性皮膚硬皮病中，血管周圍間隙不能觀察到干細(xì)胞。因此，硬皮病患者TCs的減少可能與皮膚修復(fù)和再生功能受損有關(guān)。在Mirancea等[49]對基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌的研究中發(fā)現(xiàn)與正常皮膚相比，腫瘤中TCs細(xì)胞與其他類型細(xì)胞局限性連接，提示可能參與誘導(dǎo)細(xì)胞間通訊改變并進(jìn)入瘤周基質(zhì)，進(jìn)而進(jìn)入整個腫瘤腫塊。Mou等[50]將TCs與乳腺癌EMT- 6細(xì)胞共培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn)TCs對癌細(xì)胞有促進(jìn)增殖、抑制其凋亡的作用。

綜上，雖然人們對TCs的認(rèn)識在不斷加深，但其生物學(xué)功能尚不完全明確，應(yīng)尋找不同組織和器官中TCs的特異性標(biāo)記物，并加強(qiáng)機(jī)制層面的研究，充分發(fā)掘其在生理和疾病過程中發(fā)揮的作用。希望在新的角度去認(rèn)識TCs，例如可以通過TCs微小RNA、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等的研究揭示其特殊作用。相信隨著對TCs研究的更加深入，TCs可能會成為預(yù)防和治療各種疾病的新靶點(diǎn)。