急性間歇性血卟啉病的研究進(jìn)展

李蘋蘋，胡義亭，張建，王玉珍*

本文要點(diǎn)：

急性間歇性血卟啉病（AIP）是一種臨床上罕見的遺傳性疾病，但國內(nèi)對其研究尚少，且多為病例報(bào)道，本文對AIP可能的發(fā)病機(jī)制、診斷方法、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、治療策略等方面國外最新文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，有利于增加臨床醫(yī)師對AIP的辨識能力，了解AIP反復(fù)發(fā)作的危害及及時(shí)治療的必要性，并且為國內(nèi)AIP的血紅素治療及基因治療提供理論基礎(chǔ)。

急性間歇性血卟啉?。ˋIP）是一種常染色體顯性遺傳病，其是由于膽色素原脫氨酶（PBGD）活性缺陷所致。PBGD是血紅素合成通路的第三種酶，目前研究證實(shí)PBGD基因中約390個(gè)突變可導(dǎo)致AIP。血紅素在體細(xì)胞中均有合成，但大部分在紅骨髓和肝臟合成，分別用于制造血紅蛋白及細(xì)胞色素P450。δ-氨基-γ-酮戊酸合成酶（ALAS1）是血紅素的生物合成起始和限速酶。在肝臟中，ALAS1介導(dǎo)了甘氨酸與琥珀酰輔酶A的反應(yīng)，以產(chǎn)生δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA），再由ALA脫水酶轉(zhuǎn)化為膽色素原（PBG）。PBGD介導(dǎo)了PBG與羥甲基膽素的縮聚，促進(jìn)了血紅素的形成，并通過負(fù)反饋抑制了ALAS1的表達(dá)。AIP患者PBGD活性降低50%左右，而其血紅素的相對缺乏激活了肝臟ALAS1活性，導(dǎo)致ALA和PBG的急劇積累［1］。ALA、PBG稱為卟啉前體，具有神經(jīng)毒性，是引起AIP患者復(fù)雜神經(jīng)癥狀的主要原因。大多數(shù)PBGD突變攜帶者（約80%）沒有癥狀，而少數(shù)患者可能會出現(xiàn)腹痛、腸梗阻、神經(jīng)精神異常等癥狀的反復(fù)發(fā)作［2］；AIP急性發(fā)作時(shí)，尿PBG水平通常高于參考范圍上限的10～20倍，為50～100 mg/d（221～884 μmol/d）；緩解期間，尿PBG水平降低，可能持續(xù)數(shù)月或數(shù)年［3］。AIP急性發(fā)作的誘因包括生殖激素、饑餓、感染、致卟啉病藥物、勞累、緊張等，其可導(dǎo)致肝臟中細(xì)胞色素P450基因表達(dá)增強(qiáng)，使ALA和PBG的血清濃度增加。本文對AIP的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以提高臨床醫(yī)師對AIP的診治水平，為AIP患者提供更多的治療選擇。

1 發(fā)病機(jī)制

AIP的發(fā)病機(jī)制至今尚不完全明確，據(jù)報(bào)道，AIP可能與低度炎癥有關(guān)，AIP患者細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子水平均明顯升高［2］，然而，大多數(shù)細(xì)胞因子與ALA、尿PBG或卟啉無關(guān)。反映補(bǔ)體活性的指標(biāo)（包括等離子體C3bc和C3bc/C3）也明顯升高，這是由于器官損傷和細(xì)胞凋亡可能激活補(bǔ)體，導(dǎo)致免疫細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放，類似于無菌炎癥中的補(bǔ)體激活［4］。穿透素3（PTX3）是由天然免疫細(xì)胞（如粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞）產(chǎn)生的，并參與炎癥、動(dòng)脈硬化和組織修復(fù)［5］。PTX3與AIP疾病活動(dòng)相關(guān)，并在AIP的低度炎癥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

ALA從肝臟擴(kuò)散到身體其他部位是導(dǎo)致AIP神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)的主要原因。ALA的神經(jīng)毒性可能與其促氧化應(yīng)激作用有關(guān)［2］。除了誘導(dǎo)氧化應(yīng)激外，ALA還直接損害線粒體呼吸鏈，減少三磷酸腺苷（ATP）合成［6］。然而，ALA的神經(jīng)毒性可能不是導(dǎo)致AIP神經(jīng)系統(tǒng)受累的唯一原因，缺乏血紅素也可能是其發(fā)病機(jī)制；神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉容易受累是由于其對線粒體功能障礙的敏感性較高造成，并且與其有特別高的能量需求有關(guān)，輸注血紅素能糾正肌肉中ATP的合成，恢復(fù)線粒體氧化磷酸化。線粒體呼吸功能障礙的發(fā)現(xiàn)也提示了AIP急性發(fā)作時(shí)提供適當(dāng)?shù)哪芰亢吞妓衔锕?yīng)的重要性［3］。

糖尿病是一種代謝疾病，其中包括葡萄糖、膽固醇和脂肪酸在內(nèi)的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）參與胰島素抵抗和腎衰竭［7］。有研究表明，有癥狀的AIP患者C-肽和胰島素釋放減少、血糖/胰島素和血漿內(nèi)脂素水平明顯升高。DAMPs扮演著與糖尿病類似的角色，胰島素水平降低，可能伴隨著細(xì)胞對葡萄糖攝取的減少，減少了對ALAS1的負(fù)反饋，并增強(qiáng)了血紅素合成及ALA、PBG的釋放，因此可以認(rèn)為有癥狀的AIP與紊亂的葡萄糖代謝有關(guān)［2］。

這種長期的低度炎癥可能涉及器官損傷，如肝癌、腎功能減退。有證據(jù)表明AIP患者的腎功能減退與腎小管間質(zhì)性腎病的發(fā)展和腎動(dòng)脈粥樣硬化灶狀皮質(zhì)萎縮有關(guān)［8］。AIP患者肝癌患病率較高，但致癌機(jī)制尚不清楚。白介素（IL）-17可能參與腫瘤的進(jìn)展［9］，此外，ALA的直接或間接致癌性也可解釋AIP患者肝癌的發(fā)生［10］。AIP患者出現(xiàn)炎癥可能是由于ALA、PBG引起的自由基釋放導(dǎo)致，并可進(jìn)一步引起細(xì)胞因子釋放，而自由基也可能通過激活核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）刺激炎癥，導(dǎo)致IL-6、IL-8等細(xì)胞因子的釋放［11］。細(xì)胞因子的釋放增加導(dǎo)致肝臟處于一種炎性微環(huán)境中，而肝癌通常發(fā)生在有動(dòng)態(tài)炎性微環(huán)境的病變肝臟中。

2 診斷

目前AIP的診斷以發(fā)現(xiàn)紅色尿液為臨床懷疑基礎(chǔ)（卟啉是人體唯一內(nèi)源性光致敏劑，具有特殊吸收光譜，卟啉及其衍生物吸光后被激活放出紅色熒光，光感程度以尿卟啉最強(qiáng)），在急性發(fā)作后或短時(shí)間內(nèi)通過高尿ALA和PBG進(jìn)行確認(rèn)，直接DNA測序?yàn)樵\斷AIP的金標(biāo)準(zhǔn)，而基因檢測被認(rèn)為是家庭診斷和篩查AIP的金標(biāo)準(zhǔn)。肝臟是一個(gè)代謝高度活躍的器官，會分泌大量的代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液。AIP患者肝臟代謝功能障礙，分泌功能也會異常，有研究表明循環(huán)維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）是一種潛在的AIP標(biāo)志物，其是白蛋白基因家族的一部分，在血清中濃度較高，并在多種生物和代謝途徑中起著關(guān)鍵作用，能夠介導(dǎo)維生素D在器官之間的特異性運(yùn)輸，也促進(jìn)了巨噬細(xì)胞活化、分化，結(jié)合脂肪酸，刺激破骨細(xì)胞，增強(qiáng)C5-衍生肽的趨化活性，并與T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面結(jié)合［12］。目前VDBP的轉(zhuǎn)錄后修飾被認(rèn)為是一個(gè)有前途的AIP生物標(biāo)志物，可用于研究和監(jiān)測AIP患者的肝臟代謝狀態(tài)。

3 臨床表現(xiàn)

AIP的主要臨床表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)受累，最突出的消化系統(tǒng)表現(xiàn)是急性間歇性腹痛（發(fā)生率為85%～95%），疼痛部位不定、時(shí)間不一，疼痛的原因可能是自主神經(jīng)受損，以及卟啉前體引起的腸麻痹、腸痙攣等。AIP會影響自主、外周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變：下肢感覺異?；驕p退，遲緩性癱瘓；大腦病變：吞咽困難、呃逆、聲音嘶啞、呼吸麻痹等延髓受損癥狀；下丘腦損害：低鈉血癥、水中毒、腦水腫；20%～30%的患者會出現(xiàn)精神癥狀：焦慮、抑郁、神經(jīng)衰弱、癔病樣表現(xiàn)；自主神經(jīng)癥狀：心動(dòng)過速、高血壓、煩躁不安等。三分之二的患者有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害，以周圍神經(jīng)損害為主，肌肉無力常始于肩部和手臂，引起四肢的遲緩性癱瘓，且可涉及任何運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，包括腦神經(jīng)，導(dǎo)致呼吸肌無力甚至呼吸窘迫，肌電圖常顯示去神經(jīng)支配、肌肉萎縮及神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢等特征。AIP患者肌肉活檢顯示廣泛的周圍神經(jīng)變性和前角細(xì)胞色素溶解；顱腦MRI?？砂l(fā)現(xiàn)典型的可逆性后部腦病綜合征（PRES）。PRES主要是頂枕葉白質(zhì)的異常，表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、意識障礙和視覺障礙，通常與高血壓有關(guān)，可導(dǎo)致血管源性水腫［13］。部分AIP患者顱腦磁共振檢查提示急性播散性腦脊髓炎（ADEM）。AIP患者常伴有頑固的低鈉血癥，通常診斷為抗利尿激素異常分泌綜合征（SIADH），補(bǔ)鈉治療效果較差［14］，持續(xù)低鈉血癥可能會導(dǎo)致腦水腫或癲癇發(fā)作，加重腦損傷。AIP誘導(dǎo)的抗利尿激素水平升高的機(jī)制目前還不清楚，由ALA積累或異常的血紅素活性引起的正中隆起水平上下丘腦視上核和室旁核神經(jīng)元缺失可能是其機(jī)制之一［15］。

4 并發(fā)癥

約5%的AIP患者受到肝臟血紅素合成通路的周期性超活化影響，可導(dǎo)致神經(jīng)、代謝異常及長期并發(fā)癥，包括肝癌及慢性腎臟?。–KD）。

4.1 肝癌 AIP的長期并發(fā)癥之一為肝癌，研究顯示AIP患者肝癌患病率明顯升高，且女性患病率是男性的2倍，然而一般情況下，男性原發(fā)性肝癌的發(fā)病率是高于女性的，這表明AIP本身是肝癌的特異性危險(xiǎn)因素［16］。研究表明大多數(shù)伴有肝癌的AIP患者沒有任何與肝癌相關(guān)的病因，肝活檢也未發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤、纖維化或壞死等肝損傷特征性的病理改變［17］。隨著時(shí)間的推移、疾病反復(fù)急性發(fā)作，ALA逐漸積累并導(dǎo)致肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，因此肝癌患者的ALA水平更高［18］。無癥狀PBGD突變攜帶者如果ALA產(chǎn)生過多也存在患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，只是較反復(fù)急性發(fā)作的AIP患者發(fā)病時(shí)間更晚［19］。因此，ALA的致氧化應(yīng)激作用在肝癌患者中的作用不容忽視。近年研究表明，氯高鐵血紅素（血紅素的氧化形式）可能具有抗腫瘤作用［20］，而血紅素本身參與許多抗氧化防御反應(yīng)，是生物代謝和線粒體呼吸酶的重要輔因子，血紅素的合成缺陷可導(dǎo)致機(jī)體防御功能異常，增加患者的患癌風(fēng)險(xiǎn)［21］。

4.2 CKD AIP的另一常見并發(fā)癥為CKD。AIP患者容易出現(xiàn)高血壓，高血壓易導(dǎo)致CKD，而AIP也與CKD相關(guān)，并獨(dú)立于高血壓，也稱為AIP相關(guān)的慢性腎病。在有癥狀的AIP患者中，CKD的發(fā)生率高達(dá)59%，每年的腎小球?yàn)V過率下降約1 ml·min-1·（1.73 m2）-1，而無癥狀攜帶者的腎功能與一般人群相似，因此AIP反復(fù)急性發(fā)作會導(dǎo)致腎功能惡化。在CKD患者中，尿PBG水平較高，表明卟啉前體可能參與AIP相關(guān)的慢性腎病的發(fā)病過程［22］。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白是腎小管損傷的標(biāo)志物，與無癥狀攜帶者相比，急性期AIP患者此物質(zhì)的尿濃度更高，表明ALA和PBG的急劇產(chǎn)生可能會促進(jìn)腎小管損傷，而且卟啉前體具有促進(jìn)炎癥發(fā)生及炎性因子分泌的作用，并會進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞凋亡以及近端管細(xì)胞上皮表型變化，而腎臟病理檢查提示是一種慢性腎小管間質(zhì)性腎病，與動(dòng)脈內(nèi)膜纖維增生、進(jìn)行性硬化和病灶皮質(zhì)萎縮有關(guān)。腎小球病變主要表現(xiàn)為腎小球硬化，受累的腎小球超過50%。很多肝癌患者發(fā)生CKD，這表明AIP患者長期反復(fù)的急性發(fā)作會導(dǎo)致慢性的器官損傷，最終形成肝癌和或腎衰竭。

5 治療策略

高碳水化合物飲食或靜脈滴注葡萄糖（300～500 g/d）可緩解AIP患者的疼痛癥狀，其主要機(jī)制是抑制肝ALAS1轉(zhuǎn)錄。葡萄糖靜脈滴注不會導(dǎo)致卟啉前體產(chǎn)生的明顯減少，可應(yīng)用于輕度的AIP發(fā)作，但對于嚴(yán)重的急性發(fā)作，由于細(xì)胞內(nèi)的血紅素池調(diào)控水平得不到糾正，因此ALAS1的表達(dá)會很快恢復(fù)。

約5%的女性和3%的男性AIP患者經(jīng)歷了周期性肝血紅素合成途徑的過度激活，而內(nèi)分泌激素是女性最重要的誘發(fā)因素［23］。部分女性經(jīng)常在經(jīng)前期復(fù)發(fā)，可以通過使用促性腺激素釋放激素類似物來治療，以使女性AIP患者免受周期性內(nèi)分泌激素的影響。

靜脈輸注血紅素補(bǔ)充了肝細(xì)胞血紅素池，下調(diào)了ALAS1并使卟啉前體的產(chǎn)生減少，有利于改善AIP患者臨床癥狀。血紅素可以通過下調(diào)ALAS1轉(zhuǎn)錄，也可通過誘導(dǎo)mRNA失穩(wěn)態(tài)或阻斷成熟紅細(xì)胞的線粒體運(yùn)輸而抑制肝臟ALAS1［24］。在AIP患者嚴(yán)重急性發(fā)作時(shí)，應(yīng)立即給予血紅素治療，并維持4 d（3～4 mg·kg-1·d-1）。由于血紅素降低血漿ALA和PBG水平的作用會延遲2～3 d，因此在危及生命的AIP急性發(fā)作時(shí)，應(yīng)盡早應(yīng)用血紅素以改善患者預(yù)后［25］。

不足10%的AIP患者會出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作，預(yù)防性輸注精氨酸血紅素是這類患者的有效治療策略，但也可能會導(dǎo)致不良事件。一方面誘導(dǎo)耐受性激活了血紅素氧合酶1（血紅素分解代謝的關(guān)鍵酶），導(dǎo)致肝臟血紅素池水平下降，繼而導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作和治療效果的下降［26］。另一方面，血栓栓塞性疾病和鐵超載所導(dǎo)致的肝硬化也與反復(fù)發(fā)作有關(guān)，血紅素分子包含中央鐵分子，是血紅素分子的反應(yīng)中心，單劑量人精氨酸血紅素含有22.7 mg鐵，如果給予大量的血紅素預(yù)防性治療，可能導(dǎo)致進(jìn)行性的鐵超載和鐵蛋白水平增加，肝組織學(xué)檢查可見Kupffer細(xì)胞和肝細(xì)胞中彌漫性鐵沉積［27］，而過量的鐵沉積也明顯增加了肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)。

在AIP患者中，肝臟生產(chǎn)和積累毒性血紅素前體，這一觀點(diǎn)得到了肝移植結(jié)果的證明，即AIP的完全代謝校正［27］。然而，肝移植需要終生免疫抑制治療，且器官來源稀缺，因此有研究者開始探索肝細(xì)胞移植對AIP的治療效果。

肝細(xì)胞移植在侵入性較小、價(jià)格較低、可逆性和可重復(fù)方面具有潛在優(yōu)勢，用于治療一些遺傳代謝性疾病時(shí)效果良好，其主要通過恢復(fù)部分缺陷酶的活性而產(chǎn)生較好的治療效果。有研究通過將雄性野生型小鼠的肝細(xì)胞經(jīng)脾移植到PBGD缺陷的雌性小鼠中，并用苯巴比妥誘導(dǎo)血紅素合成來研究肝細(xì)胞經(jīng)脾移植的效果，結(jié)果在脾中僅發(fā)現(xiàn)少量移植肝細(xì)胞，肝細(xì)胞移植后早期血漿中ALA和PBG濃度的升高提示肝細(xì)胞經(jīng)脾移植本身具有不良反應(yīng)，這可能與肝微循環(huán)受損有關(guān)；為了增加移植肝細(xì)胞的數(shù)量，研究者進(jìn)行了2次肝細(xì)胞移植，結(jié)果表明，第1次移植后沒有明顯的代謝改善，但第2次移植后代謝異常得到改善，血漿中ALA和PBG濃度降低約50%；少于3%的正常肝細(xì)胞導(dǎo)致血漿卟啉前體濃度降低50%，這種不成比例的治療效果表明，ALA和PBG在PBGD缺陷的肝細(xì)胞中產(chǎn)生和積累，跨過細(xì)胞膜，并且被移植的正常肝細(xì)胞代謝［28］，但仍需要進(jìn)一步研究以確定完全糾正AIP代謝異常所需的移植肝細(xì)胞的最小數(shù)量，以及通過部分恢復(fù)PBGD酶活性來改善代謝缺陷是否同樣適用于AIP患者。

目前AIP的基因治療受到國外學(xué)者的推崇，新興療法包括酶替代治療或基因療法，可以減少與當(dāng)前治療相關(guān)的重大并發(fā)癥。但鑒于AIP基因突變的巨大可變性和操縱細(xì)胞基因組的風(fēng)險(xiǎn)，基因修復(fù)是最不具吸引力的選擇。臨床試驗(yàn)?zāi)壳笆褂脙煞N策略，即PBGD-基因治療和用于ALAS1基因抑制的干擾RNA（siRNAs）。

PBGD-基因治療是一個(gè)有前途的AIP治療策略，在AIP小鼠的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)中，基因治療載體編碼PBGD阻止苯巴比妥導(dǎo)致的急性發(fā)作。在肝移植后患者中均觀察到AIP生化指標(biāo)改善和臨床癥狀的緩解，因此將正常的PBGD基因?qū)敫渭?xì)胞來糾正PBGD的缺陷是可行的。在AIP小鼠模型的研究中證明了在肝臟特異性啟動(dòng)子（rAAV2/5- PBGD）控制下，使用AAV載體編碼的PBGD肝臟定向基因治療能夠恢復(fù)肝臟PBGD活性至正常，并防止急性發(fā)作。2009年，歐洲藥物管理局批準(zhǔn)rAAV2/5-PBGD為唯一指定藥物用于治療AIP，隨后，在重癥AIP患者中對rAAV2/5-PBGD的可行性、安全性和有效性進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)，但沒有觀察到與AAV5載體應(yīng)用相關(guān)的嚴(yán)重不良事件［29］。然而在目前試用的載體劑量下，沒有成功地降低ALA和PBG的水平，未來的試驗(yàn)應(yīng)該采用更高的載體劑量和優(yōu)化的載體設(shè)計(jì)或新的血清型，以提高肝臟轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。

目前針對肝臟ALAS1表達(dá)的siRNAs正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這是一種針對急性血卟啉癥的新治療方法。ALAS1-siRNA是一種雙鏈RNA分子，長度約為20個(gè)堿基對，并與N-乙酰半乳糖胺結(jié)合，靶向定位于肝臟，N-乙酰半乳糖胺可與肝細(xì)胞外表面表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合，N-乙酰半乳糖胺-siRNA共軛顯示出較強(qiáng)的肝內(nèi)傳輸效率，且不會引發(fā)免疫反應(yīng)，沒有中和抗體產(chǎn)生。在藥物誘導(dǎo)的AIP急性發(fā)作期間注射ALAS1-siRNA可以在8 h內(nèi)有效降低血漿ALA和PBG水平，比單次血紅素輸注更快速和有效。此外，ALAS1-siRNA耐受性良好，治療劑量不會引起肝臟血紅素缺乏［30］。卟啉前體的減少在ALAS1-siRNA應(yīng)用后3 d達(dá)到最大值，因此更適用于反復(fù)急性發(fā)作或無癥狀高排泄者，對于偶爾發(fā)作的患者，血紅素輸注更有治療優(yōu)勢。ALAS1-siRNA有很長的t1/2，在ALAS1-siRNA應(yīng)用40～45 d后，其對ALAS1的抑制作用仍幾乎達(dá)到最高水平，可以有效減少血紅素的產(chǎn)生［26］。目前臨床上ALAS1-siRNA沒有明顯的藥物相關(guān)不良事件，是一種有效的治療方法，可以防止卟啉前體的過度積累，但單獨(dú)的ALAS1-siRNA治療會導(dǎo)致肝臟血紅素合成的下調(diào)，須輸注血紅素才能恢復(fù)正常的肝臟生理生化特點(diǎn)，這有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

6 小結(jié)

AIP是一種罕見的遺傳病，臨床表現(xiàn)常是非特異性的，在患者出現(xiàn)紅色尿液后，才引起臨床醫(yī)生的懷疑。AIP診斷明確后，血紅素的緊急補(bǔ)充治療是關(guān)鍵，但只是一種對癥保守治療，長期反復(fù)發(fā)作的AIP可導(dǎo)致不可逆的嚴(yán)重后果，預(yù)防性應(yīng)用血紅素可緩解臨床癥狀，但會導(dǎo)致鐵沉積相關(guān)肝硬化；肝移植是一種有效的AIP治療手段?；蛑委熌軓母旧细淖?nèi)毕莸腜BGD酶活性，這將是未來科學(xué)研究的一個(gè)方向，并使AIP逐漸被攻克成為可能。

作者貢獻(xiàn):李蘋蘋進(jìn)行國外最新文獻(xiàn)的查閱及整理，撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；胡義亭、張建進(jìn)行文章的修改；王玉珍進(jìn)行文章質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。