腸道微生物與非酒精性脂肪性肝病的研究進展

吳杰芳 胥 瑩 孟淑慧

作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科650101

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為近幾年最常見的慢性肝病，目前認(rèn)為生活方式、環(huán)境、遺傳、代謝綜合征、腸道菌群失調(diào)等多種因素導(dǎo)致其發(fā)生、發(fā)展。隨著研究的深入以及基因測序工具和生物信息學(xué)平臺的迅速發(fā)展，腸道微生物在非酒精性脂肪肝病進展過程中的作用及機制成了研究熱點。本文綜合國內(nèi)外相關(guān)研究，總結(jié)相關(guān)文獻進展，闡述腸道微生物與非酒精性脂肪肝病的關(guān)系，為臨床研究及疾病診治提供依據(jù)。

1.非酒精性脂肪肝病概述

非酒精性脂肪肝病是指在沒有引起繼發(fā)性脂肪堆積（如大量飲酒）的情況下，出現(xiàn)肝臟脂肪變性。疾病譜可從非酒精性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝細胞癌。

近10年來，非酒精性脂肪肝病的患病率逐年上升，目前已經(jīng)成為全球最常見的慢性肝?。?］。過去20年內(nèi)，國內(nèi)研究顯示人群的非酒精性脂肪肝病患病率為13%～43%，且患病率呈逐年上升趨勢，每年新發(fā)非酒精性脂肪肝病的人數(shù)比例約為4%，老年患者存在肥胖、代謝異常及年齡比較高的特點，成為非酒精性脂肪肝病高危人群［2，3］。非酒精性脂肪肝病已影響到20%～45%的普通人群和60%～75%的肥胖人群［4］。事實上，在美國等待肝移植的成人中，非酒精性脂肪性肝炎是肝臟疾病的第二大病因［5］。

非酒精性脂肪肝病的確切發(fā)病機制目前還不是很清楚，與眾多因素相關(guān)，目前主要是二次打擊學(xué)說和肝-腸軸學(xué)說。近年多項研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)參與非酒精性脂肪肝病的發(fā)病，二者具有一定的關(guān)系。

2.腸道微生物概述

聚集在胃腸道上的細菌、古生菌和真核菌被稱為腸道微生物群，數(shù)千年來與宿主共同進化，形成了一種復(fù)雜的互利關(guān)系。據(jù)估計，棲息在胃腸道的微生物數(shù)量超過1014種，其中細菌細胞的數(shù)量是人類細胞數(shù)量的10倍，基因組含量（微生物組）是人類基因組的100倍以上［6］。

微生物群通過一系列生理功能為宿主提供益處，如加強腸道完整性或塑造腸上皮、收集能量、抵御病原體和調(diào)節(jié)宿主免疫［6］。目前認(rèn)為腸道微生物群在肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的形成中起著關(guān)鍵作用，作用機制包括影響飲食中的熱量提取和膽堿等必需營養(yǎng)素的生物利用度；激活腸道、血管系統(tǒng)和肝臟中的Toll樣受體和炎癥；產(chǎn)生酒精、有害膽汁酸以及能導(dǎo)致DNA損傷的毒素［7］。

腸道菌群主要通過以下兩種途徑影響脂代謝：①直接調(diào)節(jié)宿主脂肪存儲基因的表達活性，促進宿主脂肪的積累。②腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致慢性低水平炎癥狀態(tài)影響脂代謝［8］。

3.腸道微生物與非酒精性脂肪肝病的關(guān)系

3.1 微生物群失調(diào)使病原體相關(guān)分子過度生產(chǎn)，導(dǎo)致肝脂肪變性 在微生物群失調(diào)的情況下，可能會導(dǎo)致病原體相關(guān)分子模式的過度生產(chǎn)，導(dǎo)致炎癥加劇和免疫耐受性喪失。隨之而來的是腸道完整性喪失，導(dǎo)致腸道漏泄現(xiàn)象和慢性炎癥相關(guān)疾病發(fā)生［9］。以脂多糖為例，在高脂飲食生活方式下，由于腸道完整性受損，脂多糖通過小腸黏膜轉(zhuǎn)位進入血液。血液中脂多糖濃度的增加通過其與系統(tǒng)固有免疫和細胞系統(tǒng)的表面受體（即4型Toll樣受體TLR-4和CD14）的相互作用引發(fā)系統(tǒng)性低級炎癥［10］，進而導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥、體重超標(biāo)以及隨后的肥胖相關(guān)綜合征的發(fā)展，包括胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、血脂異常和肝脂肪變性［11］。除脂多糖外，許多其他病原體相關(guān)分子模式，如肽聚糖或鞭毛蛋白，也顯示出類似的因果作用［12］。

3.2 微生物群失調(diào)導(dǎo)致腸通透性、營養(yǎng)成分改變，加重肝脂肪變性、肝損傷 目前，有研究認(rèn)為微生物群的變化可能改變了腸道屏障，使腸道內(nèi)容物進入肝臟，并推動脂肪變性的發(fā)展和非酒精性脂肪肝炎的發(fā)生［13］。腸道失調(diào)會影響腸內(nèi)營養(yǎng)的完整性，并使肝臟暴露于微生物產(chǎn)物中，加重肝臟損傷。

微生物組受許多因素的影響，包括飲食和膽汁酸。以棕櫚油為基礎(chǔ)的飽和高脂飲食喂養(yǎng)小鼠與食用不飽和脂肪基橄欖油和紅花油的小鼠相比，增加了肝臟脂肪變性，體重增加和減少了生物多樣性［14］。另外，飽和高脂飲食通過改變腸道微生物，潛在影響有利于脂多糖產(chǎn)生的細菌和增強脂多糖對肝臟的損傷［6］。

3.3 微生物群衍生代謝物參與非酒精性脂肪肝病病理改變微生物群衍生的代謝物既是營養(yǎng)物又是信使分子，可以向體內(nèi)器官發(fā)出信號，參與宿主的病理生理學(xué)改變。多項研究顯示微生物群衍生代謝物與非酒精性脂肪肝病相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)的主要細菌代謝物包括葉酸、吲哚、次生膽汁酸、三甲胺-N-氧化物、血清素、γ-氨基丁酸以及短鏈脂肪酸（SCFA，主要是醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）等［15］。Sonia Fernández-Veledo 等人［16］提出，琥珀酸作為腸道微生物群衍生的代謝物，在調(diào)節(jié)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和能量代謝方面起著關(guān)鍵作用。一些旨在調(diào)節(jié)腸腔中的琥珀酸水平的益生菌干預(yù)措施，可能作為新的基于微生物群治療非酒精性脂肪肝病的方法。雖然進一步研究是必要的，但大量證據(jù)表明，琥珀酸作為一種新的戰(zhàn)略調(diào)節(jié)劑，可能為非酒精性脂肪肝病的治療提供新方向。

3.4 幽門螺桿菌感染通過多種機制導(dǎo)致非酒精性脂肪肝病幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）在非酒精性脂肪肝病發(fā)生中的作用也越來越受到關(guān)注［17，18］。國外一項隊列研究表明，在83130人年的隨訪中，HP感染參與者的非酒精性脂肪肝病發(fā)生率高于未感染的參與者［19］，除此之外有許多研究支持Hp 與非酒精性脂肪肝病相關(guān)［20，21，22］。Hp 可通過釋放促炎癥和血管活性介質(zhì)（細胞因子和白細胞介素）和下調(diào)脂聯(lián)素［23］，促進低級別炎癥，增加氧化應(yīng)激和細胞凋亡［24］，與胰島素抵抗呈正相關(guān)［25］，以上都被認(rèn)為是非酒精性脂肪肝病的致病因素。盡管從觀察性研究中積累了有助于Hp-I和非酒精性脂肪肝病之間聯(lián)系的數(shù)據(jù)，但是評估Hp根除對非酒精性脂肪肝病影響的研究是有限的，需要進一步大樣本、前瞻性、多中心研究以明確二者之間的關(guān)系。

3.5 腸道微生物改變可能增加肝癌發(fā)生風(fēng)險 腸道微生物改變了肝星狀細胞促進肝臟炎癥和腫瘤發(fā)生的功能。腸道微生物群的變化與炎癥、纖維化有關(guān)［26］，與腸通透性的改變以及4型和9型Toll樣受體激動劑進入門靜脈循環(huán)有關(guān)。這些激動劑增強了肝臟腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達［27］，增加肝癌發(fā)生風(fēng)險。

4.益生菌與非酒精性脂肪肝病

近年來，許多研究認(rèn)為益生菌與非酒精性脂肪肝病相關(guān)。Alisi等人通過雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)短期補充益生菌可以顯著改善非酒精性脂肪肝病兒童的脂肪肝和體重指數(shù)［28］。有研究表明，VSL＃3（8種益生菌的混合物）可通過調(diào)節(jié)腸道菌群組成抑制小鼠體重增加和胰島素抵抗，進而增強腸道細胞釋放的胰高血糖素樣肽GLP-1的表達和活性［29］。此外，益生菌制劑可改善非酒精性脂肪肝的肝功能及影像學(xué)表現(xiàn)，降低血脂水平，在非酒精性脂肪肝病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［30］。

另外，最近的研究揭示了許多潛在的新一代益生菌，強調(diào)了新一代益生菌和腸道菌群正常運行對維持腸道完整性和體內(nèi)平衡的重要作用［31］。

5.總結(jié)與展望

綜上所述，大量研究已經(jīng)證明腸道微生物與非酒精性脂肪性肝病之間存在關(guān)聯(lián)，支持腸道微生物群可能在肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化以及腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用，參與非酒精性脂肪肝病的發(fā)病及進展。

目前而言，長期補充益生菌對肝損傷逆轉(zhuǎn)的作用，以及腸道微生物代謝組學(xué)分析，仍有待進一步研究。早期、可靠的檢測和治療監(jiān)測也迫切需要更好的生物標(biāo)志物。明確特定細菌對脂代謝的作用及其分子機制，并通過菌群移植技術(shù)重建新的腸道菌群，維持腸道微生物群穩(wěn)態(tài)，將為非酒精性脂肪肝病提供新的治療靶點。