幽門(mén)螺旋桿菌感染與肺癌研究進(jìn)展

楊志義 曾 睿 董書(shū)勤 海 冰

作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥 650000

幽門(mén)螺旋桿菌（Hp）是一種革蘭氏陰性、微需氧、生長(zhǎng)緩慢的細(xì)菌。Hp感染人的胃黏膜，并導(dǎo)致長(zhǎng)期的定植和炎癥。幽門(mén)螺桿菌在消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤、腸型胃癌等多種疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用［1］。最近，與幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)的某些胃外表現(xiàn)被廣泛研究，提示幽門(mén)螺桿菌感染可能是一種全身性疾病，這些疾病包括糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝疾病、癡呆、不良妊娠結(jié)局及呼吸系統(tǒng)疾病等［2～7］。Hp感染的胃腸外表現(xiàn)已成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，是人們最感興趣的領(lǐng)域之一，從而發(fā)表了大量相關(guān)文獻(xiàn)。肺癌不僅仍是世界范圍內(nèi)最主要的癌癥類型，而且也是最常見(jiàn)的癌癥死亡原因。近幾年來(lái)，人們注意到Hp感染可能參與了肺癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，并進(jìn)行了多項(xiàng)研究，我們對(duì)此做一綜述。

1.Hp概述

幽門(mén)螺桿菌是1983年澳大利亞學(xué)者M(jìn)arshall和Warren首次在人胃黏膜中發(fā)現(xiàn)的一種致病菌，1984年首次報(bào)道［8］。自1994年以來(lái)，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）已將幽門(mén)螺桿菌列為第一類致癌物質(zhì)［9］。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，幽門(mén)螺旋桿菌感染是繼艾滋病、結(jié)核之后的第三大傳染?。?0］。幽門(mén)螺桿菌是感染世界近一半人口的主要胃病原，可引起多種胃病，隨著幽門(mén)螺桿菌總患病率高達(dá)55.8%，胃癌已被報(bào)告為我國(guó)第三大主要癌癥類型和第二大癌癥相關(guān)死亡原因［11，12］。幽門(mén)螺桿菌相關(guān)胃病對(duì)公共衛(wèi)生系統(tǒng)的臨床和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生了很大的影響［13］。

幽門(mén)螺桿菌的致病機(jī)制主要依賴于多種細(xì)菌因子對(duì)宿主的暴露，包括細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）、空泡毒素A（VacA）、上皮抗原接觸誘導(dǎo)的毒力因子（ICEA）、Ⅳ型分泌系統(tǒng)（T4SS）、外源性炎癥蛋白A以及不同的黏附因子。由于這些致病因子在幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)的致病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，因此不僅在胃癌高危人群中被廣泛研究，而且在致癌機(jī)制上也得到了廣泛研究。雖然絕大多數(shù)幽門(mén)螺桿菌在定植宿主中是自由生活的，但約20%的幽門(mén)螺桿菌與胃上皮細(xì)胞結(jié)合，需要黏附才能在胃中長(zhǎng)期存在并誘導(dǎo)損傷［14～16］。一項(xiàng)研究納入118名患者進(jìn)行了幽門(mén)螺桿菌CagA和ICEA與胃腸道疾病關(guān)系的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)cagA基因在胃炎和消化性潰瘍中的表達(dá)最高；在胃癌中，ICEA1／ICEA2 陽(yáng)性基因最多見(jiàn)［17］。

Hp的主要傳播途徑目前尚未十分明確，對(duì)于普通人群來(lái)說(shuō)，Hp最有可能的傳播方式是人與人之間口口或糞口途徑。在20世紀(jì)90年代末，科學(xué)文獻(xiàn)首次報(bào)道表明幽門(mén)螺桿菌與消化外疾病有關(guān)。此后，大量證據(jù)支持幽門(mén)螺桿菌感染與機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展存在一定的相關(guān)性。

2.Hp的檢測(cè)方法

HP檢驗(yàn)方法分為侵入和非侵入兩種，它們的區(qū)別在于是否通過(guò)胃鏡采取樣本。其中，內(nèi)鏡檢查、快速尿素酶試驗(yàn)、培養(yǎng)、組織學(xué)檢查和分子方法等方法為侵入性檢驗(yàn)方法。抗原試驗(yàn)、血清學(xué)與血清標(biāo)志物和尿素呼氣試驗(yàn)等為非侵入性檢驗(yàn)方法。快速尿素酶檢查和14C或13C尿素呼氣試驗(yàn)是臨床常用的兩種檢測(cè)方法。

快速尿素酶試驗(yàn)（rapid urease test，RUT）檢測(cè)幽門(mén)螺旋桿菌感染的原理是Hp可產(chǎn)生活性很強(qiáng)的尿素酶，將尿素分解為NH3和CO2，通過(guò)試劑檢驗(yàn)NH3可確定是否有幽門(mén)螺桿菌感染。額外的活組織檢查可以改善快速RUT的性能，在一項(xiàng)包括116名消化性潰瘍出血患者的研究中，Lee等人用1份活檢與1份以上胃竇活檢比較，評(píng)估RUT的敏感性，靈敏度從1次活檢的61%增加到4次胃竇活檢的74%［18］。特異性強(qiáng)、敏感性高是14C或13C尿素呼氣試驗(yàn)的特點(diǎn)，快捷、廉價(jià)也是其被廣泛使用的原因。一項(xiàng)薈萃分析包括14篇評(píng)價(jià)13C尿素呼氣試驗(yàn)的研究和9篇評(píng)價(jià)14C尿素呼氣試驗(yàn)的研究，結(jié)果顯示敏感度為96%，特異度為93%，作者得出結(jié)論，尿素呼氣試驗(yàn)在消化不良患者中檢測(cè)幽門(mén)螺桿菌感染具有很高的診斷準(zhǔn)確性［19］。

3.Hp與肺癌關(guān)系的研究

經(jīng)檢索PubMed、Science Direct（SD）、OVID 期刊、CNKI、邁特思創(chuàng)、SinoMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，排除中文文獻(xiàn)，共檢索出相關(guān)Hp與肺癌的研究論著8篇，mate分析2篇，不包含Hp與慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、呼吸睡眠暫停低通氣綜合征等呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究，也不包含Hp與肺癌關(guān)系的綜述類文獻(xiàn)及個(gè)案病例報(bào)道。

研究中采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)肺癌患者血清幽門(mén)螺桿菌抗體為研究方法的文獻(xiàn)共6篇，均為病例對(duì)照研究，有3項(xiàng)研究提示幽門(mén)螺桿菌感染與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間增加風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果。Ece［20］等人為探索幽門(mén)螺桿菌感染是否在肺癌中起作用，納入43例非小細(xì)胞肺癌患者和28例對(duì)照對(duì)象做研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌癥患者的抗幽門(mén)螺桿菌IgG血清陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組，且肺癌患者的VacA和CagA血清陽(yáng)性均較高，但與對(duì)照組相比只有VacA陽(yáng)性差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著，分別為81%和42%。另外一項(xiàng)研究納入了50例肺癌患者以及100例年齡和性別匹配的對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在肺癌中，特別是表達(dá)CagA的HP血清陽(yáng)性率顯著高于健康對(duì)照組，且在癌組織中和切除切緣處均檢測(cè)到胃泌素［21］。Behroozian［22］等將66例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的原發(fā)性肺癌患者和66例對(duì)照者納入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺癌組Hp陽(yáng)性率為73%，對(duì)照組為51%，幽門(mén)螺桿菌與肺癌關(guān)聯(lián)的優(yōu)勢(shì)比為2.51，提示肺癌患者血清抗幽門(mén)螺桿菌抗體陽(yáng)性率明顯高于非肺癌患者。

然而，有2項(xiàng)結(jié)果提示未發(fā)現(xiàn)Hp感染與肺癌顯著相關(guān)。一項(xiàng)研究用條件Logistic回歸計(jì)算幽門(mén)螺桿菌血清陽(yáng)性與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的優(yōu)勢(shì)比和95%可信區(qū)間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性率為79.7%，對(duì)照組為78.5%，在調(diào)整了每天吸煙的因素后，幽門(mén)螺桿菌血清陽(yáng)性與腺癌或鱗癌無(wú)關(guān)聯(lián)［23］。另外一項(xiàng)研究為評(píng)估肺癌中幽門(mén)螺桿菌的血清陽(yáng)性率，并確定肺癌與幽門(mén)螺桿菌感染之間是否存在潛在關(guān)聯(lián)，納入72例肺癌患者和68例年齡、性別匹配的對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺癌患者與對(duì)照組Hp陽(yáng)性率分別為61.1%和55.9%，且血清抗IgG抗體平均濃度兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［24］。

一項(xiàng)非病例對(duì)照研究納入40例經(jīng)病理證實(shí)的肺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)52.5%的肺癌患者存在幽門(mén)螺桿菌血清陽(yáng)性，而健康對(duì)照組為45.0%。盡管肺癌患者的幽門(mén)螺桿菌血清陽(yáng)性率高于對(duì)照組，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，就胃腸道癥狀而言，病例與對(duì)照組之間沒(méi)有顯著差異，提示不支持幽門(mén)螺桿菌感染與肺癌之間的關(guān)聯(lián)，應(yīng)進(jìn)行更大樣本量的進(jìn)一步研究，以評(píng)估肺癌患者幽門(mén)螺桿菌感染的頻率及其潛在關(guān)聯(lián)［25］。

Samareh-Fekri等［26］通過(guò)三種不同的檢測(cè)方法探索幽門(mén)螺桿菌與肺癌的關(guān)系，對(duì)52例成人肺癌患者進(jìn)行描述性橫斷面研究，結(jié)果提示支氣管肺泡灌洗PCR法檢測(cè)肺癌患者幽門(mén)螺桿菌感染率為11.5%，血清學(xué)檢測(cè)為92.3%，尿素酶法檢測(cè)為3.8%。由此得出通過(guò)吸入、吸入直接損傷和慢性炎癥的假說(shuō)以及幽門(mén)螺桿菌定植引起的系統(tǒng)免疫反應(yīng)，證實(shí)了肺癌與幽門(mén)螺桿菌感染之間的關(guān)系。幽門(mén)螺桿菌連同宿主的遺傳傾向和其他環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，可以歸因于肺癌的誘發(fā)。

卓文磊［27］等人采用meta分析方法，對(duì)Medline、OVID、EMBASE和CNKI進(jìn)行了檢索，涵蓋了截至2008年10月前發(fā)表的所有論文，評(píng)估了幽門(mén)螺桿菌感染與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，幽門(mén)螺桿菌感染的肺癌風(fēng)險(xiǎn)為3.24倍。另外一項(xiàng)研究也采用meta分析方法，使用PubMed、EMBASE進(jìn)行全面的文獻(xiàn)搜索，涵蓋截至2012年10月的所有已發(fā)表的論文共7篇（6項(xiàng)對(duì)照研究和1項(xiàng)隊(duì)列研究），結(jié)果發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌感染與肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)［28］。

4.展望

最近，根除幽門(mén)螺桿菌被報(bào)道為肺癌患者康復(fù)的有效方法［29］，然而確切的機(jī)制仍不清楚，可能的原因有：①幽門(mén)螺桿菌細(xì)胞壁的主要成分是脂多糖，脂多糖刺激包括白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥和免疫刺激，可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生［30］。②肺的胚胎起源于構(gòu)成胃腸道內(nèi)壁的同一內(nèi)胚層細(xì)胞，并且具有相似的神經(jīng)內(nèi)分泌和旁分泌細(xì)胞，釋放各種激素肽及受體，包括胃泌素釋放肽和胃泌素［31］。胃泌素可能通過(guò)誘導(dǎo)支氣管上皮黏膜細(xì)胞高度增殖、萎縮和誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2參與肺癌的發(fā)生。有證據(jù)表明幽門(mén)螺桿菌感染可上調(diào)胃泌素及其受體的表達(dá)，從而誘導(dǎo)黏膜細(xì)胞增殖和支氣管上皮血管生成增加，導(dǎo)致萎縮和COX-2的產(chǎn)生，從而與胃癌一樣促進(jìn)肺腫瘤的發(fā)生［21］。（幽門(mén)螺桿菌及其外毒素可能在肺部積聚，從而在吸入時(shí)直接刺激組織。因此，可能的Hp定植增加肺細(xì)胞對(duì)外界刺激因素（如煙霧和粉塵）的敏感性，從而增加肺癌的易感性。

研究Hp與肺癌的關(guān)系，有利于肺癌的診治，若Hp參與了肺癌的發(fā)病得到了科學(xué)依據(jù)的支持，則Hp的根治可能會(huì)降低肺癌的發(fā)生率。望以后有更多相關(guān)Hp與肺癌的大規(guī)模前瞻性研究。