RNA結(jié)合蛋白HuR的研究進展及其在肝細胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用*

蘇 瑩，金 春，孫蘇敏，李章昊，夏思偉，張自力，2，3，張 峰，2，3，邵江娟，2，3△，鄭仕中，2，3△

［南京中醫(yī)藥大學(xué) 1江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，2江蘇省中藥功效物質(zhì)重點實驗室，3中藥品質(zhì)與效能國家重點實驗室（培育），江蘇南京210023］

轉(zhuǎn)錄后事件，特別是mRNA 翻轉(zhuǎn)和翻譯的改變，是哺乳動物細胞在應(yīng)激反應(yīng)中控制基因表達的主要機制。mRNA 穩(wěn)定性和翻譯的變化主要是通過特定mRNA 序列（順式元件）與兩種主要的反式作用因子——RNA 結(jié)合蛋白（RNA-binding protein，RBP）和微小RNA（microRNA，miRNA）相互作用而啟動的過程來控制的［1］。RBP 參與RNA 代謝的各個環(huán)節(jié)，包括RNA 剪接、多聚腺苷酸序列編輯、RNA 轉(zhuǎn)移、維持RNA 的穩(wěn)定和降解、細胞內(nèi)定位和翻譯調(diào)控等。胚胎致死性視覺異常（embryonic lethal abnormal vi?sion，ELAV/Hu）家族蛋白是唯一通過識別3′端非翻譯區(qū)（3′-untranslated region，3′UTR）中的富含AU 元件（AU-rich element，ARE）來穩(wěn)定mRNA的RBP。多數(shù)Hu 蛋白家族成員（Hu-B、C 和D）只在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達，HuR（ELAVL1）是唯一在人類中廣泛表達的成員［2］。本文總結(jié)HuR 的功能，并介紹其在肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）方面的研究進展，以期為未來HCC的治療研究提供新的可能靶點。

1 HuR的主要功能

HuR 是目前研究較為廣泛的轉(zhuǎn)錄后基因表達調(diào)控因子之一，在炎癥、腫瘤、細胞凋亡、細胞增殖和血管生成中發(fā)揮重要作用。HuR 蛋白由3 個RNA 識別基序（RNA recognition motif，RRM）和1 個柔性鉸鏈區(qū)組成，RRM 主要識別靶mRNA 3′UTR 中的ARE，以穩(wěn)定這些mRNA 并促進它們的翻譯。HuR 是一種核質(zhì)穿梭蛋白，主要定位于細胞核；在各種刺激（如病毒感染、細胞因子、熱休克和紫外線照射）下，HuR移位到細胞質(zhì)，這是其穩(wěn)定mRNA 功能所必需的［3］。HuR實現(xiàn)這些效應(yīng)潛在機制是HuR通過與其他限制性RBP（如tristetraprolin，TTP）和miRNA 競爭來防止靶mRNA 降解。目前，許多因子已被證明是HuR的下游靶點，尤其是細胞因子、腫瘤因子和炎癥因子。因此，HuR 表達增加或核漿分布異常總是伴隨著炎癥的加重和腫瘤的不良轉(zhuǎn)化。

1.1 穩(wěn)定靶RNA 大量的mRNA，如環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）、白細胞介素8（interleu?kin-8，IL-8）、趨化因子CCL2、趨化因子CCL8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和細胞周期蛋白（cyclin）的mRNA 被鑒定為HuR 靶點。通過這種方式，HuR 參與了生物過程的許多方面，如炎癥和腫瘤進展。

TNF-α/鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin，CRT；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)常駐蛋白，負責(zé)維持Ca2+穩(wěn)態(tài)和糖蛋白折疊）雙信號通路可誘導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization do?main-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體激活，并與HuR 核質(zhì)穿梭有關(guān)。TNF-α（信號1）通過誘導(dǎo)HuR 由胞核移位到胞漿，穩(wěn)定NLRP3 mRNA，從而促進NLRP3蛋白表達；在CRT（信號2）作用下，NLRP3寡聚體形成，引起caspase-1 裂解，進而觸發(fā)IL-1β 的裂解分泌［4］。SNAIL 是一種轉(zhuǎn)錄因子，它能抑制Ecadherin，并激活N-cadherin，在胚胎發(fā)育和細胞遷移期間調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）［5］。HuR 能夠與SNAIL mRNA 結(jié)合并使其穩(wěn)定，增加了EMT，從而促進了腫瘤細胞的遷移［6］；SNAIL mRNA 上ARE1 的缺失降低了SNAIL mRNA 的穩(wěn)定性，表明HuR 通過ARE1 與SNAIL 的3′UTR 結(jié)合從而起到穩(wěn)定其mRNA 的作用。另有研究表明，HuR 還能調(diào)節(jié)細胞增殖過程中cyclin A 和cyclin B1 mRNA 的穩(wěn)定性［7］。HuR 通過上調(diào)cyclin A和cyclin B1 mRNA 的半衰期來調(diào)控cyclin A 和cy?clin B1表達。這說明HuR可能在細胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用，至少部分是通過調(diào)控細胞周期依賴性的cy?clin A和cyclin B1 mRNA的穩(wěn)定性。

HuR 保護mRNA 免于降解的確切機制尚不清楚，然而人們普遍認為，HuR與靶mRNA的結(jié)合可以阻止其他RBP或miRNA［與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complex，RISC）或內(nèi)在核糖體進入位點（internal ribosome enter site，IRES）相關(guān)］與其結(jié)合［8］，這些RBP 或miRNA 能夠?qū)RNA 重新募集到mRNA降解的位點，如外泌體或加工體［9-10］。

1.2 促進靶mRNA 翻譯 HuR 還促進幾個編碼參與疾病過程蛋白的靶mRNA 的翻譯，包括cyclin A2、胸腺素原α（prothymosin-α，Prot-α）、缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板應(yīng)答蛋白1（thrombospondin-1，TSP-1）、絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1）、p53、陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運體1（cationic amino acid transporter-1，CAT-1）、X連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）、細胞色素C 等。目前還不清楚HuR如何促進這些靶mRNA 的翻譯，但有證據(jù)表明HuR促進XIAP 翻譯與XIAP 5′UTR 的IRES 相關(guān)。XIAP的胞內(nèi)水平受多種不同的機制調(diào)控，但主要的調(diào)控機制還是在翻譯起始階段。XIAP mRNA 的5′UTR含有一個IRES 基序，當整體cap 依賴的翻譯受到損害時，該基序在細胞應(yīng)激條件下驅(qū)動有效的XIAP mRNA 翻譯［11］。HuR 在體內(nèi)外均能與XIAP 的IRES結(jié)合，并直接增強XIAP 翻譯［12］。有研究表明，HuR還可通過上調(diào)自噬相關(guān)蛋白ATG7和ATG16L1，促進自噬小體的形成來調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)的自噬［13］。此外，于文燕等［14］的研究證實，HuR 還可以與IκB-α mRNA 的3′UTR 特異性結(jié)合，通過促進IκB-α 的翻譯來調(diào)節(jié)其生物學(xué)功能，為進一步研究其在NF-κB 通路中發(fā)揮的重要作用提供了理論依據(jù)。

在HuR 上調(diào)翻譯表達的一些實例中也有報道HuR 誘導(dǎo)的從靶mRNA 中排除翻譯抑制子（其他TTR-RBP 或miRNA/RISC）的模型。促炎抑癌蛋白程序性細胞死亡蛋白4（programmed cell death protein 4，PDCD4）在維持炎癥和腫瘤發(fā)生之間的平衡中起著重要作用。PDCD4 mRNA的翻譯被致癌的miR-21抑制。Poria 等［15］證明HuR 能與PDCD4 的3′UTR 相互作用，阻止miR-21 與其結(jié)合，進一步介導(dǎo)PDCD4的翻譯抑制。穩(wěn)定表達miR-21 的細胞表現(xiàn)出較高的增殖能力和較低的凋亡率，而HuR 的表達則逆轉(zhuǎn)了這一趨勢。這為HuR在腫瘤細胞惡性增殖中的作用提供了依據(jù)。此外，Bhattacharyya 等［16］的實驗結(jié)果表明，miR-122 對CAT-1 mRNA 的抑制伴隨著它從細胞質(zhì)加工體的釋放到募集于多核糖體。解除抑制需要使HuR 與CAT-1 mRNA 的3′UTR 競爭性結(jié)合。在這里與3′UTR 相互作用的HuR 充當修飾子，從而改變miRNA抑制基因表達的潛力。

1.3 抑制靶mRNA 翻譯 HuR 可抑制一小部分編碼疾病相關(guān)蛋白的靶mRNA 的翻譯。HuR 可與p27、胰島素樣生長因子1 受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）和凝血調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）mRNA 的5′UTR 結(jié)合并抑制它們的翻譯，這種抑制作用被認為是由于這些5′UTR 中的IRES 被破壞所致。人類結(jié)腸癌細胞的數(shù)據(jù)顯示，HuR 通過對IRES介導(dǎo)的翻譯進行負面干擾來維持結(jié)構(gòu)性降低的caspase-2 蛋白活性水平［17］。而caspase-2 在DNA 損傷誘導(dǎo)的細胞凋亡、細胞周期調(diào)控和維持基因組穩(wěn)定性等方面起著獨特的調(diào)控作用，因此HuR/caspase-2 軸可能為腫瘤增敏治療提供一個新的靶點。HuR還被發(fā)現(xiàn)與Wnt5a 和c-Myc mRNA 的3′UTR 結(jié)合并抑制其翻譯。Wnt5a 被抑制的機制尚不清楚，但c-Myc 翻譯的減少與HuR 將let-7/RISC 復(fù)合物招募到c-Myc 的3′UTR 有關(guān)［18］。Mihailovich 等［19］在研究miR-17-19b 在c-Myc 驅(qū)動的淋巴瘤中的作用時發(fā)現(xiàn)，miR-17/20 下調(diào)檢查點激酶2（checkpoint kinase 2，CHEK2）導(dǎo)致HuR/RISC 向c-Myc mRNA 募集增加，從而抑制其翻譯，最終干擾體內(nèi)腫瘤的生長。此外，最近有研究表明，環(huán)狀RNA 多腺苷酸結(jié)合核蛋白1（circular RNA polyadenylate-binding nuclear pro?tein 1，CircPABPN1）可以與HuR 結(jié)合，這種廣泛的相互作用抑制了HuR 與PABPN1 mRNA 的結(jié)合，從而部分或完全阻斷了PABPN1的翻譯［20］。

HuR最初被描述為一種穩(wěn)定性的RBP，后來才逐漸被證明它可以調(diào)節(jié)靶mRNA 的翻譯，通常促進翻譯，但有時也會抑制翻譯。以上介紹了HuR的部分功能，但實際上其對靶mRNA的功能遠不止如此。HuR通過對特定靶mRNA 的轉(zhuǎn)錄后影響，參與細胞對應(yīng)激、分化、增殖、凋亡、衰老、炎癥和免疫刺激的反應(yīng)。

2 HuR功能的調(diào)節(jié)

由于HuR 參與了許多重要的生物學(xué)過程，其功能在多個水平上受到嚴格的調(diào)控，如蛋白質(zhì)的豐富性和完整性、亞細胞定位和翻譯后修飾等。

2.1 HuR 豐度的調(diào)節(jié) HuR 蛋白的水平有多種調(diào)節(jié)方式。關(guān)于HuR 表達的轉(zhuǎn)錄調(diào)控了解得比較少，目前只了解到HuR 的轉(zhuǎn)錄受到NF-κB 和Smad 蛋白家族的正調(diào)控。相比之下，HuR mRNA 和HuR 蛋白的豐度受到多種調(diào)控機制的影響。

2.1.1 HuR 自我調(diào)節(jié) 與許多甲狀腺素視黃質(zhì)運載蛋白（transthyretin，TTR）-RBP 結(jié)合編碼自身的mRNA 的能力保持一致，HuR 也能與HuR mRNA 相結(jié)合。在HuR mRNA 的不同多聚腺苷酸變體中，HuR 被發(fā)現(xiàn)與末端含ARE 序列的長鏈HuR mRNA結(jié)合并使其穩(wěn)定，這一作用與TTP 促進mRNA 衰變的作用相反。哺乳動物HuR蛋白能通過負反饋環(huán)自動調(diào)控其表達，通過負反饋環(huán)與自身的pre-mRNA 結(jié)合，增加含有不穩(wěn)定ARE 序列的長鏈mRNA 的表達［21］。HuR 與HuR 3′UTR 的結(jié)合也增加了HuR mRNA 的胞質(zhì)輸出。當這種蛋白質(zhì)的核質(zhì)分布保持相對恒定或在細胞周期中經(jīng)歷程序性可逆波動時，這種機制可以確保HuR動態(tài)平衡［21］。

2.1.2 miRNA調(diào)節(jié)HuR HuR mRNA通常是miRNA的靶點［22］。Al-Haidari 等［23］的研究表明，miR-155-5p基因敲除降低了結(jié)腸癌細胞的趨化性和HuR的胞質(zhì)表達。進一步研究表明，miR-155-5p 通過與HuR mRNA 3′UTR 處的ARE 位點結(jié)合而對結(jié)腸癌細胞中HuR mRNA 水平、翻譯及遷移起到正向調(diào)節(jié)的作用，提示靶向miR-155-5p和（或）HuR 可能是有效的抗結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的治療策略。另有研究表明，miR-519 靶向HuR mRNA 并抑制其翻譯［24］，從而闡明了RBP 被miRNA 所調(diào)控的機制。雖然大多數(shù)miRNA 與靶mRNA 的3′UTR 相互作用，但miR-519似乎主要通過與HuR mRNA 的編碼區(qū)結(jié)合而發(fā)揮作用。miR-519介導(dǎo)的HuR 豐度降低反過來又降低了一些HuR 靶mRNA 的表達，并顯著抑制了細胞增殖。miR-125a也與HuR 3′UTR 相關(guān)，同樣通過抑制HuR 翻譯來抑制HuR 的產(chǎn)生。在乳腺癌細胞中，miR-125a 過表達促進了細胞凋亡，抑制了細胞增殖和遷移［25］。

2.1.3 HuR 泛素化 中度熱休克時，HuR 蛋白水平短暫下降。這種減少與HuR 在Lys182 位點的泛素化有關(guān)，隨后是蛋白酶體介導(dǎo)的蛋白水解［26］。β-TrCP1 是靶向HuR 降解的泛素E3 連接酶［27］。Lan等［28］揭示了OCC-1（一種lncRNA）增強β-TrCP1 與HuR 的結(jié)合，使HuR 易于泛素化和降解，從而降低HuR 及其靶mRNA 的水平，包括與癌細胞生長直接相關(guān)的mRNA。熱休克后HuR 的瞬時降解可通過HuR的磷酸化來拮抗相關(guān)的mRNA。

2.2 HuR定位的調(diào)節(jié) 雖然HuR主要定位于核內(nèi)，但相較于其在細胞質(zhì)內(nèi)的功能，HuR 的核功能除了在pre-mRNA 剪接中的作用有些許了解外，在很大程度上是未知的。HuR 發(fā)揮其對mRNA 的功能通常需要從細胞核移位到細胞質(zhì)［29］。HuR 的鉸鏈區(qū)含有一種特殊的穿梭序列，稱為HuR 核質(zhì)穿梭序列（HuR nucleocytoplasmic shuttle sequence，HNS），這使得它能夠在細胞核和細胞質(zhì)之間穿梭。在受到壓力（例如低氧應(yīng)激［30］）時，HuR 會向細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移，來增強特異性mRNA 的穩(wěn)定性。臨床上已經(jīng)證明HuR 細胞質(zhì)定位與許多癌癥的不良臨床預(yù)后相關(guān)。HuR 穿梭是由關(guān)鍵殘基的翻譯后修飾控制的，但穿梭激活的確切機制仍有待了解。體外研究表明，蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）家族PKCα 和PKCδ 的磷酸化能調(diào)節(jié)HuR 的核質(zhì)穿梭能力［31］。然而，在不同的系統(tǒng)中，HuR 的細胞質(zhì)轉(zhuǎn)位由p38 MAPK 激活負責(zé)。例如，在心室肌細胞中，用苯腎上腺素和血管緊張素II 處理導(dǎo)致HuR 細胞質(zhì)轉(zhuǎn)位，該轉(zhuǎn)位可被SB203580（p38 MAPK 抑制劑）阻斷，但不被白屈菜紅堿（PKC抑制劑）影響［32］。

2.3 HuR 的翻譯后修飾 HuR 在不同殘基上被一些激酶磷酸化，或被輔激活物相關(guān)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（coactivator-associated arginine methyltransferase 1，CARM1）甲基化，影響HuR 的亞細胞定位和（或）它與靶mRNA 的相互作用。有研究表明，PKC 可激活不同HuR 結(jié)構(gòu)域的磷酸化，協(xié)調(diào)其RNA 與攜帶ARE 的mRNA 的結(jié)合。在人結(jié)腸癌細胞中觀察到的PKCδ 在Ser318 處的組成型HuR 磷酸化與HuR 同其靶mRNA 的結(jié)合增加及隨后某些腫瘤相關(guān)基因（包括COX-2 和cyclin）的表達在功能上相關(guān)［33］。用藥物抑制PKC 活性，除了減少Ser318 處的HuR 磷酸化外，還對高細胞質(zhì)HuR 豐度有很強的抑制作用［18］。因此，高組成性HuR磷酸化可能是在大腸癌、早期腺瘤或炎癥性腸病患者組織標本中觀察到病理性細胞質(zhì)HuR水平增加的原因。

3 HuR在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用

肝癌是世界范圍內(nèi)一種常見的惡性腫瘤，每年導(dǎo)致超過70 萬人死亡。HCC 是原發(fā)性肝癌的主要類型。HCC 的病因與乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染、肝硬化、酒精中毒和非酒精性脂肪肝等有關(guān)。手術(shù)切除是HCC 患者的主要治療手段。然而，由于HCC 侵襲性強并且癥狀出現(xiàn)較晚，大多數(shù)HCC 患者被診斷時，多為癌癥晚期，手術(shù)治療效果不佳［34］。由于腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的頻率很高，HCC 患者的預(yù)后仍然很差，5 年生存率低于25%。因此，這些嚴峻的挑戰(zhàn)使得尋找新的HCC診斷生物標志物和有效的治療靶點變得非常迫切［35］。

在細胞質(zhì)中，HuR 與數(shù)千個靶mRNA 中的ARE結(jié)合，其中包括參與多種致癌生物學(xué)過程的眾多mRNA。HuR與許多編碼蛋白質(zhì)的mRNA結(jié)合，這些蛋白質(zhì)可能參與實現(xiàn)一些腫瘤相關(guān)的主要表型：細胞增殖能力增強、細胞存活率增強、局部血管生成增加、逃避免疫識別、促進癌細胞入侵和轉(zhuǎn)移等。在許多類型的腫瘤中普遍觀察到細胞質(zhì)中HuR蛋白水平升高，比如大腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌和非小細胞肺癌［36-37］。在大腸癌中，胞漿中HuR 蛋白的增加與晚期腫瘤分期有關(guān)。更重要的是，在裸鼠異種移植模型中，HuR 的過表達促進了結(jié)腸癌細胞的生長。Al-Haidari 等［23］的研究首次證明，miRNA 可以直接調(diào)控HuR 依賴的結(jié)腸癌細胞遷移，并提示靶向miR-155和（或）HuR 可能是抑制結(jié)腸癌細胞轉(zhuǎn)移的有效途徑。由于HuR 主要在核內(nèi)，要移位到細胞質(zhì)中需受其核質(zhì)穿梭序列和一些蛋白的調(diào)控，這對其致癌功能可能是重要的。因此，探究HuR 在HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用可能為找到新的治療靶點提供策略。

3.1 HuR 穩(wěn)定靶mRNA 的功能與HCC HuR 的致癌作用主要歸因于它與細胞質(zhì)中與腫瘤相關(guān)mRNA的結(jié)合和穩(wěn)定。眾所周知，Wnt 通路的異常激活在HCC中很常見。Lai等［38］發(fā)現(xiàn)了促進纖維化與腫瘤進展的Wnt-硬脂酰輔酶A 脫飽和酶（stearoyl-coenzyme A desaturase，SCD）-低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6，LRP5/6）正反饋環(huán)，并表明HuR在該循環(huán)中的重要作用。在肝星狀細胞和肝癌起始干細胞樣細胞中，Wnt效應(yīng)器β-catenin增加了SCD 依賴于甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1的轉(zhuǎn)錄，而β-catenin反過來又被SCD產(chǎn)生的單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）穩(wěn)定。這一循環(huán)需要MUFA 抑制RAS 相關(guān)核蛋白1與轉(zhuǎn)運蛋白1 的結(jié)合，減少HuR 的核輸入，提高HuR胞漿水平，進一步增強其穩(wěn)定LRP5和LRP6 mRNA的能力，從而促進小鼠的肝纖維化和HCC發(fā)生。

m6A 修飾涉及多種生物過程，包括腫瘤發(fā)生［39］。最近Chen 等［40］在研究Wilms 腫瘤1 相關(guān)蛋白（Wilms tumor 1-associated protein，WTAP）在HCC 中顯著上調(diào)并促進HCC 發(fā)展的作用機制時，發(fā)現(xiàn)WTAP 通過介導(dǎo)m6A 修飾導(dǎo)致了ETS 原癌基因1（ETS proto-on?cogene 1，ETS1）的表觀沉默，隨后證實ETS1在HCC中通過HuR 參與穩(wěn)定ETS1 mRNA 而使其成為抑癌基因發(fā)揮作用，即WTAP 引導(dǎo)的m6A 修飾通過HuRETS1-p21/p27軸促進HCC的進展。

3.2 HuR 促進靶mRNA 翻譯的功能與HCC 已有研究表明，自噬是癌細胞的一種生存過程，抑制自噬是腫瘤治療的策略之一。雖然自噬在HCC中的作用仍不完全清楚，但自噬調(diào)節(jié)基因的改變，如ATG5、ATG6 和ATG7，會影響HCC 的發(fā)展。Ji 等［41］探究了HuR 在自噬小體形成中的調(diào)節(jié)功能。他們觀察到HuR沉默導(dǎo)致肝癌Hep3B 細胞和人胎肝細胞LO2 細胞自噬小體形成和自噬通量的抑制，并確定ATG5、ATG12 和ATG16 mRNA 是HuR 的直接靶點。HuR過表達可能通過促進ATG5、ATG12 和ATG16 mRNA的翻譯而參與肝癌細胞自噬的功能障礙。因此，嚴格控制細胞內(nèi)的HuR水平對細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

3.3 HuR 抑制靶mRNA 翻譯的功能與HCC 已知葡萄糖代謝重編程是腫瘤的一個標志。為了在低氧環(huán)境中有效增殖，癌細胞會迅速地將其能量來源從氧化磷酸化調(diào)節(jié)為糖酵解［42］。在HCC 細胞中，缺氧可誘導(dǎo)HuR 特異性地結(jié)合初級miR-199a 轉(zhuǎn)錄本以阻斷miR-199a 的成熟（miR-199a 是一種強大的War?burg 效應(yīng)抑制劑），即HuR 將缺氧與Warburg 效應(yīng)聯(lián)系起來，從而促進了HCC的發(fā)展［43］。

此外，最近研究者也發(fā)現(xiàn)了HuR 與肝纖維化和肝硬化的關(guān)系［44］，這增加了HCC發(fā)生的風(fēng)險，進一步說明HuR在HCC發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

4 結(jié)語

近年來，RBP 已經(jīng)成為分子生物學(xué)研究中的一個新焦點。作為一種RBP，HuR 的生物學(xué)功能以及在炎癥、腫瘤等病理過程中的作用機制已逐漸被發(fā)現(xiàn)，但迄今為止研究者對HuR 在HCC 方面的研究還不夠透徹，HuR 對HCC 發(fā)生發(fā)展和患者預(yù)后的影響以及在臨床上的應(yīng)用等，仍是我們未來需要不斷探究的問題。