腸道菌群與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系研究進(jìn)展

謝玉培 勒孚銀 譚布珍 (南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌 330006)

子宮內(nèi)膜癌作為婦科三大惡性腫瘤之一，按雌激素對(duì)其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制不同可分為2型，即雌激素依賴型和雌激素非依賴型，前者的發(fā)生發(fā)展與無(wú)孕激素對(duì)抗的單一雌激素作用有關(guān)，均為子宮內(nèi)膜樣腺癌PTEN基因失活和微衛(wèi)星不穩(wěn)定的常見分子事件，后者與雌激素?zé)o明確關(guān)系，更多地被證實(shí)與基因p53和HER2突變有關(guān)。子宮內(nèi)膜癌在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率比非發(fā)達(dá)國(guó)家高，且逐年上升[1]。

子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率上升的原因是多方面的，如國(guó)民生活水平大幅提升使肥胖、糖尿病等疾病發(fā)病率隨之上升，隨著分子診斷技術(shù)的進(jìn)步，子宮內(nèi)膜癌能更多的在早期被診斷。這些因素對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有巨大影響[2]。

腸道菌群作為人體四大微生物庫(kù)之一，其種類繁多，數(shù)量龐大，對(duì)人體消化系統(tǒng)功能發(fā)揮重要作用。腸道菌群可促進(jìn)食物營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，通過(guò)蛋白質(zhì)代謝合成人體不能合成的必需氨基酸，促進(jìn)其他礦物質(zhì)元素的吸收并合成多種人體生長(zhǎng)發(fā)育所需的維生素[3]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)腸道菌群與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1 腸道菌群的生理功能

既往研究認(rèn)為腸道菌群的生理功能僅僅局限于促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收。事實(shí)上，腸道微生物的確對(duì)人體的代謝影響甚大，但因腸道微生物種類繁多，且研究技術(shù)受限，具體某種微生物的生理功能尚未明確。然而，腸道菌群作為人體后天獲得的“器官”，其功能具有多樣性，而不僅局限于生物代謝，包括：①促進(jìn)消化系統(tǒng)器官對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收，并且能合成機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的必需氨基酸和維生素[3]；②腸道菌群可形成胃腸道局部黏膜免疫屏障，并可調(diào)節(jié)全身免疫系統(tǒng)的活性[4-6]；③與肥胖、糖尿病等疾病發(fā)生相關(guān)[7]。由此可見，腸道菌群與機(jī)體的健康密不可分。

2 腸道微生物與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病因素尚不明確,流行病學(xué)研究證實(shí)子宮內(nèi)膜癌與代謝綜合征、子宮內(nèi)膜息肉、增生、激素、月經(jīng)與生育史、吸煙、飲酒等因素相關(guān)，且與高血壓、糖尿病、肥胖關(guān)系更為密切，有“子宮內(nèi)膜癌三聯(lián)征”之稱[8]。有研究顯示胰島素抵抗也是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。由此可見子宮內(nèi)膜癌是一種多因素引發(fā)的婦科惡性腫瘤。近年研究發(fā)現(xiàn)，以上危險(xiǎn)因素均與腸道微生物相關(guān)。

2.1腸道微生物與胰島素抵抗及子宮內(nèi)膜癌 研究顯示，腸道微生物可通過(guò)以下機(jī)制導(dǎo)致胰島素抵抗：①炎癥反應(yīng)；②抑制磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)活性；③影響GLP-1、GLP-2、PYY分泌[10]。機(jī)體形成胰島素抵抗后，脂肪組織中募集的巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-6使正常或異常的乳腺組織中雌激素水平升高[11]。在另一項(xiàng)以絕經(jīng)后未服用激素婦女為研究對(duì)象的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，由IL-6導(dǎo)致的C反應(yīng)蛋白是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。且C反應(yīng)蛋白在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生過(guò)程中的作用一定程度上可以歸因于高胰島素血癥和雌激素水平升高。研究顯示，當(dāng)排除高胰島素血癥和雌激素水平升高進(jìn)行單因素分析時(shí)，C反應(yīng)蛋白與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)聯(lián)被顯著削弱[12]。以上研究結(jié)果表明腸道微生物在胰島素抵抗所致子宮內(nèi)膜癌的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

2.2腸道微生物與肥胖以及子宮內(nèi)膜癌 越來(lái)越多的研究揭示了肥胖與腸道微生物之間的關(guān)系。腸道微生物可通過(guò)促進(jìn)機(jī)體吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和釋放LPS導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致肥胖[13]。而在肥胖患者臟器中的脂肪組織中也存在炎癥反應(yīng)，這個(gè)過(guò)程中由脂肪組織所釋放的脂肪因子不僅在局部產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，也可以導(dǎo)致全身的系統(tǒng)性反應(yīng)，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞異常增殖并最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[4，14-16]。脂肪組織還是間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源之一，而間充質(zhì)干細(xì)胞可以被募集到腫瘤組織中并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[17,18]。

由于絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素大多來(lái)源外周組織，尤其是脂肪組織，是主要的雌激素合成區(qū)域。有文獻(xiàn)報(bào)道，脂肪組織內(nèi)的脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞是芳香化酶的主要來(lái)源，而芳香化酶可以將體內(nèi)的睪酮和雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮[19,20]。由于芳香化酶的水平和活性隨著脂肪組織和年齡的增加逐漸上升，在一定程度上可以導(dǎo)致雌激素水平上升并最終導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖[19，21-24]。另有研究顯示，隨著脂肪組織的增加，性激素結(jié)合蛋白水平逐漸下降，導(dǎo)致即使沒有雌激素的從頭合成，體內(nèi)有生物學(xué)活性的雌激素水平仍然較高[25,26]。提示腸道菌群可以通過(guò)導(dǎo)致肥胖致使體內(nèi)雌激素代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體子宮內(nèi)膜發(fā)生病變。

以上研究表明，腸道菌群可以通過(guò)導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗和肥胖進(jìn)而干擾機(jī)體的雌激素代謝。此外，有研究顯示腸道菌群亦可通過(guò)其他途徑影響機(jī)體雌激素水平[27-29]。Flore等[30]通過(guò)測(cè)定25名男性、19名絕經(jīng)前婦女，以及7名絕經(jīng)后婦女尿液、糞便樣品中的雌激素代謝產(chǎn)物，并對(duì)糞便樣本中的微生物采用16sRNA基因-焦磷酸測(cè)序技術(shù)檢測(cè)其構(gòu)成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性和絕經(jīng)后婦女的非卵巢雌激素含量與腸道微生物的豐度及α多樣性相關(guān)。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)β-葡萄糖醛酸酶可通過(guò)影響尿液中的雌酮水平調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素水平。Shen等[31]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物結(jié)構(gòu)影響機(jī)體內(nèi)β-葡萄糖醛酸酶活性，從而調(diào)整機(jī)體雌激素水平。

雌激素屬于類固醇激素，含18個(gè)碳原子，其基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為雌烷，作用于機(jī)體多個(gè)器官，并參與機(jī)體功能調(diào)節(jié)[32]。雌激素在長(zhǎng)期無(wú)孕激素對(duì)抗的情況下可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生非典型增生進(jìn)而子宮內(nèi)膜癌[33]。腸道微生物通過(guò)多種途徑影響機(jī)體雌激素水平最終導(dǎo)致機(jī)體子宮內(nèi)膜發(fā)生癌變。

3 腸道微生物與子宮內(nèi)膜癌的治療

子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)為主，術(shù)后依據(jù)病理分期酌情補(bǔ)充放化療治療。目前較常用的化療方案有阿霉素聯(lián)合順鉑、阿霉素聯(lián)合紫杉醇、紫杉醇聯(lián)合卡鉑等，且各方案療效相當(dāng)。由于阿霉素聯(lián)合順鉑化療毒性較小，故而成為了臨床上的備選方案之一[34]。

研究表明，腸道微生物在腫瘤的治療過(guò)程中可通過(guò)多種機(jī)制影響腫瘤藥物療效。Iida等[35]通過(guò)觀察荷瘤無(wú)菌小鼠、抗生素處理的小鼠以及無(wú)特定病原菌小鼠對(duì)鉑類化療藥物的療效差異發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠對(duì)奧沙利鉑的治療反應(yīng)性低于無(wú)特定病原菌小鼠，提示腸道菌群介導(dǎo)了奧沙利鉑的抗腫瘤作用。Gui[36]等研究了Lewis肺癌小鼠模型中腸道微生物在抗腫瘤過(guò)程中的作用，發(fā)現(xiàn)抗生素可降低順鉑對(duì)小鼠肺癌的療效，而乳酸桿菌可以通過(guò)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等途徑增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤作用。

腸道微生物不僅可以影響腫瘤的化療療效，對(duì)放療療效也存在一定影響。研究顯示腸道菌群在無(wú)菌小鼠的定殖中增加了其對(duì)放療的敏感性。另外，腸道微生物可以減少放療產(chǎn)生的并發(fā)癥[37]。研究顯示，沙門菌鞭毛的一種多肽可以在不降低對(duì)化療敏感性的基礎(chǔ)上減輕小鼠腸上皮組織損傷，延長(zhǎng)小鼠生存期[38]。

綜上所述，腸道微生物在對(duì)子宮內(nèi)膜癌的治療中可能存在類似的作用，但目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，需進(jìn)一步研究闡明其具體作用機(jī)制。

4 腸道微生物與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后

通常,惡性腫瘤患者在放化療過(guò)程中或治療后會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)以及周圍神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。而胃腸道反應(yīng)是導(dǎo)致患者依從性差，甚至放棄治療的主要原因?；熀蟮哪c道損傷也是影響患者生存時(shí)間以及生活質(zhì)量的重要因素。近年來(lái)，有研究顯示腸道菌群作為腸道內(nèi)的“保衛(wèi)者”可以通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路對(duì)腸道黏膜產(chǎn)生保護(hù)作用[39,40]。同時(shí)，腸道厭氧菌數(shù)量的急劇減少會(huì)導(dǎo)致腸道丁酸鹽含量減少，而丁酸鹽是腸道上皮細(xì)胞形成的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的菌群異位和炎癥反應(yīng)[41,42]。Resta-Lenert等[43]將人腸上皮細(xì)胞系(HT29/cl.19A和Caco-2)與腸侵襲性大腸桿菌(EIEC 029：NM)、益生菌(嗜熱鏈球菌，ATCC19258和嗜酸乳桿菌，ATCC4356)共培養(yǎng)以評(píng)估致病菌感染的腸上皮細(xì)胞和益生菌對(duì)腸上皮細(xì)胞的屏障作用、氯離子分泌反應(yīng)、細(xì)胞骨架和緊密連接蛋白的改變以及對(duì)表皮生長(zhǎng)因子刺激的反應(yīng)。結(jié)果表明，嗜熱乳酸鏈球菌和嗜酸乳桿菌可增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的屏障功能。同樣的，部分菌的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸，也可增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的屏障作用[44]。

由上述研究結(jié)果可得出結(jié)論：腸道菌群可以通過(guò)影響腸上皮組織的屏障作用促進(jìn)化療后腸道炎癥的恢復(fù)。

5 展望

近年來(lái)關(guān)于腸道微生物的研究取得了重大進(jìn)展，關(guān)于腸道微生物與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系也更多地被揭露出來(lái)，使得腸道菌群成為子宮內(nèi)膜癌預(yù)防、治療以及預(yù)后的重要因素。然而腸道微生物與子宮內(nèi)膜癌的具體作用機(jī)制的研究鮮有報(bào)道，這將成為制約通過(guò)干預(yù)腸道微生物來(lái)預(yù)防、治療子宮內(nèi)膜癌及改善子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的障礙。因此，腸道微生物制劑用于臨床子宮內(nèi)膜癌的治療仍需進(jìn)一步研究。