單純皰疹病毒性腦炎

朱星華

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽 110032)

單純皰疹病毒性腦炎(HSE)是單純皰疹病毒(H S V)引起的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。常侵犯大腦顳葉、額葉及邊緣系統(tǒng)，引起腦組織出血性壞死病變，故HSE又稱急性壞死性腦炎或出血性腦炎，也稱急性包涵體腦炎。

人類早在古希臘時(shí)期即認(rèn)識(shí)到H S V感染，并用皰疹(herpes)形容皮膚病灶。Goodpasture于1925年將人唇皰疹內(nèi)容物接種于家兔角膜，成功造成實(shí)驗(yàn)性腦炎。Smith于1941年從新生兒腦炎腦組織發(fā)現(xiàn)H S V感染的核內(nèi)包涵體，并分離出H S V。Zarafonetis等于1944年發(fā)現(xiàn)成人首例單純皰疹病毒性腦炎，證實(shí)顳葉核內(nèi)包涵體并分離出HSV，病變分布與新生兒 H S V腦部感染彌漫性斑片狀分布不同。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

HSV是一種嗜神經(jīng) DNA 病毒，分為Ⅰ型和Ⅱ型，近90%的人類H S E由Ⅰ型引起，6%～15%是Ⅱ型所致。兒童期發(fā)病HSE多為病毒新近感染，絕大多數(shù)新生兒HSE系HSV-Ⅱ引起，母親分娩時(shí)生殖道分泌物與胎兒接觸是新生兒感染的主要原因。

患者和健康帶毒者是主要傳染源，主要通過密切接觸與性接觸傳播，亦可通過飛沫傳播。HSV首先在口腔和呼吸道或生殖器引起原發(fā)感染，機(jī)體迅速產(chǎn)生特異性免疫力而康復(fù)，但不能徹底消除病毒，病毒以潛伏狀態(tài)長期存在體內(nèi)，而不引起臨床癥狀。神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)細(xì)胞是病毒潛伏的主要場(chǎng)所，HSV-Ⅰ主要潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)，HSV-Ⅱ潛伏在骶神經(jīng)節(jié)。當(dāng)人體受到各種非特異性刺激使機(jī)體免疫力下降，潛伏的病毒再度活化，經(jīng)三叉神經(jīng)軸突進(jìn)入腦內(nèi)，引起顱內(nèi)感染。成人超過2/3的HSV-Ⅰ腦炎是由再活化感染而引起，其余由原發(fā)感染引起。而HSV-Ⅱ則大多數(shù)由原發(fā)感染引起。在人類大約90%H S E由H S V-Ⅰ引起。僅10%由H S V-Ⅱ所致，且H S V-Ⅱ所引起的H S E主要發(fā)生在新生兒，是新生兒通過產(chǎn)道時(shí)被H S V-Ⅱ感染所致。

2 病理

病理改變主要是腦組織水腫、軟化、出血、壞死，雙側(cè)大腦半球均可彌漫性受累，常呈不對(duì)稱分布，以顳葉內(nèi)側(cè)、邊緣系統(tǒng)和額葉眶面最為明顯，亦可累及枕葉，其中腦實(shí)質(zhì)中出血性壞死是一重要病理特征。鏡下血管周圍有大量淋巴細(xì)胞浸潤形成袖套狀，小膠質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)細(xì)胞彌漫性變性壞死。神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞核內(nèi)可見嗜酸性包涵體，包涵體內(nèi)含有皰疹病毒的顆粒和抗原，是其最有特征性的病理改變。

3 臨床表現(xiàn)

本病前驅(qū)期數(shù)日，也可歷時(shí)1～2周，表現(xiàn)頭痛、頭暈、肌痛、惡心和嘔吐，以及咽喉痛及全身不適等上呼吸道感染癥狀。多數(shù)患者突然起病，偶有亞急性發(fā)病和遷延數(shù)月者。早期最常見癥狀是發(fā)熱(可達(dá)40 ℃)和頭痛，意識(shí)障礙表現(xiàn)意識(shí)模糊、嗜 睡、昏睡、譫妄和精神錯(cuò)亂等，隨疾病進(jìn)展可出現(xiàn)昏迷；緩慢進(jìn)展時(shí)先出現(xiàn)精神癥狀，繼而出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)體征，有些患者可有口唇皰疹。

精神癥狀極常見，如反應(yīng)遲鈍或呆滯、言語和動(dòng)作減少、激動(dòng)不安、語言不連貫、定向障礙、錯(cuò)覺、幻覺、妄想及怪異行為，人格改變，如孤僻或易激惹，與顳葉病變有關(guān)，可因精神癥狀突出而誤診為精神病。

神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀突出，可出現(xiàn)偏癱、失語、偏身感覺障礙、偏盲、眼球偏斜、眼瞼下垂、瞳孔不等、不自主運(yùn)動(dòng)和共濟(jì)失調(diào)等，部分患者早期出現(xiàn)去皮質(zhì)或去大腦強(qiáng)直狀態(tài)，常有癲癇發(fā)作，可為全身性或局灶性，腦膜刺激征和顱內(nèi)高壓癥，嚴(yán)重者可發(fā)生腦疝。亦可出現(xiàn)腦干腦炎和良性復(fù)發(fā)性腦膜炎，以及復(fù)發(fā)性上升性脊髓炎。病程長短不一，多為數(shù)日至1～2個(gè)月，死亡率較高，可遺留后遺癥。

4 輔助檢查

4.1 周圍血象 白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增高，血沉加快，無特殊意義。

4.2 腦脊液檢查 壓力增高，細(xì)胞數(shù)增多，達(dá)(10～500)×106/L，通常＜200×106/L，呈淋巴樣細(xì)胞反應(yīng)，早期少數(shù)病例以中性粒細(xì)胞為主，常見少量紅細(xì)胞，偶見數(shù)以千計(jì)紅細(xì)胞(106/L)或黃變癥，提示出血性病變。蛋白輕、中度增高，通常＜1 g/L，氯化物和糖正常，個(gè)別病例晚期糖降低，須與結(jié)核性及真菌性腦膜炎鑒別。3%～5%的病例發(fā)病數(shù)日內(nèi)CSF正常，再次復(fù)查出現(xiàn)異常。

4.3 腦脊液免疫學(xué)檢查 ①ELISA法檢測(cè)：HSV抗原，P/N≥2∶1為陽性，早期檢測(cè)腦脊液HSV抗原陰性可作為排除本病的依據(jù)；②用E L I S A、免疫印跡法和間接免疫熒光檢測(cè)H S V特異性I g M、I g G抗體，病程中≥2次抗體滴度呈4倍以上增高有確診價(jià)值?？贵w通常出現(xiàn)于發(fā)生HSE后8～12 d或更晚，持續(xù)到30日內(nèi)，血清/CSF IgG抗體比值＜20∶1提示該抗體為鞘內(nèi)合成。H S E發(fā)病2周后PCR檢測(cè)HSV-Ⅰ DNA可轉(zhuǎn)陰，可檢測(cè)CSF特異性抗體。

4.4 腦組織活檢 鏡下可見特征性出血性壞死病變；電鏡見細(xì)胞核內(nèi)包涵體中的病毒顆粒壞死區(qū)及鄰近的少突膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞核內(nèi)有多個(gè)包涵體。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)或原位雜交可檢測(cè)腦組織標(biāo)本病毒核酸。H S V病毒分離與培養(yǎng)特異性高，但耗時(shí)長，腦活檢不易接受，漸被C S F的P C R檢測(cè)所取代。

4.5 病原學(xué)檢查 P C R診斷H S E特異性和敏感性高，可早期診斷。Lakeman等用PCR檢測(cè)腦活檢證實(shí)的54例HSE患者腦脊液，53例陽性。Aurelius等用巢式PCR檢測(cè)93例發(fā)病3周經(jīng)HSV分離證實(shí)的HSE患者腦脊液，88例陽性，檢測(cè)非HSE腦炎60例無1例陽性。國內(nèi)有學(xué)者采用三條引物巢式P C R檢測(cè)HSV-Ⅰ DNA，特異性實(shí)驗(yàn)證實(shí)引物對(duì)HSV-Ⅱ、C M V、H Z V、E B V無擴(kuò)增。H S E發(fā)病1～2日H S V-Ⅰ DNA可為陰性，之后逐漸增加，應(yīng)在3 d后復(fù)查，發(fā)病2周內(nèi)送檢。

4.6 腦電圖檢查 H S E發(fā)病1周內(nèi)可出現(xiàn)異常，以顳葉為中心彌散性高波幅慢波，異常率約80%，以及一或兩側(cè)同時(shí)出現(xiàn)棘波、銳波或慢波，周期為1～4 s、持續(xù)時(shí)間＜1 s。Whitley發(fā)現(xiàn)81%的HSE病例有與病灶部位一致的異常波；龜井報(bào)道99例H S E，99%腦電異常，廣泛性異常86%、局灶性異常76%。周期性同步放電(PSD)發(fā)生率為28%～63%出現(xiàn)于發(fā)病2～15 d內(nèi)，最具診斷價(jià)值，亦可見周期性一側(cè)癇性放電(PLED)。

4.7 影像學(xué)檢查 C T檢查：約90%以上的患者C T可見局灶性低密度灶，多在顳葉皮質(zhì)，有占位效應(yīng)如中線移位和線性增強(qiáng)，但發(fā)病1周內(nèi)多為正常。M R I檢查：較C T敏感，對(duì)H S E有較高的診斷價(jià)值。病灶T1W I為輕度低信號(hào)，T2W I呈高信號(hào)，出血時(shí)T1W I和T2W I均為混合性信號(hào)，占位效應(yīng)及腦水腫。病初數(shù)日病灶無增強(qiáng)效應(yīng)，亞急性期常見腦回狀、結(jié)節(jié)狀、軟腦膜或血管內(nèi)增強(qiáng)。T2W I可用作抗病毒治療隨訪觀察。磁共振光譜技術(shù)可證實(shí)H S V病灶內(nèi)神經(jīng)元喪失區(qū)和代謝改變區(qū)。

5 診斷

5.1 臨床診斷依據(jù) 口唇或生殖道皰疹史，或本次發(fā)病有皮膚、黏膜皰疹。起病急，病情重，有發(fā)熱、咳嗽等上呼吸道感染的前驅(qū)癥狀。明顯精神行為異常、抽搐、意識(shí)障礙及早期出現(xiàn)的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害體征。

5.2 化驗(yàn)及輔助檢查依據(jù) 血常規(guī)檢查：可見白細(xì)胞輕度增高。

腦電圖(EEG)：常出現(xiàn)彌漫性高波幅慢波，以單側(cè)或雙側(cè)顳、額區(qū)異常更明顯，甚至可出現(xiàn)顳區(qū)的尖波與棘波。

頭顱C T檢查：大約有50%的H S E患者出現(xiàn)局灶性異常(一側(cè)或兩側(cè)顳葉和額葉低密度灶)，若在低密度灶中有點(diǎn)狀高密度灶，提示有出血。在HSE癥狀出現(xiàn)后的最初4～5 d內(nèi)，頭顱CT檢查可能是正常的，此時(shí)頭顱M R I對(duì)早期診斷和顯示病變區(qū)域幫助較大，典型表現(xiàn)為在顳葉內(nèi)側(cè)、額葉眶面、島葉皮質(zhì)和扣帶回出現(xiàn)局灶性水腫，MRI的T2相上為高信號(hào)，在FLAIR相上更為明顯。盡管90%的患者在1周內(nèi)可以出現(xiàn)上述表現(xiàn)，但一周內(nèi)MRI正常不能排除診斷。

腦脊液(C S F)常規(guī)檢查：壓力正?；蜉p度增高，重癥者可明顯增高；有核細(xì)胞數(shù)增多(50～100)×106/L，可高達(dá)1 000×106/L，以淋巴細(xì)胞為主，可有紅細(xì)胞數(shù)增多，除外腰椎穿刺損傷則提示出血性壞死性腦炎；蛋白質(zhì)呈輕、中度增高，糖與氯化物正常。

CSF病原學(xué)檢查：①檢測(cè)HSV特異性IgM、IgG抗體：采用Western印跡法、間接免疫熒光測(cè)定及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，采用雙份血清和雙份腦脊液做HSV-Ⅰ抗體的動(dòng)態(tài)觀察，雙份腦脊液抗體有增高的趨勢(shì)，滴度在1∶80以上，病程中≥2次抗體滴度呈4倍以上增加，血與腦脊液的抗體比值＜40，均可確診。②檢測(cè)C S F中H S V-D N A：用P C R檢測(cè)病毒D N A，可早期快速診斷，標(biāo)本最好在發(fā)病后2周內(nèi)送檢。

腦活檢：腦活檢是診斷單純皰疹病毒性腦炎的金標(biāo)準(zhǔn)?？砂l(fā)現(xiàn)非特異性的炎性改變，細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，電鏡下可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)病毒顆粒。

5.3 確診依據(jù) 雙份血清和腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)H S V特異性抗體有顯著變化趨勢(shì)。腦組織活檢或病理發(fā)現(xiàn)組織細(xì)胞核內(nèi)包涵體，或原位雜交發(fā)現(xiàn)H S V病毒核酸。C S F的P C R檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該病毒D N A。腦組織或CSF標(biāo)本HSV分離、培養(yǎng)和鑒定。

6 治療

早期診斷和治療是降低本病死亡率的關(guān)鍵，主要包括抗病毒治療，輔以免疫治療和對(duì)癥支持治療。

6.1 抗病毒藥物治療

6.1.1 阿昔洛韋 阿昔洛韋為一種鳥嘌呤衍生物，能抑制病毒D N A的合成。阿昔洛韋首先在病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)病毒胸苷激酶作用轉(zhuǎn)化為單磷酸阿昔洛韋，再經(jīng)宿主細(xì)胞中激酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿岚⑽袈屙f，與DNA合成的底物2’-脫氧尿苷發(fā)生競(jìng)爭，阻斷病毒D N A鏈的合成。常用劑量為15～30 mg/(kg·d)，分3次靜脈滴注，連用14～21 d。若病情較重，可延長治療時(shí)間或再重復(fù)治療1個(gè)療程。不良反應(yīng)有譫妄、震顫、皮疹、血尿、血清轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高等。對(duì)臨床疑診又無條件作腦脊液病原學(xué)檢查的病例可用阿昔洛韋進(jìn)行診斷性治療。近年已發(fā)現(xiàn)對(duì)阿昔洛韋耐藥的HSV株，這類患者可試用膦甲酸鈉和西多福韋治療。

6.1.2 更昔洛韋 更昔洛韋抗H S V的療效是阿昔洛韋的25～100倍，具有更強(qiáng)更廣譜的抗H S V作用和更低的毒性。對(duì)阿昔洛韋耐藥并有D N A聚合酶改變的H S V突變株對(duì)更昔洛韋亦敏感。用量是5～10 mg/(kg·d)，1次/12 h，靜脈滴注，療程14～21 d。主要不良反應(yīng)是腎功能損害和骨髓抑制(中性白細(xì)胞、血小板減少)，并與劑量相關(guān)，停藥后可恢復(fù)。

6.2 免疫治療

6.2.1 干擾素 干擾素是細(xì)胞經(jīng)病毒感染后產(chǎn)生的一組高活性糖蛋白，具有廣譜抗病毒活性，而對(duì)宿主細(xì)胞損害極小。α-干擾素治療劑量為60×106IU/d，連續(xù)肌內(nèi)注射30 d；亦可用β-干擾素全身用藥與鞘內(nèi)注射聯(lián)合治療。

6.2.2 轉(zhuǎn)移因子 可使正常淋巴細(xì)胞致敏而轉(zhuǎn)化為免疫淋巴細(xì)胞，治療劑量為皮下注射每次1支，每周1～2次。

6.3 腎上腺皮質(zhì)激素 對(duì)糖皮質(zhì)激素治療本病尚有爭議，但腎上腺皮質(zhì)激素能控制H S E炎癥反應(yīng)和減輕水腫，對(duì)病情危重、頭顱C T見出血性壞死灶以及腦脊液白細(xì)胞和紅細(xì)胞明顯增多者可酌情使用。地塞米松10～15 mg，靜脈滴注，1次/d，連用10～14 d；或甲潑尼龍800～1 000 mg，靜脈滴注，1次/d，連用3～5 d后改用潑尼松口服，60 mg/d清晨頓服，以后逐漸減量。

6.4 抗菌治療 如果在H S E基礎(chǔ)上合并細(xì)菌或真菌感染時(shí)應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果采用適當(dāng)?shù)目股鼗蚩拐婢委煛?/p>

6.5 對(duì)癥支持治療 高熱可物理降溫，抽搐、精神錯(cuò)亂及躁動(dòng)不安患者應(yīng)控制癇性發(fā)作、鎮(zhèn)靜或安定劑等治療；嚴(yán)重腦水腫及顱內(nèi)壓增高可用脫水藥，以及早期短程應(yīng)用甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療，連用3～5 d。重癥及昏迷患者注意維持營養(yǎng)，水及電解質(zhì)平衡，保持呼吸道通暢，加強(qiáng)護(hù)理，防治壓瘡、肺炎及泌尿系感染等并發(fā)癥?；謴?fù)期積極采取理療和康復(fù)治療，以便促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。