溫陽法治療橋本甲狀腺炎伴甲減的研究進展?

周國威，馬丙娥，夏天衛(wèi)，潘立群，馬朝群

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京 210029； 2. 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南京 210028)

橋本甲狀腺炎(hashimoto's thyroiditis，HT)是以甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性疾病，其特征是甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)滴度的增高[1]。該病女性多發(fā)，近年來發(fā)病率逐步上升且呈年輕化趨勢[2]，其發(fā)病原因尚不明確，多被認為是遺傳、環(huán)境、免疫等多因素共同作用的結(jié)果[3]。本病初起癥狀多不明顯，50%的患者在病程后期可因甲狀腺組織結(jié)構(gòu)萎縮、纖維化和破壞而出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥狀[4]，故臨床患者多以橋本甲狀腺炎合并甲減(橋本甲減)首診。目前西醫(yī)主要采用激素替代療法治療橋本甲減，雖可一定程度上改善病情，但副反應(yīng)多且易復(fù)發(fā)，患者依從性差[5]。中醫(yī)藥治療本病在延緩病情發(fā)展、改善臨床癥狀、調(diào)節(jié)免疫功能、降低抗體滴度等方面具有明顯優(yōu)勢[6]。近年來文獻報道顯示，中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療本病獲得了優(yōu)異的臨床療效，溫陽法也為諸多醫(yī)家治療橋本甲減的普遍選擇。故筆者從病因病機及治療出發(fā)，系統(tǒng)綜述近年來臨床工作者對本病的認識及研究進展，以為后續(xù)研究提供理論基礎(chǔ)。

1 陽氣虧虛是橋本甲減的病機關(guān)鍵

中醫(yī)學(xué)尚無橋本甲減相應(yīng)的中醫(yī)病名記載，根據(jù)其癥狀表現(xiàn)，其前期屬于“癭病”“心悸”等范疇，后期則可以“虛勞”“水腫”“膚脹”等論之[7-8]，亦有學(xué)者[9]認為以“癭濁”命名本病較妥。諸多醫(yī)家認為，稟賦不足、情志內(nèi)傷、風(fēng)熱邪毒損傷[10]、飲食失調(diào)及地理環(huán)境等是本病發(fā)生的主要原因。該病病位以肝脾腎三臟為主，與心相關(guān)。本病初起多實，病情遷延則因?qū)嵵缕⒛I陽虧，從而形成本虛標實之證[11]，陽虛不運或是本病的病機核心[12]。

1.1 先天稟賦不足，腎陰陽俱虧

腎者稟賦先天之精，為水火之臟，先天之本。腎中之精維系全身之陰陽，維持生理之活動，調(diào)節(jié)機體之代謝。若先天稟賦不足，腎精虧虛，腎中陰陽俱虧，則可出現(xiàn)畏寒肢冷、腰膝酸軟等一派虛寒之象，這與甲狀腺分泌不足、橋本甲減的臨床表現(xiàn)一致。有研究發(fā)現(xiàn)，部分橋本甲減患者在早期即合并原發(fā)性甲狀腺功能減退[13]。橋本甲狀腺炎多呈現(xiàn)家族聚集性，約有10%～15%的患者有家族史[14]；另有研究表明，本病的發(fā)生與多個自身免疫性甲狀腺病易感基因有關(guān)，如HLADQA1、0301等位基因、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)性抗原 4(CTLA-4)等[15]。另外，“腎為先天之本，脾為后天之本”，腎陽為脾陽之根，若腎虛水泛反侮傷脾，則可致脾腎陽虧之證。

1.2 飲食失調(diào)，環(huán)境因素可損脾陽

《諸病源候論》有載：“諸山黑土中，出泉流者，不可久居，常食令人作癭病。”《扁鵲心書》中亦載：“若山居人，溪澗中，飲其水，令人生癭瘤?！笨梢婏嬍呈д{(diào)、地理環(huán)境等因素可影響脾胃功能，脾運化水谷及水濕之功能失調(diào)，濕聚痰凝于頸前遂致癭病。然痰為有形之邪阻滯氣機，氣為血之帥，氣行則血行，氣滯多血瘀。久而氣滯、痰濁、血瘀相互搏結(jié)，虧耗陽氣致使本病綿延難愈。誠如《外科正宗·癭瘤論》所論: “夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結(jié)腫，乃五臟血、濁氣、痰滯而成?！绷硗狻峨s病源流犀燭》進一步解釋: “然西北方依山聚澗之民，食溪谷之水，受冷毒之氣，其間婦女往往生結(jié)囊如癭”，指出“冷毒之氣”可損脾陽致“結(jié)囊如癭”。

1.3 情志內(nèi)傷，肝氣郁滯終致脾腎陽虛

情志內(nèi)傷是本病的主要病因之一?！吨T病源候論》論癭病“動氣增患”，多由“憂恚氣結(jié)所生”。情志內(nèi)傷可使肝失疏泄，肝氣郁滯。誠如《丹溪心法·六郁》所論: “氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸癥生焉?！鼻橹緝?nèi)傷亦可致氣滯、痰濁、血瘀相互搏結(jié)，陽氣虧耗；若氣郁化火可煉津為痰，耗氣傷陰，成陰虛陽亢之象，應(yīng)與橋本甲狀腺炎早期合并甲亢的臨床表現(xiàn)。然木強則侮土，脾土被克則脾運無權(quán)，化氣行水之力乏源，精微不化，精氣欠升，可見便秘、嗜睡、頭暈等癥狀；若病情遷延，后天之本無以滋養(yǎng)先天之本，終致腎氣不足，腎陽虛損。臨床癥見[8]頸前腫脹不適，質(zhì)地堅韌或硬可有觸痛，病程較長，日久難愈，精神不振，畏寒肢冷，或有腰膝酸痛，小便清長，甚則伴有浮腫、舌體淡胖，或有齒痕、苔薄白、脈沉細等。

1.4 陽氣久虛入絡(luò)及其他理論

劉婧等[16]基于經(jīng)絡(luò)學(xué)說，認為足厥陰肝經(jīng)、足太陰脾經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、任脈、督脈等共同組成甲狀腺之絡(luò)。黃錚等[17]則進一步分析指出，甲狀腺絡(luò)脈具有維持甲狀腺正常結(jié)構(gòu)和功能之功用，且“易虛”“易瘀”。他們認為，橋本甲狀腺炎病久至后期脈絡(luò)空虛不榮，絡(luò)體失養(yǎng)，無以保障“氣主煦之”“血主濡之”功能的正常發(fā)揮，終成陽氣虧虛、絡(luò)息成積之證。另有學(xué)者[18]從氣血津液角度研究橋本病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，提出因心為火臟，心之陽氣可推動血行，心陽和心血關(guān)系密切，疾病發(fā)展后期往往火源不足，故而出現(xiàn)氣血陰陽俱損，患者出現(xiàn)心悸怔忡、面色白光白、精神萎靡等癥狀。

2 溫陽法治療橋本甲減

諸多醫(yī)家根據(jù)橋本甲減陽氣虧虛之病機擬溫陽之法，或內(nèi)治或外治均獲佳效。

2.1 中醫(yī)內(nèi)治

2.1.1 分期辨證論治 西醫(yī)將HT分為甲狀腺功能亢進期，亞甲狀腺功能亢進期、甲狀腺功能正常期、亞甲狀腺功能減退期和甲狀腺功能減退期，中醫(yī)也多將本病病程分為早、中、晚三期進行分期論治[19]；而臨床醫(yī)家[20]結(jié)合橋本甲狀腺炎疾病特點，將本病分為心肝火旺、肝郁脾虛、脾腎陽虛、痰濕阻滯、脾氣虛證、肝氣郁證、陰陽兩虛等多種證型，陽虛證多為橋本甲狀腺炎患者后期的主要證型，與西醫(yī)之亞甲狀腺功能減退期和甲狀腺功能減退期相對應(yīng)。因此，諸多醫(yī)家從分期辨證論治出發(fā)，擬溫陽法為治療大法治療橋本甲減。

王旭認為本病肝脾腎三臟相互影響[21]，尤以脾腎虧虛、痰瘀互結(jié)為病機關(guān)鍵[22]，而三期治療時也當各有側(cè)重。溫腎助陽、建中益氣為后期治療大法，兼顧化痰消癭、陰陽并補，常用方為右歸丸、二仙湯等加減，藥用熟地黃、仙茅、仙靈脾、黨參、白術(shù)、補骨脂、菟絲子等。另外王旭還指出[14]：“益火補土法”即溫養(yǎng)命門之火以健脾土之陽的治療方法，也為橋本甲減的常用方法之一，即通過益腎健脾使腎陽得滋，脾陽得養(yǎng)，則血脈得行，瘀血自化，癭病得除。方邦江[23]則認為HT發(fā)病并非按照甲狀腺功能正常-甲亢-甲減三期順序進展，故治療時當注意“三結(jié)合”，即本病與他病相結(jié)合、局部與整體相結(jié)合、扶正與祛邪相結(jié)合。

陽和湯是治療瘡瘍陰證的基本方，因其具有“陽和一轉(zhuǎn)，寒凝悉解”的治療特點，不少醫(yī)家將其運用到橋本甲減的治療中[24,8]。如許芝銀[8]自擬之名方扶正消癭方，即是在陽和湯的基礎(chǔ)上加以漢防己、桃仁、雷公藤、法半夏、茯苓、陳皮、丹參等，諸藥合用共奏溫腎健脾、化痰祛瘀之功。另外，諸多醫(yī)家常用功善溫陽之經(jīng)方治療HT后期，證屬脾腎陽虛之患者，如林蘭[25]常用金匱腎氣丸化裁以溫補脾腎。黎建華等[26]則認為HT甲減期多為少陽寒化之證，當給予真武湯合五苓散加減，其臨床實驗中顯示，實驗組可比對照西藥組更好地改善患者的甲狀腺功能且安全可靠。

2.1.2 專方專藥治療 岳美中[27]指出，臨床醫(yī)者在辨證施治的同時還需辨病名(包括中醫(yī)與西醫(yī)病名)，從而辨識疾病的基本矛盾所在。專病專方專藥治療，便是建立在辨病的基礎(chǔ)上，能夠切中病的本質(zhì)，即根本病機解決關(guān)鍵病理變化的治療方法[38]。因此，諸多醫(yī)家以專方專藥結(jié)合病情變化加減化裁治療本病，并均以溫陽法為治療大法貫穿始終，療效頗佳。韓瑚等[12]認為陽虛不運是HT的病機核心，自擬溫腎運脾湯治之，其臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，實驗組不僅可明顯改善HT患者的癥狀與體征，且能更好地預(yù)防繼發(fā)性甲減的發(fā)生。劉小平等[29]擬溫陽散寒化痰通絡(luò)法為基本大法，選用芍甘附子湯加味治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴發(fā)HT。胡一奇[30]等則將陽和湯作為橋本甲減的基本方，將60例橋本病合并脾腎陽虛患者隨機分為治療組(陽和湯加減)和對照組(單純給予優(yōu)甲樂口服)，12周后療效觀察示，治療組有效率、癥狀改善程度、抗體下降程度等均優(yōu)于對照組，可見陽和湯可調(diào)整患者免疫、代謝、內(nèi)分泌紊亂的病理狀態(tài)，具有較好的應(yīng)用前景。

2.1.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 有研究者[19]在臨床中發(fā)現(xiàn)，西醫(yī)治療初期效果顯著，后期副作用大，復(fù)發(fā)率高，而單純使用中藥甲狀腺功能水平難以完全平衡。中西結(jié)合治療則可在較快改善患者相關(guān)指標的同時，減少西藥的用藥量，減輕毒副作用，且有調(diào)節(jié)免疫及體質(zhì)之作用。有學(xué)者[31-33]從HT患者后期脾腎陽虛證出發(fā)，擬用溫陽化痰方合左旋甲狀腺素鈉治療本病，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組總有效率高于對照組，該治法能夠明顯減輕患者的自覺癥狀及體征，改善甲狀腺功能，縮小甲狀腺體積。另外還可有效降低Th1細胞因子干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及Th2細胞因子IL-6水平。諸多醫(yī)家喜用二仙湯(仙茅，淫羊藿)加減聯(lián)合左旋甲狀腺素鈉治療本病。如沈廣禮等[34]在122例HT患者的臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，研究組(62例)患者臨床有效率達95.16%，對照組(60例)則為83.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。嚴恒等[35]將72例橋本甲減患者隨機分為觀察組(二仙湯合軟堅消癭湯+優(yōu)甲樂)和對照組(單純給予優(yōu)甲樂)，前者臨床療效有效率為91.67%，顯著高于對照組患者69. 44%。二者的臨床研究均發(fā)現(xiàn)，實驗組患者血清甲狀腺激素水平及抗體下降幅度優(yōu)于對照組。鄭倩倩[36]等應(yīng)用右歸丸聯(lián)合硒酵母治療橋本甲減(脾腎陽虛證)患者，發(fā)現(xiàn)治療甲狀腺抗體 TPOAb、TGAb 滴度較前降低，TRAb滴度無明顯影響。

2.2 中醫(yī)外治

不少醫(yī)家采用具有溫陽作用的艾灸治療本病。張育瑛等[37]采用艾灸治療HT后期出現(xiàn)的脾腎虧虛、命門火衰之證，其選用命門、關(guān)元、膻中、中脘、腎俞、大椎等穴位以扶助陽氣、培補命門之火，患者癥狀改善明顯。張徐惠等[38]則用隔藥餅灸聯(lián)合優(yōu)甲樂治療橋本甲減患者，他們將附子、鹿角霜、枸杞、乳香、肉桂按3∶2∶1∶1∶1比例調(diào)制成藥餅，并取大椎、命門、膻中、中脘、關(guān)元、腎俞(雙側(cè))、足三里(雙側(cè))等穴位灸之，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可明顯改善患者的甲狀腺功能，降低甲狀腺自身抗體。

2.3 治未病

治未病是中醫(yī)學(xué)的預(yù)防思想，主要包括未病先防、既病防變及瘥后防復(fù)三方面，其對有效預(yù)防HT的發(fā)生發(fā)展和防止復(fù)發(fā)具有重要意義[39]。臨床工作者在臨證之時經(jīng)常會遇到“無證可辨”患者，即患者甲狀腺功能除TPOAb、TGAb陽性外，余各項均無異常，且不伴有明顯臨床癥狀，故“既病防變”對于本病的治療尤為重要，而避免甲狀腺功能正常的HT患者出現(xiàn)不可逆的甲減則是既病防變的重點之一。溫陽法在HT早期使用或可預(yù)防甲減的產(chǎn)生[12]。王旭[14]則提出若在病情進展過程中出現(xiàn)乏力、肢腫、便溏等癥狀，且甲功有輕度異常者，需在原有治療基礎(chǔ)上加入補益腎元之品，以達“無令得受肝之邪”之效；且在治療本病時當選用玄參、浙貝母、牡蠣等含碘量低、毒副作用較小的藥物，可以克服含碘藥的弊病，又能提高中藥復(fù)方療效。另外，未病先防及瘥后防復(fù)對于本病的治療亦具有重要意義。崔云竹[40]認為HT未病先防主要是早診斷和低碘飲食，陸德銘[41]常囑咐患者應(yīng)禁食十字花科的蔬菜及菜籽油，以防其代謝產(chǎn)物抑制甲狀腺碘吸收，久之造成人體內(nèi)甲狀腺激素生成障礙。

3 小結(jié)與展望

HT發(fā)病率逐年增高，橋本甲減為本病臨床最常見類型，常合并不孕、流產(chǎn)以及惡性腫瘤等[42-44]不良后果的發(fā)生。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無特效藥物，中醫(yī)藥治療具有一定優(yōu)勢。中醫(yī)學(xué)認為，先天稟賦不足、飲食失調(diào)、環(huán)境因素、情志失常等病因可使陽氣虧虛，以脾腎為主亦可損傷心陽。因此，諸多醫(yī)家擬溫陽為治療大法治療橋本甲減，發(fā)現(xiàn)其在改善患者癥狀體征、降低甲狀腺激素水平和甲狀腺自身抗體滴度水平等方面具有顯著優(yōu)勢；若與西醫(yī)結(jié)合治療，則可在較快地改善患者相關(guān)指標的同時，減少西藥的用藥量，減輕毒副作用。但是，HT的臨床試驗及藥理學(xué)研究仍然是亟待突破的難點。筆者建議，未來對溫陽法治療橋本甲減的研究可從以下幾方面著手。一是加強對相關(guān)古籍的發(fā)掘、整理工作。中醫(yī)認識癭病、論治癭病由來已久，中醫(yī)古籍里尚有不盡的寶藏亟待中醫(yī)學(xué)者的挖掘與繼承；二是加強中醫(yī)病機的指導(dǎo)作用。因本病病程綿長、癥狀復(fù)雜，中醫(yī)各家對本病觀點不一，目前尚無中醫(yī)行業(yè)的診斷標準。而中醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)涵是病機的主體地位及其審證求因、審因論治思維模式的構(gòu)建過程[45]，抓住陽氣虧虛病機的指導(dǎo)作用，或可為大數(shù)據(jù)下中醫(yī)對橋本甲減的研究提供思路；三是加強HT的病理機制研究，探究現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)病機制與中醫(yī)陽氣虧虛病機之間的相似性，總結(jié)溫陽內(nèi)治法的具體用藥思路，深入探索溫陽法治療橋本甲減的內(nèi)在機制?，F(xiàn)有文獻多是依據(jù)治療后患者抗體、細胞因子水平等改變，從而推測中藥對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，而中藥具體作用機制尚無準確報道。故借助統(tǒng)計學(xué)等手段，系統(tǒng)總結(jié)溫陽法的具體用藥思路，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、蛋白組學(xué)、免疫組學(xué)等先進的研究方法，或可促進對溫陽法治療橋本甲減內(nèi)在機制的深入探索；四是加強溫陽外治法方面的研究，促進外治法(艾灸等)的研究成果與研發(fā)專利的臨床轉(zhuǎn)化。相信隨著中醫(yī)古籍的挖掘、病機主體地位的確立和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進展，HT的中醫(yī)診斷標準、觀察指標及療效判定標準將得到確立，中醫(yī)和西醫(yī)的優(yōu)勢相乘，臨床療效將得到質(zhì)的飛躍[46]，溫陽法治療橋本甲減的深入機制將會被闡明。