中醫(yī)藥在女性生育力保存領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀?

吳媛媛，鐘義惠，李芳艷，羅志娟

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，南寧 530000)

生育力保存指用手術(shù)、藥物或輔助生殖技術(shù)等對存在不孕或不育風(fēng)險(xiǎn)的成人或兒童提供幫助，保護(hù)其生殖內(nèi)分泌功能并獲得遺傳學(xué)后代。2018年，美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)更新了關(guān)于生育力保存的臨床實(shí)踐指南，更新的指南在女性生育力保存方面認(rèn)為，對于有保留生育功能意愿的女性腫瘤患者，應(yīng)當(dāng)在治療開始前盡早探討相關(guān)保留生育措施，適時(shí)推薦相關(guān)腫瘤專家及生殖專家提供思路及意見[1]。本文將對中醫(yī)藥在女性生育力保存領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 生育力保存的影響因素

生育力保存的影響因素主要包括環(huán)境、生理、病理、社會(huì)和其他因素等。環(huán)境因素如因職業(yè)要求必須接觸化學(xué)污染[2]，日積月累的毒素對女性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生損傷。有學(xué)者對長期接觸某些化學(xué)物質(zhì)女性工作者的懷孕時(shí)間進(jìn)行分析[3]，發(fā)現(xiàn)已有明確證據(jù)顯示，農(nóng)藥與鉛、鎘等可對婦女懷孕時(shí)間產(chǎn)生不利影響，可直接導(dǎo)致懷孕時(shí)間延長及新生兒體質(zhì)量低于標(biāo)準(zhǔn)；生理上，生育率嚴(yán)格取決于個(gè)人的年齡，生育高峰發(fā)生在20歲初35歲后急劇下降[4]，卵母細(xì)胞質(zhì)量隨著年齡增長而下降，而閉鎖卵泡增加、卵巢儲(chǔ)備功能下降，都是生育力低下的直接表現(xiàn)[5]；卵巢自身發(fā)育不良，可能與遺傳變異、基因間的異常相互作用、自身免疫性卵巢萎縮，或感染性疾病、醫(yī)源性因素、放療和化療引起的卵巢功能障礙等有關(guān)[6]，情緒管理不當(dāng)和不良的生活習(xí)慣等其他原因均對生育力產(chǎn)生不良影響[7]。

2 生育力保存方法

ASCO推薦生育力保存的方法包括胚胎凍存、未受精卵母細(xì)胞的低溫保存、卵巢移位、保留生育功能手術(shù)、卵巢功能抑制和卵巢組織凍存與移植[1]。改良的卵巢刺激方案和冷凍保存技術(shù)的進(jìn)步為希望在癌癥治療前保持生育能力的婦女提供更多選擇[8-9]。生育力保存現(xiàn)代治療手段即輔助生殖技術(shù)、手術(shù)治療、藥物治療和現(xiàn)代生物技術(shù)[10]。胚胎冷凍、卵母細(xì)胞冷凍、未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)成熟、卵巢體外激活等輔助生殖技術(shù)的面世與發(fā)展，攻克了不孕癥的難題，但其引發(fā)的多胎妊娠問題增加了產(chǎn)婦和嬰兒的健康風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。卵巢移植手術(shù)及生育力保存手術(shù)主要針對腫瘤患者，生育力保存手術(shù)在交界性卵巢腫瘤、非上皮性卵巢癌、早期宮頸癌及高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌的腫瘤患者生育保存應(yīng)用較多[10]。有學(xué)者[13]深入評估生育力保存手術(shù)治療卵巢交界性腫瘤的安全性和生殖結(jié)局，通過文獻(xiàn)系統(tǒng)回顧，從疾病復(fù)發(fā)性、妊娠率、死亡率著手，認(rèn)為單側(cè)卵巢切除術(shù)更適于作為保留生育能力的首選方法。目前，生育力保存的藥物治療主要為促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、孕激素、抗雌激素抑制劑和芳香化酶抑制劑等?，F(xiàn)代生物技術(shù)包括干細(xì)胞治療卵泡的體外培養(yǎng)及人造卵巢技術(shù)。

3 中醫(yī)對生育力保存的認(rèn)識(shí)

女性生育力指有正常的周期排卵且受孕、妊娠的能力。中醫(yī)沒有對生育力的明確記載，根據(jù)其生理病理，可將生育力低下屬于“不孕”“閉經(jīng)”“月經(jīng)過少”等范疇。

3.1 腎為主要病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為腎藏精主生殖，為先天之本?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩唬骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更發(fā)長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”詳細(xì)描述了女子生育所需的生理?xiàng)l件及生育功能衰竭的原因?！疤旃镏痢笔堑蒙臈l件，《醫(yī)宗金鑒·調(diào)經(jīng)門》指出：“先天天癸始父母，后天精血水谷生”。任沖脈通而盛，月經(jīng)按期而至。年老而腎氣不足，沖任失氣血充養(yǎng)而虛衰，天癸隨腎氣耗而竭，即卵巢功能低下，生育能力不足。總之，女子的一切生殖活動(dòng)總以腎為根本。

3.2 腎與心、肝、脾的關(guān)系

《難經(jīng)·論臟腑》云：“五臟亦有六臟者，謂腎有兩臟也。其左為腎，右為命門。命門者，謂精神之所舍也；男子以藏精，女子以系胞，其氣與腎通，故言臟有六也?！泵T藏精舍神，命門為腎的一部分，命門與生殖功能也有關(guān)系。《石室秘錄》記曰：“心得命門，而神明有主”“肝得命門而謀慮”“脾得命門而能轉(zhuǎn)輸”，說明命門參與心肝脾生理功能的運(yùn)行。

腎主閉藏，主藏精，肝主疏泄為血海，精血本同源，一閉一泄，兩者對精血儲(chǔ)存封藏，統(tǒng)攝調(diào)節(jié)，故月經(jīng)來去有度?！恶T氏錦囊秘錄·乙癸同源論》云：“東方之木，無虛不可補(bǔ)，補(bǔ)腎即所以補(bǔ)肝；北方之水，無實(shí)不可瀉，瀉肝即所以瀉腎”，指出肝腎同源，肝腎應(yīng)同治。肝為剛臟，陰常不足，陽常有余，平日賴腎水以滋養(yǎng)，柔其剛悍之性；腎為肝之母，肝郁腎也郁。

腎為先天之本，脾為后天之本，先天之精即生殖之精藏于腎，后天之精即臟腑之精有賴脾胃滋養(yǎng)，先天之精為后天之精提供物質(zhì)基礎(chǔ)，后天之精不斷供養(yǎng)先天之精，兩者相輔相成、相互為用，即古人所謂“先天生后天，后天養(yǎng)先天”?！毒霸廊珪D人規(guī)》曰：“婦人久宿痞，脾腎必虧，邪正相搏，牢固不動(dòng)，氣聯(lián)子臟則不孕，氣聯(lián)沖任則月水不通。”脾腎兩虛，氣血不生，沖任不固，難以成孕。

腎藏精，心主血脈，精血同源互生。《素問·評熱病論篇》云:“胞脈者，屬心而絡(luò)于胞中。月事不來者，胞脈閉也”，可知胞脈絡(luò)于心?！妒颐劁洝分赋?，胞脈“上系于心，下連于腎，此脈乃通上通下，為心腎接續(xù)之關(guān)”。心腎相交，血脈流暢，調(diào)節(jié)月事如常。《格致余論·房中補(bǔ)益論》云：“人之有生，心為火居上，腎為水居下，水能升而火能降，一升一降，無有窮已，故生意存焉?！碧搫诰貌。渴虏还?jié)，損耗腎陰；素體陽虛，年高命門衰，勞欲久病，耗竭腎陽；思慮過度，暗耗心陰；虛汗過度，心氣不足，使心陽虛，水火不濟(jì)，心腎失交，陰陽不調(diào)。

4 中醫(yī)藥關(guān)于生育力保存治療

中醫(yī)藥在女性生育方面應(yīng)用有獨(dú)特優(yōu)勢，利用中醫(yī)藥特有的多層次、多途徑、多靶點(diǎn)進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，尤其在提高卵巢儲(chǔ)備功能，改善子宮內(nèi)膜容受性，適時(shí)介入輔助生殖技術(shù)前后調(diào)理優(yōu)勢獨(dú)到[14]。

4.1 中醫(yī)藥提高卵巢儲(chǔ)備功能

徐碧紅[15]對70例腎虛性卵巢早衰患者進(jìn)行補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)膏方治療，發(fā)現(xiàn)膏方組在改善患者月經(jīng)情況、提高雌二醇(E2)、CD4+水平，降低促黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、CD8+水平總有效率優(yōu)于西藥組，有效調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能和免疫功能，膏方治療體現(xiàn)了中醫(yī)防治結(jié)合的整體思想。李瀟[16]采用二仙湯治療脾腎陽虛型早發(fā)性卵巢功能不全患者80例，治療3個(gè)月后中藥組臨床療效有效率高于對照組，明顯改善患者性激素水平，改善其健康狀況，提高其生活質(zhì)量且無任何不良反應(yīng)。二仙湯作為調(diào)理腎臟經(jīng)典方，善溫腎壯陽與滋陰瀉火同用，故陰平陽秘，精神乃治。熱敏灸治療作為新的艾灸治療方式，特點(diǎn)是內(nèi)源性熱敏調(diào)控途徑調(diào)節(jié)腧穴使其熱敏化，從而加強(qiáng)經(jīng)氣傳導(dǎo)，提高臨床療效。有研究發(fā)現(xiàn)，熱敏灸可配合電針及中藥改善月經(jīng)情況，調(diào)整月經(jīng)周期，改善卵巢衰退功能引起的癥狀，增強(qiáng)免疫力，延緩卵巢衰老[17-18]。熱敏灸可能是以其“火性熱而至速”特性，“消陰翳，走而不守，善入臟腑”，“宣通氣血，使逆者得順，滯者得行”(《神灸經(jīng)綸》)，通過經(jīng)絡(luò)間的調(diào)節(jié)，深入卵巢影響其作用機(jī)制。

在實(shí)驗(yàn)研究中，應(yīng)用中醫(yī)藥改善動(dòng)物卵巢功能的研究不可枚舉，從影響卵泡數(shù)量及發(fā)育質(zhì)量、卵巢血供等相關(guān)的細(xì)胞因子著手，表明中醫(yī)藥的恢復(fù)治療作用行之有效。張曉麗[19]研究顯示，滋腎育胎丸可上調(diào)免疫性不孕小鼠卵母細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)水平，減少卵母細(xì)胞凋亡并促其增殖，加強(qiáng)其遷徙和侵襲能力，改善其活性。孫曉換等[20]發(fā)現(xiàn)，逍遙丸含藥血清可以上調(diào)卵母細(xì)胞中Smad1/5/8蛋白表達(dá)，且用藥劑量越高效果越明顯。通過上調(diào)Smad1/5/8磷酸化，增強(qiáng) BMP-Smads 信號傳導(dǎo)，改善卵泡生長環(huán)境，促進(jìn)卵泡發(fā)育。關(guān)元穴為臟腑之精氣匯聚之募穴及足三陰經(jīng)與任脈之會(huì)，常艾灸關(guān)元可加強(qiáng)人體元?dú)?，增?qiáng)免疫功能[21]；腎脾肝三陰經(jīng)緊環(huán)繞陰器，三陰交屬腎脾肝三陰經(jīng)相交點(diǎn)，是治療婦女經(jīng)帶胎產(chǎn)病癥的重要穴位[22]。研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)元、三陰交配伍可提高去卵巢大鼠雌激素水平,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌紊亂[23-25]，其對性腺保護(hù)的作用機(jī)制可能為培本以固其原，調(diào)經(jīng)絡(luò)以平陰陽。張彩榮等[26]發(fā)現(xiàn)，艾灸卵巢早衰大鼠關(guān)元、雙側(cè)三陰交穴可改善其卵巢早衰病理損傷，降低血清中炎性因子IL-6、IL-1β含量，改善卵巢炎性反應(yīng)，下調(diào)卵巢磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表達(dá)水平，通過抑制PI3K信號傳導(dǎo)通路磷酸化，減少AKT活化，從而減少原始卵泡的過早耗竭，延緩卵巢早衰。

綜上，不論是內(nèi)服中藥方或外治針艾灸，中醫(yī)藥在改善卵巢儲(chǔ)備功能方面均見療效，可能是通過參與某些信號通路的激活發(fā)展，調(diào)節(jié)性激素水平，改善卵巢生理功能，促進(jìn)卵泡卵母細(xì)胞生長，促進(jìn)細(xì)胞增殖，減少卵巢顆粒細(xì)胞凋亡。

4.2 中醫(yī)藥改善子宮內(nèi)膜容受性

《傅青主女科》曰：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”，強(qiáng)調(diào)精血充沛是攝孕的關(guān)鍵條件。子宮是孕育的重要部位，而內(nèi)膜是子宮容納胎元的基礎(chǔ)，在胚胎著床及發(fā)育過程中有重大意義。楊永琴[27]總結(jié)尤昭玲治療子宮內(nèi)膜容受性不良的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為其病機(jī)為腎虛血瘀、脾虛失運(yùn)、肝氣郁結(jié)等；江媚[28]整理肖承悰治療子宮內(nèi)膜容受性低下經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為其低下系由腎精虧虛，心血不足，七情內(nèi)傷、血瘀造成胞脈胞絡(luò)虧損、受阻。根據(jù)其病因病機(jī)，中醫(yī)在具體治療中以補(bǔ)氣養(yǎng)血、活血化瘀為主。王小云[29]認(rèn)為治療子宮內(nèi)膜容受性低的關(guān)鍵核心在于補(bǔ)腎養(yǎng)血，調(diào)沖任，治療應(yīng)求本，治標(biāo)兼治本，調(diào)治沖任督帶脈，使臟腑氣血調(diào)和，進(jìn)而增強(qiáng)子宮內(nèi)膜黏附性，改善其容受能力，使胚胎和內(nèi)膜達(dá)到平衡。肖承悰[28]以自擬二補(bǔ)助孕湯治療腎虛型子宮內(nèi)膜容受性低造成體外受精-胚胎移植技術(shù)(IVF-ET)失敗患者3個(gè)月，子宮內(nèi)膜厚度及雌激素水平較前大有改善，半年后妊娠率可達(dá)57.1%。金哲[30]治療子宮內(nèi)膜容受低下始終貫徹“水到渠成”思想，著重利腎水、祛水濕、納水谷、行經(jīng)水，從內(nèi)膜結(jié)構(gòu)形態(tài)和直接影響內(nèi)膜組織的甾體激素等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度闡釋中醫(yī)基礎(chǔ)思想指導(dǎo)下補(bǔ)腎健脾、活血化瘀的治療原則。

多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[31-33]，以補(bǔ)腎活血為主的中藥復(fù)方可提高或者抑制與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子，增加甾體激素受體表達(dá)，對大鼠排卵及受孕過程中的內(nèi)膜起增殖分泌作用，促進(jìn)腺體、間質(zhì)、胞突飲及血管等物質(zhì)發(fā)育生成，完善內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，達(dá)到改善內(nèi)膜容受性目的，利于胚胎著床發(fā)育。有研究指出，補(bǔ)腎類藥物中含有雌激素樣活性[34]，補(bǔ)腎類中藥結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性雌激素結(jié)構(gòu)相似，通過直接結(jié)合或間接激活等方式調(diào)節(jié)雌激素受體，參與激素代謝與分泌，從而對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生影響。

4.3 中醫(yī)藥在輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用

輔助生殖技術(shù)出現(xiàn)帶來新的希望，但其產(chǎn)生的卵巢低反應(yīng)、促排卵引起的卵泡發(fā)育障礙、卵巢過度刺激和激素類藥物，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降等問題仍待解決。

卵巢低反應(yīng)表現(xiàn)為在輔助促排卵生育過程中對促性腺激素反應(yīng)低下，患者通?？梢姶萍に叵陆?、卵泡數(shù)量少、獲卵率低及妊娠率低等。腎藏精主生殖的生理功能是成孕的關(guān)鍵所在，卵泡是腎中精微產(chǎn)物，屬先天之精；先天不足，腎精匱乏，沖任不調(diào)，卵泡發(fā)育受阻，即使在促性腺激素刺激下數(shù)量仍然減少甚至無卵泡。連方[35]認(rèn)為腎精虧虛、肝失疏泄、陰陽失衡是卵巢低反應(yīng)的主要病機(jī)，其超排卵治療前應(yīng)用補(bǔ)腎調(diào)周法，經(jīng)后期注重滋陰養(yǎng)血補(bǔ)腎助陽，經(jīng)間期重用活血化瘀法促進(jìn)卵泡發(fā)育，經(jīng)后期不忘補(bǔ)腎助陽兼滋陰疏肝；在超排卵周期重視卵泡的發(fā)育，采用補(bǔ)腎滋陰法，調(diào)節(jié)卵泡生長。段亞亭[36]治療卵巢低反應(yīng)注重陰陽消長的動(dòng)態(tài)平衡，根據(jù)卵巢“藏泄有時(shí)”的規(guī)律，主張補(bǔ)腎疏肝和血法配合穴位埋線，臨床效果明顯。談?dòng)耓37]認(rèn)為先明辨內(nèi)外因，辨清疾病證型，結(jié)合卵泡生長發(fā)育各階段臟腑的調(diào)控作用，標(biāo)本兼顧，秉“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的治療原則，采用滋陰補(bǔ)陽序貫法平衡陰陽，增強(qiáng)卵泡對促性腺激素(Gn)的反應(yīng)性。

卵巢過度刺激綜合征 (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) 是IVF-ET周期促排卵治療不可避免產(chǎn)生的醫(yī)源性并發(fā)癥，促排卵治療產(chǎn)生的多卵泡引起卵巢體積增大、體質(zhì)量增加等形態(tài)學(xué)改變，其作用機(jī)制大多數(shù)與血管通透性增加有關(guān)。卵泡發(fā)育有賴腎精，多卵泡產(chǎn)生使腎精過度耗竭，腎精虧虛，陰陽失衡。《景岳全書》有“血即精之屬也”“血之源頭在于腎”“精血同源”，精血虧虛，血溢脈外，停積于體內(nèi)形成瘀血；同時(shí)，由于血管通透性增加，液體滲漏至組織間隙，血管內(nèi)易呈高凝狀態(tài)，容易造成瘀血。現(xiàn)代研究與古籍記載在卵巢過度刺激發(fā)生機(jī)制相呼應(yīng)。冉青珍[38]認(rèn)為卵巢過度刺激產(chǎn)生的腹水癥狀系因肝膽郁滯、疏泄失常、氣機(jī)不暢、水液運(yùn)化失調(diào)發(fā)為水腫，故治療以疏肝泄膽為主，善用小柴胡湯合溫膽湯，以通利三焦、調(diào)暢氣機(jī)、利水消腫。元媛[39]在常規(guī)控制性超排卵方案(COH)加用補(bǔ)腎活血方治療IVF取卵后輸卵管堵塞不孕患者，觀察其防治腎虛型OHSS療效。結(jié)果顯示，治療組OHSS輕、中度發(fā)生率及總發(fā)生率明顯低于對照組，新鮮囊胚移植成功率及成功妊娠概率明顯優(yōu)于常規(guī)治療方案患者。有研究發(fā)現(xiàn)[40-42]，針刺聯(lián)合中藥方劑、隔姜灸等其他方法治療脾腎虧虛型OHSS引起的水腫、腹水、腹脹等癥狀，療效顯著，治療常取足三里、氣海、關(guān)元、陰陵泉等脾腎經(jīng)、任脈穴位，已達(dá)補(bǔ)氣健脾、溫陽利水之效。脾不運(yùn)化，腎失氣化，脾腎陽虛，水液運(yùn)化失常，導(dǎo)致機(jī)體代謝功能障礙發(fā)為水腫、腹脹；脾不攝血、腎失藏精血之職，增加血管通透性，滲出之液不循經(jīng)脈發(fā)為瘀血。針刺發(fā)病臟腑所在經(jīng)絡(luò)的穴位，利于調(diào)節(jié)OHSS患者體內(nèi)水液代謝紊亂，改善血液凝集狀態(tài)，顧護(hù)正氣以御邪。

可見，中醫(yī)藥介入輔助生殖技術(shù)的治療越來越廣泛，在輔助生殖技術(shù)開展前后，加入中藥方劑對卵巢、卵母細(xì)胞、胚胎、子宮內(nèi)膜進(jìn)行調(diào)節(jié)，改善卵巢功能及保持組織活性，改善IVF-ET過程出現(xiàn)的不良反應(yīng)及不孕患者妊娠結(jié)局，在提高女性生育力方面具有重要意義。

5 結(jié)語

中醫(yī)藥在女性生殖系統(tǒng)應(yīng)用歷史久遠(yuǎn)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)在提高卵巢儲(chǔ)備功能、改善卵泡生長環(huán)境、促進(jìn)卵泡發(fā)育生長、延緩卵巢過早衰退等方面作用顯著。在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，更好地使中醫(yī)藥介入輔助生殖技術(shù)中，提高女性生育力，發(fā)揮中醫(yī)藥治未病的優(yōu)勢。中醫(yī)藥應(yīng)用女性生育力保存領(lǐng)域仍需開展更多的臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步證實(shí)中醫(yī)藥對女性生育力保存的有效性。