早發(fā)性卵巢功能不全相關(guān)信號通路研究進(jìn)展

李德保，周 莉，孫祖越

(1.上海市計劃生育科學(xué)研究所，中國生育調(diào)節(jié)藥物毒理檢測中心，上海 200032； 2.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，上海 201203；3.國家人口和計劃生育委員會計劃生育藥具重點實驗室，上海 200032；4.復(fù)旦大學(xué)生殖與發(fā)育研究院，上海 200032)

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是醫(yī)學(xué)上應(yīng)用很久的經(jīng)典名詞，其定義為女性在40歲之前就發(fā)生4～6個月的閉經(jīng)，同時伴隨卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平升高(FSH>40 U/L)而雌二醇水平降低。然而，POF只能代表卵巢功能衰竭的終末階段，不能很好涵蓋該疾病漫長而多變的臨床過程。因此，2008年美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)正式采用“原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency)”的概念[1]，但由于原發(fā)性一般是針對繼發(fā)性而言，這里的“原發(fā)性”已不是原意，引起了諸多困惑。2016年，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE)發(fā)表了最新的《POI處理指南》，將POI全稱更改為早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)，且將FSH的診斷閾值(40 U/L)降為25 U/L，旨在更早發(fā)現(xiàn)POI女性，達(dá)到早診斷、早治療的目的[2]。2016年12月中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組發(fā)表的《早發(fā)性卵巢功能不全的激素補(bǔ)充治療專家共識》中[3]，國內(nèi)相關(guān)專家將早發(fā)性卵巢功能不全定義為女性在40歲之前卵巢活動衰退的臨床綜合征，以月經(jīng)紊亂(如停經(jīng)或稀發(fā)月經(jīng))伴有高促性腺激素和低雌激素為特征。

任何階段的POI歸根到底都可能是由于原始卵泡數(shù)量減少、細(xì)胞凋亡或卵泡破壞增加、卵泡對促性腺激素刺激的無效反應(yīng)所致[1]。目前的研究中，已經(jīng)明確的病因有性染色體結(jié)構(gòu)異?；蚰承┏Ｈ旧w基因缺陷、自身免疫性卵巢損傷、感染因素和醫(yī)源性因素等，然而，仍有50%以上的POI病因不明[4]。了解與POI相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對闡釋POI的發(fā)病原因、恢復(fù)卵巢功能與尋找潛在的藥物治療靶點和診療新技術(shù)具有重要的意義。本文綜述了與POI相關(guān)的信號通路研究進(jìn)展。

1 TGF-β及其家族成員信號通路

1.1 TGF-β信號通路

轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是轉(zhuǎn)化生長因子超家族中的一類多功能細(xì)胞因子，包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3等多種亞型。一般直接參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的TGF-β受體由Ⅰ型和Ⅱ型受體亞單位組成，激活的TGF-β復(fù)合物與其他因子形成絲氨酸/蘇氨酸激酶復(fù)合物，進(jìn)而與TGF-β受體結(jié)合。與受體結(jié)合后，Ⅱ型受體激酶磷酸化并激活Ⅰ型受體激酶實現(xiàn)級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這導(dǎo)致不同下游底物和調(diào)節(jié)蛋白的激活，誘導(dǎo)不同功能靶基因的轉(zhuǎn)錄[5]。TGF-β信號通路主要可以分為兩類，一類由Smad(drosophila mothers against decapentaplegic protein)蛋白介導(dǎo)，稱為經(jīng)典通路。在此情況下，受體激活的Smad被Ⅰ型TGF-β受體激酶磷酸化，并與其他Smad蛋白形成復(fù)合物，后者能夠轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，從而誘導(dǎo)不同效應(yīng)器的轉(zhuǎn)錄。還有一類是非Smad蛋白介導(dǎo)的信號通路，如通過激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)通路傳導(dǎo)信號[6]。

TGF-β有多種生物學(xué)功能，參與生殖細(xì)胞的增殖分化和胚胎形成是其中重要的一部分，因此有學(xué)者對TGF-β信號通路在POI中的作用進(jìn)行了探索。Mantawy等[7]在研究放射性治療導(dǎo)致的POI時，發(fā)現(xiàn)Chrysin(5,7-二羥基黃酮)可以通過恢復(fù)雌二醇水平、維持正常卵巢組織結(jié)構(gòu)和對抗濾泡丟失來預(yù)防POI。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Chrysin對TGF-β信號通路和下游MAPK級聯(lián)的抑制作用可能是其治療放療誘導(dǎo)的POI的機(jī)制。Zhang等[8]在研究人羊膜上皮細(xì)胞(human amniotic epithelial cells，HAECs)對化療藥物導(dǎo)致的POI的治療作用時發(fā)現(xiàn)，在與HAECs共培養(yǎng)的顆粒細(xì)胞中不僅檢測到高濃度的TGF-β1，同時磷酸化的Smad2和Smad3蛋白表達(dá)量也明顯高于未經(jīng)治療的化療藥物處理組，HAECs可以激活顆粒細(xì)胞內(nèi)的TGF-β/Smad信號通路。由此可以看出，在不同的POI中，TGF-β含量的變化也不盡相同甚至相反，單純檢測TGF-β含量的變化是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，應(yīng)該結(jié)合病理診斷結(jié)果，進(jìn)一步探究其上下游信號分子，從而明確激活或者抑制的信號通路以及由此產(chǎn)生的效應(yīng)。

1.2 TGF-β超家族其他成員信號通路

TGF-β超家族是一大類結(jié)構(gòu)相關(guān)的細(xì)胞因子，主要包括TGF-β亞家族、骨形態(tài)發(fā)生蛋白與生長分化因子、激活素和抑制素亞家族等。除TGF-β外，還有一些家族成員介導(dǎo)的信號通路與POI有很強(qiáng)的相關(guān)性，在此一并介紹。

1.2.1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)

BMP由Urist在1965年首次在成人骨組織中發(fā)現(xiàn)，并在之后的研究中被確定為TGF-β超家族中的亞家族(BMp-1除外)。利用基因敲除的小鼠，研究人員證明BMP亞家族成員BMp-15與POI密切相關(guān)[9]。此外，越來越多的臨床案例[10]表明，BMp-15的基因突變導(dǎo)致人類產(chǎn)生POI，且在人類中自然發(fā)生的BMp-15突變產(chǎn)生的后果比在小鼠中更為嚴(yán)重，這可能與排卵和月經(jīng)周期的差異有關(guān)[11]。利用大鼠原代顆粒細(xì)胞和人顆粒細(xì)胞細(xì)胞系COV434，Moore等[12]發(fā)現(xiàn)給予BMp-15可引起Smad1/5/8途徑的快速和短暫磷酸化，從而激活Smad1/5/8途徑。但在早期非洲爪蟾胚胎發(fā)生過程[11]中，發(fā)現(xiàn)BMp-15作為Smad1/5/8通路和Wnt通路的抑制劑發(fā)揮作用，BMp-15強(qiáng)烈抑制BMp-4誘導(dǎo)的BMP響應(yīng)信號反應(yīng)，阻斷Smad1/5/8 MH2結(jié)構(gòu)域的磷酸化和活化。

上述實驗結(jié)果表明，在生殖發(fā)育過程中，BMp-15有時可能是激動劑的作用，有時也可能發(fā)揮抑制作用。實際上，當(dāng)BMp-15抑制一種誘導(dǎo)物，如BMp-4時，Smad1/5/8信號通路被抑制；然而，如果BMp-15抑制另一種抑制物，將可能導(dǎo)致Smad1/5/8通路的激活。可能的解釋是，不同的物種以及卵泡發(fā)育的不同時空，將會導(dǎo)致不同的信號閾值和信號時長，從而產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)效應(yīng)，這充分說明了BMP調(diào)控的精確性和復(fù)雜性。此外，大多數(shù)BMP成員，如BMp-2、BMp-4、BMp-6和BMp-7，已經(jīng)被證明在許多不同的細(xì)胞類型中激活了Smad信號通路發(fā)揮作用。

1.2.2 生長分化因子(growth differentiation factor，GDF)

在GDF亞家族中，與POI最密切也是最受關(guān)注的是GDF-9，GDF-9基因位于5號染色體的長臂上，研究發(fā)現(xiàn)GDF-9 mRNA僅在卵巢中高水平表達(dá)[13]，GDF-9的這種高選擇性表達(dá)提示了其在卵巢中獨特而重要的作用。已經(jīng)有多項研究表明，在一些POI患者中，GDF-9基因位點的突變是主要的病因。另外，GDF-9的特殊性還在于有充分的證據(jù)表明GDF-9和BMp-15在遺傳、生化和功能水平上存在協(xié)同作用[14]。與POI相關(guān)的BMp-15突變可降低其與GDF-9的協(xié)同作用，從而從另一個角度闡釋了POI產(chǎn)生的原因[15]。通常，GDF-9 與受體間變性淋巴瘤激酶-5(anaplastic lymphoma kinase，ALK5)和II型BMP受體(BMPRII)結(jié)合后，誘導(dǎo)Smad2/3磷酸化，從而激活Smad2/3信號通路[16]，而BMp-15一般是結(jié)合受體BMPRII和ALK6并隨后激活Smad 1/5/8信號通路；現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，BMp-15和GDF-9也可以通過形成異二聚體，與受體BMPRII-ALK4/5/7-ALK6復(fù)合物結(jié)合，激活Smad 2/3信號通路[17]。

1.2.3 激活素、抑制素、抗苗勒氏管激素

除上述之外，TGF-β超家族中的其他成員，如激活素(activin)、抑制素(inhibin)和抗苗勒氏管激素(anti-müllerian hormone，AMH)等，與某些特發(fā)性POI的形成也有一定的關(guān)系。激活素促進(jìn)垂體前葉釋放FSH，并在生殖生物學(xué)、胚胎發(fā)育以及炎癥和纖維化的控制中發(fā)揮多方面的作用[18]；與之相對的，抑制素則是作為垂體FSH合成的負(fù)性調(diào)節(jié)劑或作為旁分泌因子在調(diào)節(jié)卵巢功能中發(fā)揮作用[19]；AMH則與功能性卵巢儲備相關(guān)，因此在POI中常被用作診斷和預(yù)后標(biāo)志物[20]。激活素結(jié)合到激活素Ⅱ型受體(ActRII或ActRIIB)上，使這些Ⅱ型受體磷酸化激活素I型受體(ActRIB)進(jìn)而激活A(yù)LK4，活化的ALK4磷酸化細(xì)胞內(nèi)信號蛋白Smad2/3，從而使Smad2/3蛋白與Smad4蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核而發(fā)揮效應(yīng)[21]。盡管激活素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已被廣泛認(rèn)知，但抑制素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制仍然是一個活躍的研究領(lǐng)域，暫沒有完整的論述。AMH也有其被報道的通路，即AMH通?？梢酝ㄟ^與Ⅰ型受體ALK2/ALK3或Ⅱ型受體(MISRII)結(jié)合，從而激活Smad 1/5/8信號通路[22]。

TGF-β超家族相關(guān)的信號通路與POI的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，為POI發(fā)病原因的闡釋以及POI未來治療方向提供了一定的參考。同時由于TGF-β超家族成員眾多、信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)精確而復(fù)雜，仍有許多地方值得作進(jìn)一步探討，如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與POI關(guān)聯(lián)性的強(qiáng)度以及治療靶點的鑒定與篩選。目前的研究更多的是關(guān)注于篩選和報道更多POI相關(guān)基因，在利用這些發(fā)現(xiàn)探索內(nèi)在的分子機(jī)制上還做得比較少。這其中，尤其值得注意的是BMp-15，在遺傳因素導(dǎo)致POI的患者中，BMp-15缺陷占比較高，僅次于FMR1基因缺陷[19,23]。

2 PI3K-AKT和Hippo信號通路

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信號通路是體內(nèi)的基礎(chǔ)信號通路，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其不僅在調(diào)控腫瘤中具有重要作用，對卵巢休眠和初始卵泡激活也有重要意義。Hippo信號通路雖然是新興的信號通路，但已經(jīng)顯示出該通路復(fù)雜多變，與其他信號通路存在諸多交聯(lián)且參與調(diào)控卵泡發(fā)育。近年來，原始卵泡體外激活(in vitro activation of primordial follicles，IVA)為POI患者恢復(fù)生育能力提供了一種新的技術(shù)，而IVA便是基于PI3K-AKT信號通路和Hippo信號通路而開發(fā)的[24]。2013年Kazuliro等[25]首次提出該項技術(shù)并應(yīng)用到臨床，使POI患者成功妊娠并產(chǎn)下健康嬰兒，展示出其重大的應(yīng)用價值。

2.1 PI3K-AKT信號通路

對于PI3K-AKT信號通路，激活或抑制的AKT可以影響眾多下游信號分子，研究較多并與POI相關(guān)性較大的為FoxO信號通路和mTOR信號通路，在此分別敘述。

2.1.1 PTEN/PI3K/AKT/FoxO3信號通路

磷酸酯酶與張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog，PTEN)是PI3K/AKT信號通路的負(fù)調(diào)控因子，利用基因分析工具誘導(dǎo)切除成人卵母細(xì)胞中的PTEN，會導(dǎo)致AKT過度活化、叉頭轉(zhuǎn)錄因子O3(forkhead transcription factor O3，F(xiàn)oxO3)過度磷酸化和FoxO3核輸出，最終導(dǎo)致原始卵泡過度活化和POI[26]。而FoxO3缺陷小鼠表現(xiàn)出原始卵泡的全身激活，導(dǎo)致卵巢增生、卵泡耗盡、POI和不孕[27]。卵母細(xì)胞特異性切除PTEN和FoxO3導(dǎo)致了幾乎完全相同的初始卵泡激活表型。進(jìn)一步的研究表明，PI3K抑制劑抑制了PTEN基因敲除的卵巢表型，而不是FoxO3基因敲除的卵巢表型，表明FoxO3位于PTEN下游。對于卵泡激活，F(xiàn)oxO3是PI3K/AKT通路的主要效應(yīng)器，而PTEN在卵母細(xì)胞內(nèi)的基本作用就是調(diào)節(jié)FoxO3[26]。這些結(jié)果提示PTEN/PI3K/AKT/FoxO3通路的負(fù)調(diào)控可能導(dǎo)致卵泡激活延遲和原始卵泡閉鎖，而PTEN的抑制和PI3K的激活可能導(dǎo)致休眠卵泡的激活。有趣的是，往往是由于PTEN/PI3K/AKT/FoxO3信號通路的過度激活導(dǎo)致POI的產(chǎn)生，但激活此通路又可以為不孕的POI患者帶來治療希望。這其實也表明了IVA技術(shù)的局限性，即無法對卵泡被完全耗盡而無休眠卵泡的POI患者應(yīng)用此技術(shù)。

卵泡顆粒細(xì)胞具有廣泛的能量生成和自由基清除功能，可能與POI有關(guān)，Ernst等[28]發(fā)現(xiàn)參與氧化防御的蛋白可能通過PI3K/PTEN/AKT信號通路調(diào)節(jié)初級卵泡顆粒細(xì)胞中的卵泡生長，通過抑制因子PTEN的負(fù)調(diào)節(jié)器發(fā)揮作用。Chang等[29]發(fā)現(xiàn)順鉑治療降低了PTEN水平，使得PTEN/AKT/FoxO3途徑被激活，增加了卵泡中FoxO3的胞質(zhì)轉(zhuǎn)運，迅速耗盡了休眠卵泡的數(shù)量，從而導(dǎo)致POI的產(chǎn)生。

2.1.2 PI3K/AKT/mTOR信號通路

哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其有兩種復(fù)合體，分別為mTORC1和mTORC2。mTOR抑制基因Tsc1或Tsc2介導(dǎo)的mTORC1活性的抑制對維持卵泡池是必不可少的，且卵母細(xì)胞中mTORC1活性的增加會使原始卵泡池被提前激活，從而導(dǎo)致卵泡提前衰竭，產(chǎn)生POI[30]。人卵巢片段短期暴露于AKT刺激劑(PTEN抑制劑和PI3K激活劑)可促進(jìn)卵泡生長，與mTOR激活劑聯(lián)合治療，可以進(jìn)一步提高卵泡激活的成功率[31]。

臨床上，電針療法有時候會被推薦為POI的補(bǔ)充治療手段，為了探究其內(nèi)在的機(jī)制， Zhang等[32]對POI小鼠做了探究，發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT/mTOR信號通路的影響可能是起效的機(jī)制之一。類似的，有學(xué)者研究針刺治療POI，發(fā)現(xiàn)治療效果與雌激素治療效果相當(dāng)，作用機(jī)制可能與上調(diào)PI3K/AKT/mTOR信號通路相關(guān)基因和蛋白表達(dá)水平有關(guān)[33]。Li等[34]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過激活雷公藤多苷誘導(dǎo)的大鼠POI模型中的PI3K/AKT/mTOR信號通路，減輕氧化應(yīng)激，抑制顆粒細(xì)胞凋亡。利用攜帶人類FMR1前突變等位基因的小鼠模型，Lu等[35]發(fā)現(xiàn)FMR1前突變RNA可引起與FMR1前突變攜帶者相關(guān)的POI，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AKT和mTOR蛋白的磷酸化均降低，AKT/mTOR途徑或許可作為此類POI的治療靶點。有趣的是，與其他的報道不同，在這里，F(xiàn)MR1前突變使得AKT和mTOR蛋白的磷酸化均降低。因此，采用mTOR抑制劑的治療方式，或許并不適用于某些遺傳因素導(dǎo)致的POI。

值得注意的是，除了AKT外，mTOR還可以接受各種來自細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的信號刺激，因此，其他信號刺激引起的mTOR信號通路的激活同樣有可能與POI產(chǎn)生有關(guān)，如mTOR抑制基因Tsc的缺失。同時，就像Tsc和PTEN的雙重缺失導(dǎo)致了原始卵泡激活的協(xié)同增強(qiáng)一樣，PI3K/AKT/mTOR信號通路和其他信號刺激激活的mTOR信號通路在調(diào)節(jié)原始卵泡休眠中可能存在協(xié)同作用。

2.1.3 其他

最近的研究表明，PI3K/AKT信號通路途徑在免疫和自身免疫中也起著關(guān)鍵作用[36]，人胎盤源性間充質(zhì)干細(xì)胞(human placenta-derived mesenchymal stem cell，hPMSC)移植已被證明是一種恢復(fù)自身免疫性POI小鼠卵巢功能的有效方法，Yin等[37]的數(shù)據(jù)表明，PI3K/AKT信號通路通過改變POI小鼠hPMSC移植后輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)/細(xì)胞毒性T細(xì)胞17(cytotoxic T cell 17，Tc17)和Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cell，Treg)細(xì)胞的比率參與卵巢功能的恢復(fù)，這也提示了PI3K/AKT信號通路在治療自身免疫性POI上的潛力。

此外，半乳糖血癥是一種常染色體隱性疾病，由編碼半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶的GALT基因有害突變引起，盡管限制患者半乳糖飲食，但大多數(shù)典型半乳糖血癥的女性會患有POI[38]。研究發(fā)現(xiàn)，GALT缺陷小鼠的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平較高，并且PI3K/AKT信號通路下調(diào)。而沙丁醛(一種可以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的物質(zhì))能有效地逆轉(zhuǎn)突變細(xì)胞和動物體內(nèi)下調(diào)的PI3K/AKT信號通路[39]。這不僅有助于理解半乳糖血癥引發(fā)POI的原因，也為半乳糖血癥POI的治療提供了參考。

2.2 Hippo信號通路

Hippo信號通路是一個從腫瘤抑制基因Hippo(哺乳動物中為MST1和MST2)到腫瘤蛋白Yki(哺乳動物中為YAP和TAZ)的激酶級聯(lián)信號通路。Hippo信號通路通過磷酸化使YAP/TAZ和其他轉(zhuǎn)錄因子失活，從而防止異常組織生長，是器官大小的調(diào)節(jié)器，在發(fā)育和再生的適當(dāng)階段阻止器官生長[40]。在多囊卵巢綜合征中，雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)或激光打孔治療這種機(jī)械性損傷程序可以促進(jìn)排卵，雖然其中的機(jī)制還不十分明了，卻對POI患者的卵泡激活是一個很好的啟發(fā)。Kazuhiro等[25]發(fā)現(xiàn)，將卵巢組織切割成碎塊的機(jī)械操作可以達(dá)到卵泡激活。這是因為，Hippo信號通路特異性地阻止原始卵泡的激活，將卵巢組織切割成碎片可以破壞這一途徑。具體來說，因為卵巢碎片改變了細(xì)胞間的張力，促進(jìn)肌動蛋白聚合，該聚合過程破壞卵巢Hippo信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致下游生長因子表達(dá)增加，促進(jìn)卵泡生長，并產(chǎn)生成熟卵母細(xì)胞[24]。目前除了卵泡激活，Hippo信號通路在POI中的研究還比較少，僅有少量報道顯示其可能是中藥或天然產(chǎn)物作用機(jī)制的一部分。如Xie等[41]證明Huyang yangkun方通過Hippo-JAK2/STAT3信號途徑修復(fù)POI大鼠的功能紊亂，增強(qiáng)POI大鼠的卵巢功能。Ai等[42]發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷通過誘導(dǎo)內(nèi)源性miR-15a表達(dá)和抑制Hippo-YAP/TAZ途徑，促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性、衰老和凋亡。

3 其他信號通路

除此之外，還有眾多的信號通路在POI的發(fā)生發(fā)展和治療中有一定的意義。如Wnt/β-catenin(βn連環(huán)蛋白，β環(huán)蛋白，-cat)信號通路與POI相關(guān)性較高，同時與PI3K-AKT信號通路存在交聯(lián)。Rspo2雜合子缺陷雌性小鼠在4個月齡左右變得不育，類似于POI，而Rspo2則是典型Wnt/β-catenin信號通路的激動劑，體現(xiàn)了該通路與POI的相關(guān)性[43]。石斛多糖[44]、白藜蘆醇[45]等天然產(chǎn)物一定程度上可以減輕POI損傷，這其中有核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)通路的參與，該通路與諸多細(xì)胞炎癥因子相關(guān)。Notch受體信號通路參與調(diào)控生殖細(xì)胞減數(shù)分裂過程，Liu等[46]發(fā)現(xiàn)在臨床前試驗中曾被用于治療POI的生長激素可通過激活卵巢組織中的Notch-1信號通路促進(jìn)卵巢組織修復(fù)、雌激素釋放和卵母細(xì)胞成熟。此外，像MAPK信號通路、NO/cGMP信號通路和p53信號通路等，由于這些通路在卵泡發(fā)育、減數(shù)分裂、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等過程中發(fā)揮一定的作用，與POI均有不同程度的聯(lián)系。

4 小結(jié)

總而言之，與POI相關(guān)的信號通路眾多，不同病因?qū)е碌腜OI所關(guān)聯(lián)的信號通路也不盡相同。值得一提的是，從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上來看，遺傳因素導(dǎo)致的POI與其他因素所致POI在機(jī)制上有較大的區(qū)別，如前文所述，非遺傳因素導(dǎo)致的POI基本都是過度激活了PI3K/AKT信號通路，但FMR1前突變使得AKT和mTOR蛋白的磷酸化均降低，GALT基因有害突變使PI3K/AKT信號通路下調(diào)。由于大部分POI具有特發(fā)性的特點，對于不同的患者，信號通路在其中的調(diào)控也有不同，因此不僅需要深入探究信號通路調(diào)控的方式，也對進(jìn)一步加深理解POI疾病本身提出了要求。對相關(guān)信號通路的深入理解，有望為治療POI打開新的思路。