兒童NS糖皮質激素治療與25羥基維生素D3的關系

易 鳴，黃燕萍

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 7100611；2.涇陽縣醫(yī)院兒科，陜西 咸陽 713700；)

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是由于腎小球濾過膜對血漿白蛋白的通透性增加，使血漿蛋白從尿中丟失而導致的一系列病理生理改變的一種臨床綜合征，以大量蛋白尿(24h尿蛋白定量≥50mg/kg)、低白蛋白血癥(血清白蛋白≤30g/L)[1]、高脂血癥(血清膽固醇>5.7mmol/L)和水腫為主要臨床表現(xiàn)[2]。NS約占同期泌尿系統(tǒng)疾病住院患兒總數(shù)的20%，并有增加趨勢。應用糖皮質激素(glucocorticoid，GC)治療兒童NS是首選方法，但長期、大劑量應用GC可影響骨骼的發(fā)育。臨床中觀察到NS患兒身高均低于同性別同年齡兒童，GC可抑制維生素D[vitamin D，VitD]的活性，減少25羥基維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25-(OH)D3]的生成，影響鈣的吸收。Uggenenti等(2014年)研究發(fā)現(xiàn)NS患兒生長遲緩與GC累積劑量、GC使用時間相關。在用GC治療NS期間監(jiān)測25-(OH)D3水平的變化，可指導臨床激素誘導緩解、鞏固維持階段VitD的使用劑量。因此關注用GC治療NS過程中25-(OH)D3的變化尤為重要。

1 維生素D可能參與腎病綜合征的發(fā)病

NS屬于自身免疫性疾病，機體內形成自身抗體或針對自身組織的免疫細胞使其損害或生理功能紊亂而致病。VitD具有免疫調節(jié)作用，是一種新型的免疫調節(jié)激素，25-(OH)D3與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結合后通過調節(jié)樹突細胞、巨噬細胞，以及T、B淋巴細胞等免疫細胞的增殖和分化來調節(jié)免疫[3-7]。25-(OH)D3是在血清中含量最多、最穩(wěn)定的VitD代謝產物，其血清濃度可作為機體VitD營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標。根據(jù)測定原理不同，目前測定25-(OH)D3的方法可分為多種，其中液相色譜-串聯(lián)質譜法(LC-MS/MS)具有特異性強、準確性高的特點，其被認為是評價VitD營養(yǎng)狀況的金標準測定法。諸多研究發(fā)現(xiàn)VitD水平與高血壓及2型糖尿病、血脂紊亂、代謝綜合征、過敏性疾病，以及哮喘、心血管疾病、慢性腎臟病、感染甚至癌癥等疾病密切相關[8-9]。近年來，VitD的缺乏與兒童相關疾病的研究增多，VitD可影響腸道菌群結構、改變腸上皮細胞的通透性、增加腸壁的屏障功能，減少患兒腸道感染；VitD有抑制哮喘氣道重塑的作用；VitD依賴的VDR信號途徑與性早熟相關等[10-11]。

近年來，分子遺傳學的研究推動了腎臟病學領域的發(fā)展，在家族性激素耐藥型NS中發(fā)現(xiàn)了新的致病基因NUP107和NUP93[12-13]。閆婷婷(2017年)研究顯示，兒童NS的頻繁復發(fā)和激素依賴的問題一直未能解決，復發(fā)的誘因很多，包括感染、激素應用不當及免疫功能下降等。梁慧開等(2014年)研究顯示，NS患兒血清25-(OH)D3明顯低于健康兒童，可能與尿蛋白嚴重程度、NS病程長短及GC應用的累積劑量等因素相關。VitD是一種免疫調節(jié)激素，在各種免疫細胞中均有VDR及代謝相關的酶。VitD是否通過免疫調節(jié)參與了NS的發(fā)病機制，VitD是否與NS的發(fā)病病因有一定的關聯(lián)，都需要更多的臨床及基礎研究來證實。

2 糖皮質激素對維生素D及骨代謝的影響

自20世紀50年代GC問世以來，在臨床抗炎、抗過敏、抗休克和免疫抑制等范圍得到了廣泛的應用。根據(jù)GC對下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的抑制時間可分為三類：短效(氫化可的松、可的松等)；中效(潑尼松、甲潑尼龍、潑尼松龍等)、長效(地塞米松等)。一直以來，口服潑尼松為治療兒童NS的一線用藥，長期、大量服用GC會導致諸多不良反應，如免疫紊亂、易感染、骨質疏松癥等，以及代謝作用導致的血糖異常、血脂異常、脂肪異常增長等疾病。VitD經過二次羥化轉化為1,25-(OH)2D3發(fā)揮作用，1,25-(OH)2D3可誘導VDR的轉錄，VDR上含有GC反應元件，VDR基因是GC的靶基因之一，GC可直接調節(jié)VDR的表達，通過增加VDR的轉錄來增加1,25-(OH)2D3的作用。GC還能通過與糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)結合后，通過GR信號途徑增強VDR的轉錄。隨著作用時間的延長，GC對VDR的作用減弱，同時GC能抑制GR的表達，也使得VDR的表達降低。在應用GC治療疾病過程中或者高濃度的GC水平下，GC可抑制Wnt相關轉錄因子的合成與釋放，下調β-catenin蛋白與RUNX2蛋白轉錄因子的表達，增強了其降解作用，GC可抑制骨生成蛋白BMP-2下游信號，單GC-GR復合體可損傷成骨細胞分化，妨礙促炎轉錄因子AP-1和抑制白介素11的轉錄，也導致BMP-2信號的失活，最終導致骨髓間質干細胞(MSC)成骨分化的障礙，使膠原和骨鈣蛋白等成骨分泌蛋白減少。GC還可以降低細胞周期蛋白D2和A，中斷成骨細胞的生理進程。Mazzantini等(2014年)研究發(fā)現(xiàn)，在長期外源性GC的作用下，GC導致了骨組織結構框架破壞，成骨細胞減少、破骨細胞的生成增多，加速了骨的吸收[14]，阻礙骨的代謝，至骨量下降，骨密度降低。VitD是骨代謝過程中的重要激素之一，對骨骼肌的修復、再生有益，與肌肉強度有關；對于正處于生長發(fā)育期的兒童，長期服用GC時，應常規(guī)補充VitD和鈣劑，以防止骨質疏松的發(fā)生。

3 25羥基維生素D3對腎病綜合征的影響

3.1 腎病綜合征與維生素D的聯(lián)系

VitD具有調節(jié)鈣磷代謝、促進腸道對鈣磷的吸收、促使骨組織鈣化的作用，當機體缺乏VitD時可導致骨形成障礙[15-16]。1,25-(OH)2D3的生成受多因素調控，但是外源性VitD補充過量會致中毒(濃度是正常人的15倍)，從而引起軟組織鈣化和腎結石，目前幾乎未見文獻報道VitD中毒的病例，但對于臨床上長期給予慢性腎病患兒口服鈣劑和VitD，其攝入的VitD量仍需進一步研究。

NS患兒的腎小球膜的通透性增大，血漿白蛋白滲漏導致大量蛋白尿，而低蛋白血癥、水腫、高膽固醇血癥均是繼發(fā)性病理生理改變，極易造成骨代謝、VitD、甲狀腺功能異常等現(xiàn)象[17]，嚴重影響正處于生長發(fā)育階段的兒童。有研究報道29%的NS患兒均伴有骨質疏松癥[18]。NS患兒腎小球毛細血管壁通透性增加和基底膜孔徑增大使25-(OH)D3及其連接蛋白從尿中大量濾出，腎間質的水腫和腎小管上皮細胞的變性及壞死可降低1-α羥化酶活性，導致1,25-(OH)2D3生成減少[19]。有研究顯示血清25-(OH)D3水平的高低與原發(fā)性腎病綜合征(PNS)疾病緩解期的長短及嚴重性有關[20]。VitD是一種人體所需的外源性維生素，主要來源于脂類食物中的膽骨化醇，1,25-(OH)2D3可保護腎小球膜，抑制炎癥因子分泌，從而阻止NS病情進展，減少并發(fā)癥的發(fā)生。但對NS患兒要求低鹽低脂優(yōu)質蛋白飲食以減輕腎臟負荷，這使得攝入VitD減少。正如張艷等(2016年)的研究中發(fā)現(xiàn)NS組患兒的鈣及血清1,25-(OH)2D3含量明顯低于健康組兒童。隨著血清1,25-(OH)2D3水平的降低，慢性NS患兒并發(fā)癥的發(fā)生率升高，腎功能損害嚴重程度增加。由此可見，25-(OH)D3可保護腎功能，延緩慢性腎病的進展，其與NS有著密切的聯(lián)系。

3.2 糖皮質激素治療腎病綜合征對維生素D及骨代謝的影響

GC作為一種強效的免疫抑制劑是緩解NS患者的首選藥物，長期、大量應用GC的副作用已引起臨床工作者的高度重視，GC通過抑制骨合成代謝因子(如胰島素樣生長因子1、骨形態(tài)基因蛋白和轉化生長因子β)、抑制Wnt信號通路、抑制巨噬細胞集落刺激因子調節(jié)通路、上調Bim和Fas/FasL、減少磷酸化c-Jun蛋白，使骨細胞的凋亡增多，破骨細胞的生成增多，從而導致骨形成的減少和骨重塑的破壞。骨量丟失是GC的主要不良反應之一，有研究顯示長期接受GC治療1年以上的患者，GC性骨質疏松發(fā)生率高達30%～50%，GC可抑制小腸黏膜細胞和腎小管上皮細胞對鈣的吸收，抑制1α-羥化酶活性，從而減少活性VitD的生成，而1,25-(OH)2D3能促進骨吸收，促進骨礦化，增加骨量[18]。Jacobs等(2013年)在一項對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者骨密度隨訪6年的報道中指出，脊柱骨密度與激素每天用量呈顯著負相關；何喆等(2015年)的隨機對照研究顯示，應用大劑量GC治療的NS患兒，補充VitD和元素鈣后，其腰椎骨礦物質密度均有增加。2013年糖皮質激素誘導的骨質疏松診治專家共識中提到：①GC劑量越大，骨量丟失越多。大劑量比小劑量GC所致的骨量丟失更顯著。②GC無安全閾值。即使在長期小劑量GC吸入性治療中，也可導致多部位骨量丟失。林藝等(2015年)研究發(fā)現(xiàn)，NS患兒在停用GC的1年后骨量丟失可恢復。由此可見，GC的長期、大量應用對于兒童的生長發(fā)育影響很大，目前臨床上應用GC治療NS患兒均給予VitD和元素鈣補充，但無統(tǒng)一用量指導方案，還需更多臨床研究指導。

4 糖皮質激素治療腎病綜合征中補充維生素D和鈣的研究

2010年美國風濕病學會治療和預防GC性骨質疏松的建議推薦，對于接受任何劑量或療程GC治療的患者，均應補充鈣和VitD。Choudhary等(2014年)發(fā)現(xiàn)，給予初發(fā)NS患兒大劑量GC治療期間，使用VitD及鈣劑干預組骨密度下降較對照組減少，提示VitD及鈣劑能防止大劑量激素誘導的骨量減少，改善鈣磷代謝紊亂。

綜上所述，在GC治療兒童NS的過程中會影響患兒的骨代謝，GC累積劑量的不同對25-(OH)D3的影響會不同，不同年齡段機體對VitD的需要量會不同，對于需長期大劑量服用GC的NS患兒而言，外源性補充足夠的VitD和鈣劑尤為重要。