結(jié)直腸癌影像組學(xué)研究進(jìn)展

李盼盼，宋歌聲，李厚穎，吳 瑞，李愛銀*

(1.山東大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 山東省千佛山醫(yī)院放射科，山東 濟(jì)南 250014；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)研究生院，山東 泰安 271000)

在中國，結(jié)直腸癌是最常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率均日益升高。目前腸鏡下活體組織檢查是診斷結(jié)直腸癌最有效的方式，但存在一定風(fēng)險(xiǎn)，如出血、穿孔等。目前臨床亟須精準(zhǔn)、無創(chuàng)的診斷結(jié)直腸癌的方法。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)主要觀察組織的形態(tài)改變。影像組學(xué)能提供圖像中肉眼無法識(shí)別的深層定量特征，彌補(bǔ)傳統(tǒng)影像學(xué)方法的不足，為結(jié)直腸癌術(shù)前分期、制定治療方案、療效及預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。本研究圍繞影像組學(xué)在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)的概念及分析流程

影像組學(xué)指從圖像中提取大量多維特征，通過高通量定量分析，應(yīng)用自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法，將ROI中的影像學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率、可發(fā)掘的空間數(shù)據(jù)[1]；其流程包括采集數(shù)據(jù)、分割圖像、提取和選擇特征、建立模型和共享數(shù)據(jù)各階段[2]。

1.1 采集數(shù)據(jù) 獲取圖像是影像組學(xué)研究的基礎(chǔ)?；贑T、MRI、PET/CT可獲取大量影像學(xué)數(shù)據(jù)，隨掃描方案、參數(shù)及后處理方法不同，影像學(xué)參數(shù)差異較大。為此北美放射學(xué)會(huì)(Radiological Society of North America, RSNA)和國家生物醫(yī)學(xué)成像和生物工程研究所提出了定量成像生物標(biāo)記聯(lián)盟(Quantitative Imaging Biomarker Alliance, QIBA)[3]，旨在減少圖像參數(shù)設(shè)置對影像組學(xué)分析結(jié)果的影響。

1.2 分割圖像 分割圖像為影像組學(xué)研究的關(guān)鍵。分割圖像即將病變組織與正常組織分離。近年有多種分割算法用于標(biāo)定腫瘤區(qū)域，不同算法的適用范圍和條件各不相同。因此，制定標(biāo)準(zhǔn)化圖像分割方法是未來一段時(shí)間迫切需要解決的問題。

1.3 提取及選擇特征 提取特征即提取能鑒別正常圖像與異常圖像的特征信息。所提取的特征數(shù)據(jù)大致可分為4組：第1組為腫瘤強(qiáng)度特征，第2組為形狀特征，第3組為紋理特征，第4組為小波特征。為防止過擬合，影像組學(xué)提取高維特征后，需采用機(jī)器學(xué)習(xí)或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法刪除不穩(wěn)定特征,保留最主要特征。選擇特征主要采取機(jī)器學(xué)習(xí)理論中的算法,如最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)、遞歸特征消除(recursive feature elimination, RFE)、最小冗余最大相關(guān)性(minimum redundancy maximum correlation, mRMR)及主成分分析法 (principal component analysis, PCA)[4]等。同時(shí)，收集臨床特征及細(xì)胞分子水平特征，對相關(guān)特征與影像組學(xué)特征進(jìn)行整合，可為診斷和治療疾病提供更精確的信息。

1.4 建立模型和共享數(shù)據(jù) 龐大的數(shù)據(jù)庫是預(yù)測模型的后盾。首先將采集到的數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，利用訓(xùn)練集建立分類模型，以測試集評(píng)價(jià)模型的分類能力；再以該分類模型對新數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測。數(shù)據(jù)共享可更充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)資源，減少財(cái)力物力浪費(fèi)。

2 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

2.1 診斷結(jié)直腸癌

2.1.1 結(jié)直腸癌分期 對于早期(T1～T2期)結(jié)直腸癌，手術(shù)切除是最常用的治療方法；而對于局部進(jìn)展期(T3～T4期)病變，多先行新輔助放射及化學(xué)治療(簡稱放化療)，之后再行全系膜切除術(shù)。準(zhǔn)確分期有助于制定合理的治療方案[5]。LIANG等[6]觀察494例原發(fā)結(jié)直腸癌，基于CT圖像提取16個(gè)影像組學(xué)特征，以ROC分析上述特征區(qū)分Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期結(jié)直腸癌的效能，結(jié)果顯示其對于訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的 AUC分別為0.792和0.708。

2.1.2 診斷結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。術(shù)后病理是評(píng)估淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)方法，而術(shù)前評(píng)估結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于確定是否需要施行新輔助放化療及手術(shù)切除尤為重要。HUANG等[8]自326例原發(fā)結(jié)直腸癌患者的門靜脈期增強(qiáng)CT圖像中提取24個(gè)對淋巴結(jié)狀態(tài)有預(yù)測作用的影像組學(xué)特征，結(jié)合臨床指標(biāo)建立列線圖(Nomogram)分析淋巴結(jié)狀態(tài)，結(jié)果表明Nomogram預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價(jià)值較高，對制定術(shù)中淋巴結(jié)清掃方案具有指導(dǎo)意義。

2.1.3 評(píng)價(jià)結(jié)直腸癌的基因表達(dá)KRAS/NRAS/BRAF三種基因中，任一基因突變均預(yù)示患者對于抗表皮生長因子抗體(epidermal growth factor receptor, EGFR)西妥昔單抗、帕尼單抗缺乏反應(yīng)[9-11]。2016年起，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建議，對所有疑似或確診轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均應(yīng)行KRAS/NRAS/BRAF突變檢測。YANG等[12]發(fā)現(xiàn)最大化攝取值及一階、二階特征的均勻性等影像組學(xué)特征與結(jié)直腸癌KRAS/NRAS/BERAF基因表達(dá)密切相關(guān)，由其中3個(gè)影像組學(xué)特征組成的影像組學(xué)標(biāo)簽可用于鑒別結(jié)直腸癌基因突變，其曲線下面積(area under the curve， AUC)、敏感度及特異度分別為0.869、0.757和0.833，可由此篩選對西妥昔單抗和帕尼單抗缺乏反應(yīng)者，避免無效治療和醫(yī)療浪費(fèi)。微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability, MSI)結(jié)直腸癌由DNA錯(cuò)配修復(fù)活性喪失而引發(fā)，相比微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability, MSS)結(jié)直腸癌，MSI結(jié)直腸癌的生物學(xué)行為更具惰性、預(yù)后更佳，但5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5-FU)對MSI結(jié)直腸癌的治療價(jià)值有限。GOLIA PERNICKA等[13]基于198例結(jié)直腸癌CT圖像提取93個(gè)與結(jié)直腸癌MSI狀態(tài)有關(guān)的特征，聯(lián)合臨床特征建立預(yù)測模型，并繪制其預(yù)測MSI結(jié)直腸癌的受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線，其AUC為0.79、敏感度為0.316、特異度為0.925，提示術(shù)前CT影像組學(xué)預(yù)測MSI狀態(tài)可增加臨床評(píng)估的特異性，有助于制定個(gè)體化治療方案。上述研究表明，影像組學(xué)特征能反映腫瘤細(xì)胞分子水平特征，推動(dòng)分子影像學(xué)發(fā)展。

2.1.4 無創(chuàng)評(píng)估結(jié)直腸癌生物學(xué)特征 結(jié)直腸癌的生物學(xué)特征不同，其對于治療的反應(yīng)和預(yù)后亦存在差異。術(shù)前無創(chuàng)評(píng)估結(jié)直腸癌生物學(xué)特征有助于個(gè)體化治療，提高患者生存率。MENG等[14]回顧性分析345例直腸癌，自術(shù)前多參數(shù)MRI中提取影像組學(xué)特征，建立組學(xué)模型，分別預(yù)測直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、Ki-67陽性腫瘤細(xì)胞比例、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor, HER-2)和KRAS-2基因突變狀態(tài)，結(jié)果顯示影像組學(xué)特征預(yù)測HER-2突變、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化、KRAS-2突變及Ki-67陽性腫瘤細(xì)胞比例的AUC分別為0.696[95%CI(0.610,0.782)]、0.677[95%CI(0.591,0.763)]、0.720[95%CI(0.621,0.819)]、0.651[95%CI(0.539,0.763)]及0.699[95%CI(0.611,0.786)]，證實(shí)了基于多參數(shù)MRI的影像組學(xué)特征具有非侵入性評(píng)價(jià)直腸癌生物學(xué)特性的潛力。

2.2 評(píng)估結(jié)直腸癌治療反應(yīng) 新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)是治療局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。新輔助放化療結(jié)束后以及手術(shù)前均需再次評(píng)價(jià)局部腫瘤和淋巴結(jié)情況，以明確療效，從而決定后續(xù)治療方案。對新輔助放化療療效主要依靠影像科醫(yī)師評(píng)估腫瘤及淋巴結(jié)大小、邊緣及信號(hào)等，結(jié)果與醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，可重復(fù)性差。LIU等[15]分析222例直腸癌新輔助放化療前、后MRI，獲得30個(gè)最有價(jià)值的影像組學(xué)特征，聯(lián)合新輔助放化療后病灶直徑預(yù)測新輔助放化療效果，其AUC達(dá)0.975 6，表明通過影像組學(xué)可實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)性預(yù)測新輔助放化療后直腸癌可否達(dá)到病理完全緩解(pathological complete response, pCR)并可能免于手術(shù)治療，為影像組學(xué)評(píng)估新輔助放化療療效研究提供了新的思路。張曉燕等[16]提取新輔助放化療前后直腸癌及淋巴結(jié)MRI特征建立影像組學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)其能有效預(yù)測新輔助放化療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3 預(yù)測結(jié)直腸癌預(yù)后 周圍神經(jīng)侵犯(perineural invasion, PNI)是結(jié)直腸癌的獨(dú)立預(yù)后因素之一，其存在表明腫瘤表型更具侵襲性[17]。PNI狀態(tài)有助于篩選可自新輔助放化療受益患者[18]。HUANG等[19]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合采用基于CT圖像影像組學(xué)特征和CEA建立的預(yù)測模型可有效評(píng)估結(jié)直腸癌PNI風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)PNI狀態(tài)可對患者進(jìn)行分層，有助于制定個(gè)體化治療方案。梁翠珊等[20]基于563例結(jié)直腸癌CT圖像提取58個(gè)影像組學(xué)特征，用于預(yù)測患者淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion, LVI)狀態(tài)，結(jié)果顯示影像組學(xué)特征與LVI狀態(tài)存在相關(guān)性；而LVI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)提示患者預(yù)后不佳。

3 不足與展望

影像組學(xué)在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用越來越廣泛，并取得了一定成果，但仍存在局限性：①腸道蠕動(dòng)引起腫瘤運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致圖像特征變異的因素之一，因此，影像學(xué)檢查前應(yīng)囑患者做好腸道準(zhǔn)備，以抑制腸道蠕動(dòng)；②目前各研究所用掃描設(shè)備、圖像采集和后處理方案、所用分析軟件及研究方法未能實(shí)現(xiàn)完全標(biāo)準(zhǔn)化，導(dǎo)致結(jié)果各異；③人工分割腫瘤耗時(shí)費(fèi)力，而自動(dòng)分割難以保證精度，如何改進(jìn)分割算法仍是需要面對的挑戰(zhàn)；④影像組學(xué)研究需要大量影像學(xué)數(shù)據(jù)支持，對于少見類型的結(jié)直腸腫瘤，其發(fā)展受到限制；⑤影像組學(xué)特征與腫瘤基因表達(dá)關(guān)聯(lián)的機(jī)制尚未明確。

作為一種新興研究方法，影像組學(xué)融合影像、基因、臨床等信息，已在診斷、治療結(jié)直腸癌及評(píng)價(jià)療效和預(yù)后等方面取得一定進(jìn)展，并可減輕有創(chuàng)性活檢給患者造成的痛苦。雖然目前影像組學(xué)仍面臨挑戰(zhàn)，相信隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，影像組學(xué)聯(lián)合其他各學(xué)科將推動(dòng)影像醫(yī)學(xué)向個(gè)體化和精準(zhǔn)醫(yī)療方向邁進(jìn)。