影像組學(xué)評價非小細胞肺癌療效進展

萬 齊，李新春，梁長虹

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，廣東 廣州 510120；2.廣東省人民醫(yī)院放射科，廣東 廣州 510080)

肺癌是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，其中約80%為非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma， NSCLC)，患者5年生存率僅19%[1]。過去10余年內(nèi)，NSCLC的治療方式發(fā)生了極大改變，靶向治療及免疫治療迅速發(fā)展，使得臨床常用實體瘤療效評價標(biāo)準(response evaluation criteria in solid tumors， RECIST)已不能完全適用于NSCLC，例如免疫治療后部分病灶可能呈假性進展，而RECIST可能誤判為疾病進展[2]。相繼提出的免疫相關(guān)療效評價標(biāo)準、免疫相關(guān)實體瘤療效評價標(biāo)準、免疫治療實體瘤療效評價標(biāo)準等評估免疫治療效果較RECIST表現(xiàn)更好，但仍難以在早期階段識別真正的腫瘤進展[3]。

影像組學(xué)通過對醫(yī)學(xué)圖像進行定量、高通量分析而從圖像中挖掘更多隱藏信息，進一步擴大了傳統(tǒng)影像學(xué)圖像的臨床價值；隨著醫(yī)學(xué)成像及分析技術(shù)的進步，其在診斷腫瘤、預(yù)測預(yù)后等領(lǐng)域的應(yīng)用逐步增多[4]，目前已在診斷肺癌、療效評價及預(yù)測預(yù)后等方面取得重要進展。本文對影像組學(xué)在評估NSCLC療效中的應(yīng)用進展進行綜述。

1 影像組學(xué)研究方法

影像組學(xué)分析流程包括圖像采集與分割、特征提取與篩選及建立模型等。采集高質(zhì)量、標(biāo)準化的圖像是保證影像組學(xué)數(shù)據(jù)準確和穩(wěn)定的前提。成像設(shè)備、參數(shù)及重建方式甚至患者呼吸狀態(tài)均可能影響分析結(jié)果。因此，獲取圖像時，應(yīng)盡量采取統(tǒng)一的掃描策略。圖像分割方法包括人工、半自動和全自動分割。目前尚無十分理想的全自動分割工具，使用較多的是人工分割和半自動分割。經(jīng)驗豐富的放射科專家手工分割的圖像被認為是金標(biāo)準，但存在耗時、費力及觀察者間變異性較大等局限性[5]。半自動分割可節(jié)約時間和人力成本，提高特征的重復(fù)性[6]，人機交互越少，越有利于提高特征的可信度[7]。目前認為基于半自動分割并由放射科專家進行手工調(diào)整是較為理想的圖像分割方式。

自圖像中提取的特征包括形態(tài)、直方圖、紋理及變換等。特征量遠大于樣本量時，易造成過擬合，導(dǎo)致模型在訓(xùn)練集中表現(xiàn)極好，但在驗證集中表現(xiàn)較差，因此需通過各種機器學(xué)習(xí)算法或統(tǒng)計學(xué)方法加以限制和優(yōu)選。結(jié)合分類器，篩選出的特征可預(yù)測臨床事件或結(jié)果的發(fā)生概率，即建立診斷或預(yù)測模型。未經(jīng)驗證集檢驗的模型可能在訓(xùn)練集中表現(xiàn)很好，但引入新數(shù)據(jù)后有較大可能預(yù)測失敗，故需以獨立數(shù)據(jù)集對模型加以驗證，以測試其實際效能，即檢驗其泛化能力。驗證集應(yīng)獨立于訓(xùn)練集，且不參與模型構(gòu)建。評價模型時，除區(qū)分度外，還需重視校準度，后者反映模型預(yù)測風(fēng)險與實際發(fā)生風(fēng)險的一致程度，即模型的準確性。

2 影像組學(xué)用于放射治療及化學(xué)治療NSCLC

在腫瘤放射治療(以下簡稱放療)領(lǐng)域，影像組學(xué)作為關(guān)鍵的非侵入性監(jiān)測手段顯示出巨大潛力。對接受立體定向體部放療的早期NSCLC患者，影像組學(xué)特征可評估預(yù)后，預(yù)測放療后是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[8]；根據(jù)放療前后腫瘤組學(xué)特征變化可預(yù)測晚期NSCLC放療療效[9]及是否發(fā)生放射性肺炎[10]。研究[11]表明，影像組學(xué)可預(yù)測早期NSCLC立體定向消融放療(stereotactic ablation radiotherapy， SABR)療效，反映SABR后局部復(fù)發(fā)相關(guān)早期變化[曲線下面積(area under the curve， AUC)為0.85]，且優(yōu)于醫(yī)生的主觀判斷[12]。放療后CT影像組學(xué)特征可預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)情況，為早期補救治療SABR后局部復(fù)發(fā)提供決策支持。在化學(xué)治療(以下簡稱化療)NSCLC方面，RAVANELLI等[13]分析53例接受一線化療的晚期NSCLC患者的CT圖像，發(fā)現(xiàn)增強CT紋理特征可作為預(yù)測化療療效的獨立指標(biāo)。蔣潔智等[14]基于MRI影像組學(xué)于治療前對肺癌化療療效進行初步預(yù)測，發(fā)現(xiàn)所獲模型可在治療前預(yù)測肺癌化療療效，提示影像組學(xué)有潛力成為無創(chuàng)預(yù)測NSCLC化療療效的手段。

針對NSCLC聯(lián)合應(yīng)用放、化療時，影像組學(xué)同樣可作為評價療效及預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)。DONG等[15]分析58例NSCLC患者放化療前PET/CT的直方圖及灰度共生矩陣，發(fā)現(xiàn)放療有效者較無效者具有更高的變異系數(shù)、對比度和代謝腫瘤體積；治療前后對比度改變是總生存期(overall survival， OS)、無進展生存期(progression-free survival， PFS)的獨立預(yù)測因素。COOK等[16]發(fā)現(xiàn)治療前PET/CT紋理特征可用于預(yù)測肺癌對放化療的反應(yīng)，而常規(guī)參數(shù)如標(biāo)準攝取值(standardized uptake value， SUV)則不能預(yù)測療效；粗糙度更高患者的OS、PFS和局部無進展生存期(local progression-free survival， LPFS)更短，對比度更高患者的PFS及LPFS更長。以上結(jié)果表明，影像組學(xué)特征可預(yù)測聯(lián)合應(yīng)用放化療的效果，圖像紋理特征與預(yù)后相關(guān)。AERTS等[17]提取1 019例接受放療或同步化療的NSCLC及頭頸部腫瘤患者的CT圖像特征，建立并驗證影像組學(xué)預(yù)測預(yù)后模型，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)標(biāo)簽在Ⅰ～Ⅲ期NSCLC驗證組中具有較高預(yù)測精度。上述影像組學(xué)特征隨后被證實對于接受化療的Ⅳ期NSCLC患者亦具有預(yù)后預(yù)測價值[18]，表明影像組學(xué)可識別不同分期NSCLC所共有的預(yù)后表型。COROLLER等[19]研究發(fā)現(xiàn)基于淋巴結(jié)特征預(yù)測NSCLC放化療后病理完全緩解程度及總殘留病灶優(yōu)于原發(fā)腫瘤特征，提示影像組學(xué)研究需重視分析腫瘤相關(guān)異常如淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移瘤及瘤體周圍微環(huán)境等。

3 影像組學(xué)用于靶向治療NSCLC

目前靶向治療NSCLC最為成熟的靶點為表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase， ALK)。AERTS等[20]發(fā)現(xiàn)基于CT影像組學(xué)特征可預(yù)測NSCLC的EGFR突變狀態(tài)(AUC為0.67)，且可根據(jù)治療3周后組學(xué)特征變化預(yù)測吉非替尼治療后反應(yīng)，提示影像組學(xué)特征可用于EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI)敏感和耐藥患者間分層和療效評估。楊春生等[21]認為基于CT靜脈期增強圖像組學(xué)特征可更好地預(yù)測肺腺癌EGFR突變狀態(tài)(AUC為0.808)、篩選EGFR-TKI治療敏感人群(AUC為0.895)，從而提高靶向治療中晚期肺腺癌的效能。COOK等[22]基于一階和高階PET/CT圖像紋理特征評價厄洛替尼治療NSCLC療效，發(fā)現(xiàn)厄洛替尼治療反應(yīng)與腫瘤異質(zhì)性相關(guān)，紋理特征與治療反應(yīng)的相關(guān)性大于SUV，提示影像組學(xué)評估靶向治療療效可能優(yōu)于常規(guī)PET/CT。KIM等[23]認為影像組學(xué)特征可作為EGFR-TKI治療NSCLC患者PFS的獨立預(yù)測因素，且其預(yù)測能力顯著優(yōu)于臨床指標(biāo)，聯(lián)合應(yīng)用二者可進一步提高預(yù)測效能。

關(guān)于ALK重排的研究相對較少。SONG 等[24]提出基于CT的影像組學(xué)特征能夠預(yù)測肺癌ALK重排狀態(tài)，且可作為預(yù)測克唑替尼治療Ⅳ期ALK陽性NSCLC患者PFS的獨立因素[25]。LI等[25]報道，影像組學(xué)特征可預(yù)測Ⅳ期ALK陽性NSCLC患者對克唑替尼的耐藥性，并有效預(yù)測預(yù)后，提示影像組學(xué)有助于個體化治療ALK重排型肺癌患者。

4 影像組學(xué)用于免疫治療NSCLC

免疫治療是近年新興的治療肺癌方式，但其反應(yīng)率較低。影像組學(xué)在無創(chuàng)評估免疫治療療效方面表現(xiàn)出一定潛力。TANG等[26]以非監(jiān)督分類法建立影像組學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征可表征NSCLC免疫微環(huán)境，并與患者預(yù)后相關(guān)，表明影像組學(xué)可為預(yù)測或監(jiān)測免疫治療療效提供新手段。SUN等[27]建立能反映NSCLC腫瘤內(nèi)CD8浸潤的影像組學(xué)標(biāo)簽，可區(qū)分腫瘤免疫狀態(tài)(免疫炎癥型與免疫沙漠型，AUC為0.76)；接受免疫治療患者中，基線影像組學(xué)特征值與客觀緩解率及OS相關(guān)，表明影像組學(xué)可用于估算CD8細胞數(shù)，并預(yù)測接受免疫治療患者的臨床結(jié)果。此外，有報道[28]稱影像組學(xué)可預(yù)測免疫治療相關(guān)不良事件，如免疫相關(guān)性肺炎。

免疫治療過程中，部分患者可能出現(xiàn)假性進展，表現(xiàn)為病灶增大或出現(xiàn)新病灶，或為腫瘤內(nèi)炎性細胞浸潤、水腫或壞死所致，而非真正的腫瘤增殖[29]。早期準確識別假性進展可避免免疫治療中斷，確?；颊邚闹委熤蝎@益，但目前尚缺乏影像組學(xué)區(qū)分NSCLC假性進展的報道。

5 不足與展望

目前影像組學(xué)模型臨床轉(zhuǎn)化亟須解決的重要問題是增強模型的可重復(fù)性；部分研究設(shè)計仍有不足，如缺少獨立驗證集等。LAMBIN等[30]認為影像組學(xué)評分系統(tǒng)對規(guī)范影像組學(xué)研究具有積極作用。今后在相關(guān)研究中需進行規(guī)范設(shè)計，為發(fā)揮影像組學(xué)的臨床應(yīng)用潛力打下堅實基礎(chǔ)。

綜上，影像組學(xué)可將影像學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為定量特征數(shù)據(jù)，量化腫瘤的時間與空間異質(zhì)性，結(jié)合臨床信息可更好地支持臨床決策。隨著技術(shù)的發(fā)展，影像組學(xué)在評估放療、化療、靶向治療及免疫治療NSCLC效果和預(yù)后預(yù)測中顯示出巨大潛力，將成為幫助臨床決策的有力手段。