氯吡格雷對(duì)急性缺血性腦卒中的療效研究

宋 晶 鄒颯楓

急性缺血性腦卒中為腦血液循環(huán)障礙造成的組織缺氧缺血性壞死，是急性腦梗死、腦栓塞、腔隙性腦梗死的統(tǒng)稱，神經(jīng)功能缺損為其主要伴隨損害，給患者造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。臨床常采用頭顱CT排除腦出血后結(jié)合影像學(xué)檢查及神經(jīng)系統(tǒng)體征進(jìn)行急性缺血性腦卒中診斷，給予活血化瘀藥物、抗凝及抗血小板聚集對(duì)癥性治療。數(shù)據(jù)顯示急性缺血性腦卒中在卒中類腦病中的發(fā)生率占60% ～70%，發(fā)病人群集中于58歲以上中老年群體，發(fā)病率、致殘率、死亡率均高［2］。臨床已證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化是引發(fā)急性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且慢性炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，炎性細(xì)胞大量聚集導(dǎo)致斑塊破裂，加大了心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)?？寡“逅幊蔀榉乐稳毖阅X卒中的關(guān)鍵［3］，阿司匹林是臨床治療腦血管疾病的常用藥物，抗血小板聚集效果好；氯吡格雷為新型抗血小板藥物，穩(wěn)定粥樣斑塊，減少缺血事件發(fā)生且兼具抗炎效果［4，5］。為進(jìn)一步探討急性缺血性腦卒中的藥物治療方法，經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批，在患者基礎(chǔ)治療上聯(lián)合氯吡格雷口服取得了一定效果，總結(jié)如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年1月至2019年6月收治的急性缺血性腦卒中患者70例，按隨機(jī)投擲法分為參照組和研究組。參照組35例，男性19例，女性16 例，年齡58 ～76 歲，平均年齡（66.54 ±1.38）歲，梗死區(qū)域：基底節(jié)19 例，腦葉11例，腦干5例，其中合并糖尿病11例，合并高血壓19 例；研究組35例，男性18 例，女性17 例，年齡58 ～78 歲，平均年齡（66.64 ±1.42）歲，梗死區(qū)域：基底節(jié)20例，腦葉11例，腦干4例，其中合并糖尿病10例，合并高血壓19 例。兩組基礎(chǔ)資料無(wú)較大差異（P ＞0.05），可對(duì)比。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)；所有患者均經(jīng)由顱腦CT及MRI影像學(xué)檢查確診，且符合《中國(guó)老年腦血管病一級(jí)預(yù)防指南2019》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，家屬均知情并同意參與本次研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并意識(shí)障礙及深度昏迷患者；合并肝腎功能障礙患者；近期手術(shù)治療史患者；合并活動(dòng)性腦出血中者。

1.2 方法 兩組患者均給予降糖、降壓、降血脂及糾正水電解質(zhì)平衡治療，吸氧并開(kāi)展生命體征監(jiān)測(cè)，同時(shí)給予0.4g 血塞通（生產(chǎn)廠家：昆明興中制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z53021499）＋250ml 0.9%氯化鈉溶液靜滴。參照組在此基礎(chǔ)上采用阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20120236）口服，100mg／天，1次／天。研究組在參照組基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷［生產(chǎn)廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029］口服治療，75mg／天，1 次／天，重復(fù)用藥［6］。對(duì)兩組患者均實(shí)施14天周期性療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)定兩組治療前后神經(jīng)功能損傷情況，包含對(duì)意識(shí)與定向力、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動(dòng)、肢體協(xié)調(diào)能力等方面的評(píng)定，最高分值42分，分值同患者神經(jīng)功能缺損程度成正相關(guān)。

1.3.2 參照巴塞爾指數(shù)（Barthel）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定兩組患者治療前后日常生活自理能力，包含對(duì)穿衣、進(jìn)食、大小便、洗澡等共10個(gè)方面的功能性評(píng)定，總分值100 分，分值同患者日常生活自理能力呈正相關(guān)。

1.3.3 依照患者癥狀改善情況及神經(jīng)功能評(píng)分減少情況判定治療效果，治療后患者各臨床癥狀基本消失，且NIHSS 評(píng)分減少90%以上，判定為顯效；治療后各癥狀明顯改善，且NIHSS評(píng)分減少40%以上不足90%，判定為有效；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)時(shí)判定為無(wú)效。同時(shí)記錄兩組患者藥物不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 處理，以（x ±s） 表示變量數(shù)據(jù)，行t檢驗(yàn)；以百分率表示無(wú)序分類數(shù)據(jù)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)；P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組NIHSS評(píng)分、Barthel評(píng)分情況 治療前，參照組35例患者NIHSS評(píng)分（19.68 ±1.42）分，Barthel 評(píng)分（57.14 ±5.46）分；研究組35 例患者NIHSS 評(píng)分（19.73 ±1.39）分，Barthel評(píng)分（57.22 ± 5.48）分，兩組對(duì)比無(wú)較大差異（t ＝0.149、0.061，P ＝0.441、0.476）。治療后參照組NIHSS 評(píng)分（10.22 ± 0.58）分，Barthel 評(píng)分（72.33 ± 4.86）分；研究組NIHSS評(píng)分（8.72 ±0.41）分，Barthel 評(píng)分（83.47 ±2.69）分，兩組對(duì)比差異明顯（t ＝12.490、11.865，P ＝0.000、0.000）。

2.2 兩組臨床療效對(duì)比 參照組35 例患者治療后顯效12例，有效15例，無(wú)效8例，總有效率為77.14%（27／35）；研究組35例患者，治療后顯效19 例，有效16 例，無(wú)效2 例，總有效率為92.49%（33／35），兩組對(duì)比差異明顯（χ2＝6.143，P ＝0.041）。

2.3 兩組治療前后Hs-CRP、IL-6、PS等血清炎性標(biāo)記物水平對(duì)比 治療前，參照組患者Hs-CRP（6.33 ±1.25）mg／L，IL-6（14.06 ±1.58）ng／L，PS（11.27 ±1.64）ng／ml；研究組患者Hs-CRP（6.39 ± 1.27）mg／L，IL-6（13.98 ± 1.54）ng／L，PS（11.35 ± 1.41）ng／ml，對(duì)比無(wú)較大差異（t ＝0.199、0.215、0.219，P ＝0.421、0.415、0.414）；治療后參照組患者Hs-CRP（3.24 ±0.19）mg／L，IL-6（9.68 ±1.32）ng／L，PS 評(píng)分（10.09±1.48）ng／ml；研究組患者Hs-CRP（2.78 ±0.31）mg／L，IL-6（8.74 ±1.27）ng／L，PS（8.62 ±1.13）ng／ml，對(duì)比無(wú)較大差異（t ＝7.485、3.036、4.670，P ＝0.000、0.002、0.000）。

2.4 兩組用藥安全性對(duì)比 參照組32例患者用藥后出現(xiàn)腹瀉2例、皮疹2例、出血1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%（5／35）；研究組32例患者用藥后出現(xiàn)腹痛1 例，腹瀉1 例，消化不良例、出血1例、皮疹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.14%（6／35），對(duì)比無(wú)較大差異（χ2＝0.108，P ＝0.743）。

3.討論

急性缺血性腦卒中多因腦血管內(nèi)壁上栓子脫落后引發(fā)動(dòng)脈栓塞所致，另有報(bào)道稱動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的頸內(nèi)動(dòng)脈、椎動(dòng)脈狹窄亦是引發(fā)急性缺血性腦卒中的主要原因，共同構(gòu)成急性缺血性腦卒中的血管性危險(xiǎn)因素。有報(bào)道在對(duì)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素分析中，同時(shí)指出急性缺血性腦卒中的發(fā)生同患者性別、年齡、種族及不良生活方式均有一定相關(guān)性［7］。患者常見(jiàn)癥狀表現(xiàn)為單測(cè)面部或肢體無(wú)力、口眼歪斜、眩暈、昏厥等，臨床依照癥狀表現(xiàn)及神經(jīng)功能障礙持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度將其分為短暫性腦缺血發(fā)作、可逆性缺血性神經(jīng)功能障礙、完全性卒中三種類型。阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作患者具有潛在優(yōu)勢(shì)［8］。

阿司匹林腸溶片是臨床用于缺血性腦卒中治療的一線藥物，可通過(guò)抑制血小板血栓素A2 生成而減少血小板聚集，主要成分阿司匹林屬酸性非甾體藥物，口服用藥后可經(jīng)由胃腸道完全吸收，但因阿司匹林腸溶片具有抗酸性，酸性胃液環(huán)境下溶解度低，吸收延遲約為3 ～6小時(shí)。氯吡格雷為臨床新型抗血小板藥物，可拮抗血小板表面ADP受體而及抑制血小板聚集及血栓形成，多項(xiàng)臨床研究顯示氯吡格雷耐受性高于阿司匹林，且口服用藥后胃腸道不良反應(yīng)少，用藥安全性高。另有報(bào)道稱氯吡格雷在有效抑制血小板聚集的同時(shí)，可減少細(xì)胞炎性因子釋放及動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的遷移，用于缺血性腦血管病治療的特異性高。本次對(duì)研究組聯(lián)合氯吡格雷治療后，研究組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率雖高于參照組，但數(shù)據(jù)差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），是氯吡格雷用藥安全性的客觀證據(jù)。研究表明急性缺血性腦卒中的發(fā)生同動(dòng)脈血管粥樣硬化具有關(guān)聯(lián)性，動(dòng)脈粥樣硬化后可導(dǎo)致血小板及炎性因子黏稠性聚集［9］。臨床數(shù)據(jù)顯示70%的急性缺血性腦卒中患者伴有動(dòng)脈粥樣硬化，是引發(fā)急性缺血性腦卒的關(guān)鍵性因素和獨(dú)立危險(xiǎn)性因素，故對(duì)于該病患者可采用抗血小板聚集藥物治療。而血壓血糖波動(dòng)、血脂異常及炎癥因子水平均是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素，其中炎癥因子是粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)因素，血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)激發(fā)后可進(jìn)一步誘導(dǎo)血小板及單核細(xì)胞黏附，提升了心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。慢性炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的非特異性反應(yīng)指標(biāo)，巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞均參與卒中后炎癥反應(yīng)，炎性標(biāo)記物及促炎因子表達(dá)水平異常升高。Hs-CRP為肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，炎癥反應(yīng)激活后數(shù)小時(shí)內(nèi)可持續(xù)升高并于48小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，病變消退或組織結(jié)構(gòu)功能恢復(fù)后可回降至正常范圍，且定量測(cè)定敏感性高。IL-6是具有功能廣泛性的多效細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及抗感染免疫反應(yīng)，炎癥反應(yīng)發(fā)生后IL-6 表達(dá)失調(diào)。可溶性P選擇素又名選擇凝集素、選擇蛋白，可介導(dǎo)血小板、白細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，可作為血小板活化標(biāo)志。故本次將HsvCRP、IL-6、PS等血清炎性標(biāo)記物水平作為重要觀察指標(biāo)。結(jié)果顯示治療后研究組各血清炎性標(biāo)記物水平低于參照組，提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于急性腦卒中患者治療抗炎優(yōu)勢(shì)更明顯。本次研究中亦存在一定不足之處，受時(shí)間限制所選取病例資料樣本量小，特別是在藥物不良反應(yīng)方面研究組發(fā)生率略高于參照組，未排除樣本數(shù)量增加后不良反應(yīng)差異性的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，例如CYP2C19*2等位基因攜帶患者對(duì)氯吡格雷抵抗等［10］，后續(xù)將繼續(xù)延長(zhǎng)研究時(shí)間并納入更多急性缺血性腦卒中病例資料，以進(jìn)一步驗(yàn)證氯吡格雷用于急性缺血性腦卒中患者治療的安全性。