百草枯中毒的診治進(jìn)展

張芮嘉 關(guān)曉輝

作者單位：北華大學(xué)附屬醫(yī)院 132000

百草枯(paraquat,PQ)又稱克蕪蹤，是聯(lián)吡啶雜環(huán)化合物，一種在全球范圍內(nèi)通用的高效能非選擇性接觸型除草劑，具有強(qiáng)的毒性作用，且無特效解毒藥[1]，故被我國等20多個國家禁止或嚴(yán)格限制銷售和使用，但因其接觸土壤后迅速失活，且在土壤內(nèi)基本上無殘留，且價廉物美，故仍出現(xiàn)于部分地區(qū)。每年誤服或使用其自殺的人眾多，因此對于百草枯中毒的治療也成了臨床工作者不得不重視的問題。

1.毒理特征及發(fā)病特點

百草枯(paraquat,PQ)又名克蕪蹤，化學(xué)名1,1’-二甲基-4,4’-聯(lián)吡啶二氫化物,化學(xué)式C12H14Cl2N2,是由吡啶、金屬鈉、硫酸二甲酯組成的聯(lián)吡啶雜環(huán)化合物。它以陽離子形式存在,常溶于水中,微溶于乙醇，在堿性溶液中極易被分解[2],百草枯對人體有強(qiáng)烈的毒性反應(yīng),口服致死量20mg/kg,但市面上多為百草枯20%藍(lán)綠色溶液,常伴氨味或尿素味，此類產(chǎn)品成人致死量為5～15ml。中毒后病死率高達(dá)31.3%～85.7%[3]。

急性百草枯中毒(acute paraquat poisoning)是指口服后突出表現(xiàn)為進(jìn)行性彌漫性肺纖維化，最終死于呼吸衰竭和(或)多器官衰竭(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),病死率達(dá)90%～100%?？崭箍诜?小時血藥濃度即達(dá)峰值，主要在空腸吸收。在口服6～12小時后，百草枯的大部分進(jìn)入血液并分散至全身，24小時后血藥濃度明顯下降,進(jìn)入組織及器官，其中以肺臟和腎臟濃度最高，肝臟次之，心臟最低，肺組織內(nèi)百草枯濃度可達(dá)血藥濃度的10～90倍。關(guān)于其對各個臟器的損傷，皮膚黏膜也是不可忽視的一部分[4，5]，張偉發(fā)現(xiàn)中毒患者或多或少均有口腔黏膜炎,其常表現(xiàn)為口腔及舌面黏膜的糜爛及潰瘍[6]。

2.診斷、分級與預(yù)后

目前我國最新的專家共識為2014年的“泰山共識”，它將百草枯做以下分級：輕度中毒:除胃腸道癥狀外,可有急性輕度中毒性腎病,早期尿液快速半定量檢測百草枯濃度<10μg/ml。中度中毒:在輕度中毒基礎(chǔ)上,具備下列表現(xiàn)之一者:①急性化學(xué)性肺炎，②急性中度中毒性腎病，③急性輕度中毒性肝病早期尿液快速半定量檢測。百草枯濃度10～30μg/ml。重度中毒:在中度中毒基礎(chǔ)上,具備下列表現(xiàn)之一者:①急性化學(xué)性肺水腫，②急性呼吸窘迫綜合征，③縱隔氣腫、氣胸或皮下氣腫，④胸腔積液或彌漫性肺纖維化，⑤急性重度中毒性腎病，⑥多器官功能障礙綜合征，⑦急性中度或重度中毒性肝病。早期尿液快速半定量檢測百草枯濃度>30μg/ml。

在判斷其病情程度上，有研究[7，8]表明急性百草枯中毒患者血乳酸水平越高,則死亡率越大。在臨床中,實施動態(tài)監(jiān)測血乳酸水平有助于了解患者的病情嚴(yán)重程度和判斷其預(yù)后,對急性百草枯中毒患者早期診斷有著重要的臨床意義。有學(xué)者[9]發(fā)現(xiàn)百草枯中毒患者早期血清磷水平與患者28天死亡率密切相關(guān)，可作為評估患者預(yù)后的有效指標(biāo)。另外有研究[10]表明尿酸對急性百草枯中毒患者的預(yù)后也有一定的指導(dǎo)意義,高尿酸濃度會增加急性百草枯中毒的死亡風(fēng)險,反之低尿酸濃度有可能降低急性百草枯中毒的死亡風(fēng)險,使用降低尿酸的藥物可能提升急性百草枯中毒患者的存活率。此外肺部CT、肺功能也可作為患者肺纖維化的評估指標(biāo)[11，12]。

3.治療

3.1 減少吸收，促進(jìn)排泄 發(fā)現(xiàn)中毒患者應(yīng)脫離中毒環(huán)境，立即給予口服洗胃，隨后采用“白+黑方案”進(jìn)行全胃腸洗消治療,“白”即思密達(dá)(因漂白土無藥準(zhǔn)字號,以思密達(dá)替代),“黑”即活性炭。具體方法:使用思密達(dá)30g溶于20%甘露醇250ml,分次服用,活性炭30g溶于20%甘露醇250ml,分次服用。首次劑量2小時內(nèi)服完,第2天及以后分次服完即可。第3～4天甘露醇劑量減半,可加適量純凈水稀釋[13]。

3.2 血液凈化 目前臨床經(jīng)常使用的血液凈化方法包括血液透析(HD)、血液灌流(HP)、持續(xù)動靜脈過濾(CAVH)、連續(xù)靜脈血液濾過(CVVH)治療百草枯中毒[14，15，16]。喻賓華等人[17]發(fā)現(xiàn)對百草枯中毒患者血液灌流聯(lián)合連續(xù)血液透析救治,效果顯著,值得大力推廣。李闖等人[18]發(fā)現(xiàn)肝素抗凝聯(lián)合血液灌流治療可以快速有效地降低血清百草枯濃度,提高百草枯中毒患者存活率,降低肺纖維化及股骨頭壞死發(fā)生率。適時的HP和HD將減輕百草枯對靶器官的損害,改善預(yù)后,對于不能監(jiān)測血、尿百草枯質(zhì)量濃度的患者,不應(yīng)輕易放棄血液凈化這一有效措施。

3.3 氧療 對于緩解肺纖維化，氧療是不可忽視的一個問題，但有研究[19，20]表明，輕、中度中毒者應(yīng)避免吸氧,以防增加對肺部產(chǎn)生的毒性,重癥百草枯中毒者可采用低流量、低濃度且間斷性的吸氧,因為高濃度氧氣的吸入會造成患者機(jī)體內(nèi)活性氧的形成,從而增加對肺組織的傷害。相關(guān)基礎(chǔ)研究[21]也驗證了這個觀點，中毒初時高濃度吸氧可加重肺損傷程度。

3.4 藥物治療

3.4.1 抗氧化治療，清除自由基：維生素C、維生素E、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸為公認(rèn)的抗氧化劑,在動物實驗中也顯示能減輕百草枯所致的過氧化損傷[22]。

3.4.2 免疫抑制劑：勞家暢等人[23]發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺[2mg/(kg·d)～4mg/(kg·d),連續(xù)治療14天后,休息2周繼續(xù)治療]聯(lián)合大劑量醋酸潑尼松(5～10mg/次，2～3次/天)治療百草枯中毒患者效果較好,可有效改善患者腎功能指標(biāo)以及血氣分析指標(biāo)，但對環(huán)磷酰胺的使用時機(jī)未做明顯概述。2014年“泰山共識”中提出對于重癥百草枯中毒患者不建議早期使用環(huán)磷酰胺，因其具有明顯的肝毒性，故認(rèn)為待其肝腎功能恢復(fù)(一般2周)后,如果仍有臨床表現(xiàn)提示肺損傷,可以臨時將環(huán)磷酰胺800mg加入生理鹽水靜點,1個月后根據(jù)肺CT情況決定是否重復(fù)繼續(xù)使用環(huán)磷酰胺。

3.4.3 氨溴索:陳群燕等人[24]發(fā)現(xiàn)血液灌流聯(lián)合環(huán)磷酰胺和氨溴索救治百草枯中毒能調(diào)節(jié)患者白細(xì)胞、血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酸激酶水平等實驗室指標(biāo)，降低患者的ARDS發(fā)生率，加用氨溴索(90mg，每8小時給藥1次)可使患者的生存率由39.13%升至63.04%，值得臨床推廣應(yīng)用。黃銘[25]等人發(fā)現(xiàn)大劑量氨溴索聯(lián)合乙酰半胱氨酸并未顯著提高百草枯中毒肺纖維化患者的存活率,且未明顯降低肺纖維化發(fā)生率,但對于改善患者的早期肺纖維化程度及臨床癥狀效果顯著。

3.4.4 山莨菪堿:山莨菪堿是臨床上常見的膽堿能受體拮抗劑。以往研究證實，山莨菪堿可以抑制炎癥因子的表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)[26]。張萌等發(fā)現(xiàn)[27]針對百草枯急性中毒患者，采用山莨菪堿聯(lián)合血液凈化方案(30mg山莨菪堿溶于45ml生理鹽水中，使用微量泵，按2ml/h速度經(jīng)靜脈持續(xù)泵入患者體內(nèi)，連續(xù)給藥7天)可下調(diào)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物1(TIMP1)表達(dá)，延緩肺纖維化進(jìn)展，從而改善臨床治療效果。

3.4.5 二甲雙胍:二甲雙胍(MET)作為治療2型糖尿病的一線降糖藥，已經(jīng)在臨床被廣泛應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，MET發(fā)揮降糖作用的同時，也具有顯著的抗炎效應(yīng)和減少氧化應(yīng)激能力[28]。吳潦章[29]等發(fā)現(xiàn)MET對百草枯誘導(dǎo)大鼠急性肺損傷具有保護(hù)作用，其保護(hù)作用強(qiáng)弱與MET的劑量和療程有關(guān)，小劑量和短療程(<7天)無效，在劑量達(dá)到一定限度(400mg/kg和800mg/kg)后，繼續(xù)增加治療劑量將不能帶來更好的治療效果，相反會增加藥物副作用的風(fēng)險。但人類身上是否能夠出現(xiàn)同樣的效果，尚無觀點論述。

4.小結(jié)

對于急性百草枯中毒患者，臨床目前常常使用“加勒比方案”(即環(huán)磷酰胺、地塞米松、呋塞米、維生素B和維生素C)，但應(yīng)用抗氧化劑及激素治療雖然可以延長患者生存時間,但其阻滯肺纖維化發(fā)生的作用卻不顯著,并不能提高患者長期生存率[30]。動物實驗顯示丹參注射液、生脈注射液、原花青素、銀杏葉提取物、貫葉連翹提取物、黃芩甙對受試動物百草枯中毒引起的肺損傷有一定治療效果[31]。一些中藥的提取物對百草枯中毒引起的肺損傷的保護(hù)作用也值得深入研究。

目前，某些常見藥物被發(fā)現(xiàn)對百草枯中毒的治療有效，但對其能否提高長期生存率，仍是未來我們繼續(xù)研究的方向。