慢阻肺炎性標志物及其與肺功能相關性研究

張婷玉 袁開芬

作者單位：昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 650101

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種常見的、可預防的、可治療的疾病，其特點是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限。據(jù)“全球疾病負擔研究項目”預計，至2020年慢性阻塞性肺疾病將位居世界疾病經(jīng)濟負擔的第五位,并躍居全球死亡原因的第3位[1]。慢阻肺患者即使給予常規(guī)治療及預防，只能延緩疾病進展及控制臨床癥狀，而一旦控制不佳，極易導致患者生存質(zhì)量明顯下降，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭等嚴重并發(fā)癥。低肺功能增加了患者的住院率及死亡率。因此，尋找預測慢阻肺患者肺功能下降及評估其預后的生物標記物，實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)及早干預具有重要臨床意義。本文就近年來慢阻肺炎性標記物及其與肺功能相關研究進展做一綜述，以期為慢阻肺的防治提供新的思路。

1.慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作時全身炎癥標志物

目前，慢阻肺急性加重期的發(fā)病機制尚不清楚，可能與呼吸系統(tǒng)炎癥反應異常有關。因此，檢測相關炎癥介質(zhì)有助于本病的早期診斷和治療。持續(xù)的肺部炎癥已被證明涉及許多炎癥細胞、細胞因子及炎性介質(zhì)，如中性粒細胞和嗜酸性粒細胞，以及細胞因子、趨化因子和細胞蛋白酶。目前有研究表明慢阻肺急性加重及頻繁惡化與多種炎性標記物顯著相關,如C-反應蛋白、降鈣素原(PCT)、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、血清淀粉樣蛋白(SAA)、腫瘤壞死因子-α(TFN-α)、纖維蛋白原(FBG)、維生素D、平均血小板體積(MVP)、VEGF(血管內(nèi)皮生長因子),增加的胱抑素C(CysC)水平等有關。

1.1 C-反應蛋白 C-反應蛋白(CRP)是公認的血液炎癥標志物，是一種急性時相蛋白，主要由肝臟和脂肪組織在免疫和慢性炎癥應激下分泌，更具體地說，是對白細胞介素-6水平的升高作出反應。在Shahriary等人[2]的Meta分析中，慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP和TNF水平顯著升高，CRP與FEV1之間存在顯著的反向關系,CRP水平可能既反映了肺部的炎癥活動，也反映了潛在的低度系統(tǒng)性炎癥。

1.2 嗜酸性粒細胞和中性粒細胞 嗜酸性粒細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)均為局部和全身炎癥標志物，在哮喘和慢阻肺中很重要。嗜酸性粒細胞釋放具有細胞毒性物質(zhì)并可引起氣流阻塞和支氣管上皮損傷的蛋白質(zhì)。中性粒細胞可以產(chǎn)生廣泛的炎癥介質(zhì)，如細胞因子、蛋白酶、活性氧和一氧化氮，它們可以通過提高滲透性、促進細胞凋亡和激活肥大細胞和嗜酸性粒細胞而破壞血管內(nèi)皮細胞。中性粒細胞和嗜酸性粒細胞已顯示與許多不同的呼吸癥狀和肺功能下降相關[3]。

1.3 中性粒細胞與淋巴細胞比值 中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)作為一種新興的炎癥指標，已在許多領域得到應用,近年來一些研究表明NLR可以用來評價慢阻肺患者的急性加重期。Heock Lee等人[4]發(fā)現(xiàn)NLR與氣流限制的嚴重程度成反比關系。有研究表明[5]NLR升高是AECOPD患者28天內(nèi)死亡率的獨立危險因素。

1.4 降鈣素原 降鈣素原(PCT)是甲狀腺C細胞分泌的一種高度穩(wěn)定的降鈣素前體分子。PCT同時也是一種急性期炎癥蛋白，在過去20年中被認為是細菌感染的生物標志物，與廣泛和嚴重的感染有關，在病毒感染、自身免疫感染和細菌定植中不增加。因此，PCT被認為是細菌感染的特異性標志。在另一項研究中Rammaert等[6]評估PCT水平在預測慢阻肺患者死亡率方面關系時，他們發(fā)現(xiàn)PCT是一個獨立的因素，可以預測PCT水平升高的患者的死亡率。

1.5 血清淀粉樣蛋白 作為組織淀粉樣蛋白A的前體，血清淀粉樣蛋白(SAA)是一種急性期蛋白，在組織損傷和炎癥反應中增加，影響細胞黏附、遷移、增殖和聚集。同時作為單核細胞、中性粒細胞、肥大細胞和T淋巴細胞等免疫細胞的趨化因子,參與炎癥反應[7]。在正常情況下，只有微量的SAA存在于血漿中。在炎癥反應的情況下，SAA水平在8～12小時內(nèi)顯著升高。相反，當損傷得到有效控制和炎癥反應減輕時，SAA水平驟降并最終恢復正常，慢性阻塞性肺疾病中SAA和CRP都可較急性加重期升高,且SAA更敏感,SAA有可能作為臨床診斷和治療AECOPD最有價值的指標,但是還需進一步研究其特異度[8]。

1.6 纖維蛋白原 纖維蛋白原(FBG)作為一種凝血蛋白，是由肝細胞合成和分泌的。在高纖溶或高凝狀態(tài)下，血FBG水平升高。AECOPD患者受感染、缺氧等因素的影響,通過巨噬細胞和中性粒細胞釋放血管活性物質(zhì)，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，從而提高血液黏度和血漿FBG水平。Mannino等[9]報道，血漿FBG水平可用于慢阻肺的臨床診斷和進展監(jiān)測。而它作為參與凝血機制的凝血因子,也已經(jīng)被證實可以用來預測炎癥的嚴重程度,并與肺功能相關。纖維蛋白原水平較高的患者，發(fā)生急性加重的次數(shù)越多，纖維蛋白原水平較低的患者，其FEV1下降速度較慢。

1.7 維生素D 血漿25(OH)D水平降低與肺功能下降更快、患慢阻肺的風險更高有關,機制可能包括兩方面,第一方面維生素D通過產(chǎn)生抗菌肽(AMPs)和增強巨噬細胞吞噬和趨化活性、改善肺發(fā)育和肺組織修復來加強先天氣道反應防御；另一方面，維生素D可能通過降低T細胞反應性和促炎癥反應來降低炎癥。嚴重維生素D缺乏預示了慢阻肺患者肺功能的后期下降，這是慢阻肺病情進展的一個重要參數(shù)[10]。

1.8 白介素8和白介素6 白介素8(IL-8)和白介素6(IL-6)是典型的炎性細胞因子，其異常表達可誘導單個核細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞或中性粒細胞浸潤，導致支氣管平滑肌細胞癱瘓和阻塞性通氣功能障礙加重。此外，IL-8和IL-6的高表達也可能導致高呼吸反應性，促進疾病的發(fā)展[11]。

1.9 腫瘤壞死因子-α 腫瘤壞死因子-α(TFN-α)可能加重肺泡和小氣道平滑肌細胞的完整性破壞，促進支氣管組織的重塑，最終影響氣道流動的穩(wěn)定性[12]。

1.10 胱抑素C 目前研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C(CysC)水平可能是慢阻肺診斷的潛在指標[13],增加的CysC水平可能與慢阻肺患者的肺功能下降和炎癥有關。

2.慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作時炎癥標志物及肺功能的相關性

肺功能通常通過測量1秒用力呼氣量(FEV 1)和用力肺活量(FVC)來評估。其下降的速度和以下幾個因素相關,例如吸煙、環(huán)境暴露或肺部疾病。低FEV 1已被證明與全因死亡率和心血管死亡率有關，而低FVC則與患糖尿病和心肌梗死的風險較高有關。低FEV 1和FVC均與慢性心力衰竭患者高血壓患病率高和死亡率高有關。在一項研究中還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)VC與存活率的關系比FEV 1更強[14]。

而在慢性阻塞性肺疾病中,肺功能檢查是判斷氣流受限的客觀指標，重復性較好，因此是慢阻肺診斷的金標準，對慢阻肺的診斷和鑒別診斷、嚴重程度評價、疾病進展、預后及治療反應評估等均有重要意義。目前考慮慢阻肺導致肺功能的下降可能與氧化應激有關,氧化應激可能通過修飾DNA、脂質(zhì)或蛋白質(zhì)直接對肺組織造成損害，以及啟動細胞反應，從而驅(qū)動肺內(nèi)的炎癥反應，導致肺組織退化(肺氣腫)。ROS激活NFκB通路等促炎信號通路，通過誘導促炎介質(zhì)基因的表達，直接驅(qū)動肺組織損傷，使肺炎癥反應永久化。促炎癥趨化因子的產(chǎn)生也會使T細胞、中性粒細胞和巨噬細胞被吸收到肺中，從而進一步增加氧化應激、炎癥和活性氧的產(chǎn)生，并導致肺氣腫、小氣道纖維化和氣道壁重塑，所有這些都會損害肺功能[15]。

多篇橫斷面研究表明如C-反應蛋白(CRP)、白細胞計數(shù)、SAA、PCT、FBG、IL-8、IL-6、TNF-α、IP-10水平升高，肺功能損害加重[11]。炎癥標志物減少速度越快,肺功能恢復時間越短,表明較高水平的炎癥標志物與肺功能低下之間具有相關性[16]。然而，對于哪些特定的生物標記物與特定的肺功能參數(shù)相關的問題上有很大差異。有研究認為不同的生物標志物導致肺功能下降的途徑大多不同,導致對應的肺功能參數(shù)產(chǎn)生變化，如嗜酸粒細胞及中性粒細胞主要與氣道梗阻有關,考慮是由于嗜酸粒細胞及中性粒細胞會釋放具有細胞毒性的蛋白質(zhì),從而導致支氣管上皮損傷及氣道梗阻，F(xiàn)EV1的下降幅度大于FVC。較高的CRP水平似乎與較低的肺容積有關，F(xiàn)EV1的降低可能伴隨著FVC的降低，因此FEV1/FVC可能不變[17]。而另一篇研究結果表明高白細胞數(shù)和高CRP水平與FEV1降低有關，而高白細胞計數(shù)和高循環(huán)血管細胞黏附蛋白1(VCAM-1)水平與FVC降低有關，IL-6與肺功能無相關性，VCAM-1與肺功能呈現(xiàn)負相關[14]。部分結果與之前一些其他人的研究結果不一致,因此對于不同的炎癥標志物與肺功能不同參數(shù)之間的相關性還需進一步研究,但是目前已經(jīng)被證實的是分析炎癥與肺功能之間的聯(lián)系時，生物標志物的組合比單獨評估的生物標記物產(chǎn)生更多的信息。越來越多的證據(jù)表明[10,18～21]，肺功能受損不僅反映了哮喘和慢阻肺等疾病的氣流受限，而且也是心腦血管疾病、糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、艾滋病、骨質(zhì)疏松、脊柱損傷、終末期腎病等發(fā)病率和死亡率增加的標志,一個可能的解釋是全身低度炎癥所導致。而慢阻肺的并發(fā)癥包括如心血管疾病、骨質(zhì)疏松以及腦血管意外等。進一步表明了慢性阻塞性肺疾病患者在急性發(fā)作期間發(fā)生氧化應激時可引起急性時相蛋白和炎癥細胞數(shù)量增加，促使巨噬細胞和中性粒細胞浸潤，從而促進肺內(nèi)炎癥,這些促炎蛋白和細胞因子從肺部“溢出”到全身循環(huán)中，導致全身低度炎癥和血液中炎癥生物標志物的增加,從而影響肺功能下降。全身炎癥與肺功能下降之間的關系尚不清楚，但可能涉及幾種機制,如呼吸道上皮細胞和巨噬細胞在多種病理刺激作用下可釋放和合成炎性細胞因子，從而導致持續(xù)炎癥和氣道損傷以致肺功能下降[22]。但是也不能排除另一種機制，即反向因果關系,肺功能不良可能是高水平全身炎癥的原因，而不是結果[17]。

炎癥是否可以預測未來肺功能的變化還存在爭議,一組對最近32歲和38歲的年輕人進行的一項長期研究表明[23]，肺功能的下降會導致炎癥的增加，但炎癥并不能預測未來肺功能的下降。這與另一項縱向研究相反，該研究發(fā)現(xiàn)，在年輕人中測量的CRP可以預測7年后測量的肺功能，其他研究表明炎癥可能與隨后的肺功能有關[24]。

還有一些研究表明[25～27]，影響肺功能的因素有很多,除了炎癥因子外,年齡、BMI以及吸煙、粉塵或煙霧暴露等有關，且男性的炎性生物標志物水平與肺功能受損之間的關聯(lián)比女性強。在研究炎性生物標志物水平與肺功能的關系時，性別方面也是很重要的。因此，在研究慢性阻塞性肺疾病炎性生物標志物水平與肺功能的關系時，還需考慮這些因素的作用。

3.小結

慢阻肺可能對患者造成顯著的不良影響，導致肺功能喪失和生活質(zhì)量下降，存活率降低。持續(xù)炎癥的發(fā)生及肺功能下降不僅加重了肺部疾病,還會導致多種并發(fā)癥，如心血管疾病、骨質(zhì)疏松以及腦血管意外。再次增加了患者的死亡率,同時對家庭及患者的生活都帶來極大影響,但是目前關于炎癥及肺功能間的關系研究結果有很大差異，且仍未能建立一個與肺功能有充分關系的特定生物標志物。因此，還需進一步研究來確定和驗證與肺功能受損相關的炎性生物標志物。