子宮內(nèi)膜癌的病理生理學、治療與護理研究綜述

郭 萍

作者單位：河西學院附屬張掖人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科 734000

子宮癌的定義是指發(fā)生在子宮體內(nèi)，可由子宮內(nèi)膜或子宮肌層引起。子宮癌有兩種主要類型：子宮內(nèi)膜腺癌和子宮肌層肉瘤。子宮內(nèi)膜腺癌占子宮癌的75%～80%，治療方法與子宮肉瘤不同。子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)是常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率持續(xù)上升，可能是因為肥胖因素所導致。雖然早期鑒別子宮內(nèi)膜癌通常會改善預后，但晚期子宮內(nèi)膜癌患者的5年生存率較差，介于47%～58%(Ⅲ期)和15%～17%(Ⅳ期)之間。癌癥風險可能與不當?shù)纳罘绞揭蛩赜嘘P(guān)，完全可通過對患病女性進行初級保健和婦科調(diào)查來進行評估。本文對子宮內(nèi)膜癌的病理生理學、發(fā)病率、治療和存活率進行了循證綜述。

1. 子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率

在我國，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率近年來逐漸增高。主要是隨著人們生活習慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變、非正規(guī)的激素替代治療和性激素濫用等因素，使子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率明顯上升，且趨于年輕化。子宮內(nèi)膜癌在我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中排名第二位，據(jù)2015年國家癌癥中心統(tǒng)計，我國發(fā)病率為63.4/10萬，死亡率為21.8/10萬。相關(guān)危險因素包括高水平的雌激素(可能由肥胖、糖尿病、高脂肪飲食引起)，初潮早，未育，絕經(jīng)延遲，林奇綜合征(Lynch Syndrome)，高齡(55歲以上)以及應用激素替代和他莫昔芬等。

2. 子宮內(nèi)膜癌分類與組織病理學

子宮內(nèi)膜癌傳統(tǒng)上分為兩大類：Ⅰ型和Ⅱ型。根據(jù)流行病學、病理組織學、預后和治療，這兩組不同，Ⅰ型癌癥占大多數(shù)，5年生存率為85%，通常復發(fā)率較低(20%)。Ⅰ型癌癥通常預后良好，因為其級別較低，診斷時常局限于子宮。子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變(也稱為復雜非典型子宮內(nèi)膜增生)被認為是Ⅰ型腫瘤的癌前病變，常與內(nèi)膜增厚有關(guān)，常見于年輕、肥胖和圍絕經(jīng)期婦女。Ⅰ型腫瘤與內(nèi)源性或外源性雌激素過度暴露有關(guān)。Ⅰ型癌癥主要包括低級別子宮內(nèi)膜樣腺癌[國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)(1級和2級)]。1級癌癥的固體成分小于5%。它們分化良好，更接近正常組織，通常預后良好。2級癌癥介于1級至3級之間，與正常子宮內(nèi)膜相似，它們有6%～50%的固體成分，可以稱為中度分化。3級癌癥不像健康的子宮內(nèi)膜組織，它被認為是高級別的，分化很差。它們往往更具攻擊性，預后較差。它們有超過50%的固體成分。1級和2級腫瘤一般屬于低級別，屬于Ⅰ型;3級腫瘤為高等級腫瘤，屬于Ⅱ型腫瘤。

Ⅱ型癌癥被認為是高級別癌癥，主要包括漿液性癌(10%)和透明細胞癌(<5%)。此外，約20%的子宮內(nèi)膜樣腫瘤呈高級別(FIGO 3級)，可歸為Ⅱ型?；旌霞毎?、未分化細胞、去分化細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和癌肉瘤(也稱為惡性混合苗勒氏瘤或MMMT)也屬于這一類，但比漿液性和透明細胞組織學少見得多。Ⅱ型腫瘤被認為是侵襲性的，通常出現(xiàn)在晚期。Ⅱ型組織通常預后較差，復發(fā)率較高(約50%)，5年總生存率較低(55%)。Ⅱ型腫瘤通常發(fā)生在老年婦女患者中。

3.危險因素

危險因素是增加發(fā)病可能性的屬性和特征。在子宮內(nèi)膜癌的病例中，最重要的危險因素是年齡、種族、代謝綜合征、未對抗的雌激素暴露和對子宮內(nèi)膜癌的遺傳傾向。

3.1 年齡 子宮內(nèi)膜癌是一種主要影響絕經(jīng)后婦女的疾病，診斷時的平均年齡為60歲。年齡特異性發(fā)病率的高峰在75～79歲之間，85%的病例發(fā)生在50歲以后，只有5%的病例發(fā)生在40歲之前。年輕的絕經(jīng)前婦女被診斷患有子宮內(nèi)膜癌，她們的體重指數(shù)往往增加，無排卵周期，和/或有遺傳傾向發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌。

3.2 種族 患病婦女種族似乎在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病中起主要作用。通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率在北美和北歐最高，東歐和拉丁美洲較低，在亞洲和非洲最低。導致這些差異的因素可能包括肥胖、代謝綜合征、激素替代療法以及人口的普遍老齡化。

3.3 代謝綜合征 代謝綜合征是一組與糖尿病、中風、心臟病和其他嚴重健康狀況風險增加相關(guān)的危險因素。代謝綜合征的危險因素包括血壓升高、甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇降低、中心性肥胖和高血糖。2型糖尿病和高血壓在流行病學上與子宮內(nèi)膜癌風險增加有關(guān)，然而，這種風險被認為與并發(fā)肥胖有關(guān)。

3.4 無對抗性雌激素暴露 長時間暴露在雌激素中，沒有孕激素的平衡是Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的危險因素。暴露的雌激素可分為外源性和內(nèi)源性兩種形式。外源性雌激素暴露包括激素替代療法；內(nèi)源性雌激素暴露可發(fā)生在慢性無排卵、雌激素產(chǎn)生腫瘤和肥胖等情況中。以下是與雌激素過量相關(guān)的危險因素：

3.4.1 肥胖：肥胖是子宮內(nèi)膜增生演變?yōu)閻盒阅[瘤的最主要的危險因素，肥胖被認為是導致子宮內(nèi)膜癌危險的原因，因為脂肪細胞中雄激素過度轉(zhuǎn)化為雌酮。這種額外的雌激素會導致子宮內(nèi)膜增生，并經(jīng)常導致癌變。此外，肥胖的絕經(jīng)前婦女更容易遭受慢性無排卵，這是另一個子宮內(nèi)膜癌的風險因素。

3.4.2 激素替代療法：通過藥物替代雌激素來控制更年期癥狀是外源性雌激素暴露的一個例子。未經(jīng)對抗的雌激素替代可增加20倍患子宮內(nèi)膜癌的風險，如果伴隨著孕激素的使用，這種風險顯著降低。

3.4.3 生殖因素：月經(jīng)初潮早期(<12歲)、未產(chǎn)婦、不孕、絕經(jīng)晚期和慢性無排卵(如多囊卵巢綜合征)是與雌激素暴露增加相關(guān)的生殖因素。

3.4.4 他莫昔芬治療:雖然他莫昔芬可以顯著降低乳腺癌和乳腺癌復發(fā)的風險，但使用他莫昔芬治療也會增加患子宮內(nèi)膜癌的風險。在乳腺組織中起雌激素拮抗劑的作用，但在骨和子宮內(nèi)膜組織中起雌激素激動劑的作用。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，服用他莫昔芬的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的相對風險比一般人群高出2～3倍。服用他莫昔芬的女性應注意任何異常的陰道癥狀。然而，除了常規(guī)婦科護理外，不建議進行額外的監(jiān)測。

3.5 遺傳因素 大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌s是由散發(fā)突變引起的;然而，大約5%的子宮內(nèi)膜癌病例是由基因突變引起的。由遺傳易感性引起的子宮內(nèi)膜癌通常發(fā)生在散發(fā)子宮內(nèi)膜癌前10～20年。

4. 子宮內(nèi)膜癌評估

4.1 子宮內(nèi)膜癌篩查 目前，還沒有建議對一般人群進行早期檢測子宮內(nèi)膜癌的篩查試驗。美國婦產(chǎn)科學院和婦科腫瘤學會一致認為不應該進行常規(guī)的子宮內(nèi)膜癌篩查。巴氏涂片并不是子宮內(nèi)膜癌的可靠指標，只能用于宮頸癌篩查。不建議使用陰道超聲波篩查無癥狀的女性，包括那些接受激素治療的女性，因為它會導致不必要的活檢，從而導致假陽性結(jié)果。

4.2 臨床表現(xiàn) 評估始于全面的病史，這將有助于確定危險因素和有關(guān)癥狀。全面的醫(yī)學和外科病史也將確定可能影響手術(shù)或輔助治療建議的并發(fā)癥。家族史有助于篩查潛在的子宮內(nèi)膜癌遺傳易感性。

最常見的癥狀是子宮異常出血，占90%，主要表現(xiàn)為絕經(jīng)后出血和異常分泌物。任何絕經(jīng)后婦女陰道出血應立即檢查，以排除子宮內(nèi)膜癌。大約有10%的絕經(jīng)后出血的婦女將接受活組織檢查。女性也可能出現(xiàn)陰道分泌物增多或影像學上偶然發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚的模糊癥狀。女性也可能出現(xiàn)子宮積膿，一種罕見但嚴重的子宮感染。晚期腹腔疾病的患者可能會出現(xiàn)腹痛、腹脹、早期飽腹感、腸或膀胱功能改變、性交時疼痛以及胸腔積液引起的呼吸困難。

大約1%～5%的子宮內(nèi)膜癌診斷發(fā)生在無癥狀的女性身上。子宮頸涂片檢查是一種宮頸癌篩查工具，它的目的不是為了鑒別子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌;然而，當絕經(jīng)后患者出現(xiàn)異常細胞學檢查提示進一步的檢查。異常細胞學可能包括子宮內(nèi)膜細胞的存在、意義不明的非典型腺細胞或原位腺癌。其他婦女可能在子宮切除術(shù)后出現(xiàn)，偶然發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌。

4.3 評估與診斷 全面了解病史后，應進行全面體檢?；加性缙诩膊〉幕颊咄鶗姓５捏w檢結(jié)果，可觸診可疑的鎖骨上或腹股溝淋巴結(jié)。腹部檢查時的液波可能提示腹水，而上腹部的硬度可能代表大網(wǎng)膜結(jié)塊。窺鏡檢查應檢查宮頸和陰道的外觀，確保腫瘤沒有從宮頸突出或累及陰道。雙側(cè)盆腔檢查應評估子宮的大小和移動性，以及附件結(jié)構(gòu)的任何擴大或旁壁增厚(宮頸外側(cè)組織延伸至盆腔側(cè)壁)。

子宮內(nèi)膜活檢是確認子宮內(nèi)膜癌診斷的決定性檢查。如果在有癥狀的患者中發(fā)現(xiàn)陰性或非診斷性EMB，則應通過宮腔鏡擴張和刮除術(shù)進一步追蹤異常出血。在嘗試對異常子宮出血患者進行EMB之前，不需要成像;然而，經(jīng)陰道超聲可以提供有用的信息，評估子宮內(nèi)膜的厚度和特點，提供子宮的大小，評估附件，并確定增加盆腔液。一般來說，如果子宮內(nèi)膜厚度小于5mm，EMB是沒有必要的，因為這很少與癌癥相關(guān)。然而，Ⅱ型腫瘤可發(fā)生在薄而萎縮的子宮內(nèi)膜上，因此，即使在ES<5mm的情況下，仍應對有癥狀的患者進行活檢以進一步評估。

一旦確診，胸部X線成像可以排除肺轉(zhuǎn)移。計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像和/或正電子發(fā)射測試/CT可被考慮用于評估疾病的程度和評估任何轉(zhuǎn)移性疾病;然而，影像學研究在檢測淋巴結(jié)受累方面有明顯的局限性，這是經(jīng)常發(fā)生的。至少90%的病例是顯微鏡下觀察到的。此外,影像學檢查的結(jié)果通常不會改變對疑似Ⅰ～Ⅲ期的手術(shù)處理。在活檢證實為漿液性和透明細胞的情況下，影像學可能更有益，因為這些Ⅱ型腫瘤在出現(xiàn)時有更大的可能傳播子宮外疾病。這些情況下的影像學檢查可能會顯示出無法切除的疾病，需要放射治療(RT)和/或化療的初級治療。磁共振成像有助于評估年輕患者考慮保留生育能力時的肌層浸潤深度、宮頸受累和淋巴結(jié)疾病。

一般來說，術(shù)前評估應評估可能的心肺疾病，并幫助確定手術(shù)方式(即微創(chuàng)手術(shù)或剖腹)。醫(yī)生應根據(jù)患者的并發(fā)癥進行術(shù)前實驗室檢查。目前，還沒有已知的腫瘤標志物對子宮內(nèi)膜癌具有高靈敏度和高特異性，但如果懷疑有宮外疾病，可以使用血清CA-125測定。

5.治療方式

5.1 外科手術(shù) 大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者的主要治療方法是外科手術(shù)，包括手術(shù)切除、BSO和淋巴結(jié)評估。對于不能切除或有重大醫(yī)學并發(fā)癥的患者，可以采用原發(fā)性RT形式進行非手術(shù)治療，同時也可以不單獨進行放療或化療。激素療法可用于不需要手術(shù)、放療或細胞毒性化療等醫(yī)學上不能手術(shù)的患者。激素療法也可用于要求保留生育能力的絕經(jīng)前婦女(即1級，IA期無創(chuàng)性疾病)中。

5.2 手術(shù)原則 子宮內(nèi)膜癌是一種手術(shù)分期的疾病，必須由受過專門訓練的婦科腫瘤專家進行分期。子宮內(nèi)膜癌包括子宮和宮頸的切除，也包括輸卵管和卵巢的切除。徹底檢查腹部是排除宮外疾病的必要條件。這些檢查包括橫膈膜、腹膜和漿膜表面，任何異常的表面都應進行活檢。大網(wǎng)膜活檢通常是為那些有高風險組織學(如漿液性、透明細胞或癌肉瘤)的患者進行的。

傳統(tǒng)上，子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)分期是通過腹部垂直中線切口完成的；然而，現(xiàn)在外科技術(shù)的進步允許通過微創(chuàng)方法切除子宮、宮頸、附件、淋巴結(jié)和網(wǎng)膜活檢，包括傳統(tǒng)的腹腔鏡或機器人腹腔鏡。微創(chuàng)手術(shù)可減少術(shù)后住院時間，減少并發(fā)癥(如手術(shù)部位感染、輸血、靜脈血栓栓塞的發(fā)生率)，因此應考慮微創(chuàng)手術(shù)綜合分期。

5.3 輔助治療 新診斷子宮內(nèi)膜癌輔助治療的目的是降低疾病復發(fā)的風險，輔助治療的建議由手術(shù)分期、腫瘤組織學和不良危險因素組成。潛在的不良危險因素包括高齡、淋巴管浸潤、腫瘤大小、腫瘤分級、子宮下段或?qū)m頸表面腺體受累。一般來說，輔助治療的建議通常隨著腫瘤分級、肌層侵犯和宮頸侵犯的惡化而增加，因為在這些情況下復發(fā)的風險增加。

5.4 RT及技術(shù) RT是子宮內(nèi)膜癌最常見的輔助治療方法，可以通過EBRT或VBT進行。RT可用于輔助治療，也可用于不能手術(shù)患者的最終治療。VBT是一種降低發(fā)病率的治療方法，因為它設計目的是將劑量直接傳遞到陰道表面和任何潛在的淋巴管中。EBRT可有明顯的急性和長期后遺癥，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、下肢和盆腔淋巴水腫、腸炎、結(jié)腸炎、狹窄和瘺形成。

5.5 化療 子宮內(nèi)膜癌通常被認為是化療不敏感的腫瘤，對RT有較好的反應，但化療在不能切除的轉(zhuǎn)移性疾病、手術(shù)切除的晚期疾病和復發(fā)性疾病中起著重要作用。目前正在研究化療在高危早期疾病中的作用，但目前建議對Ⅱ型組織學進行多模式治療，因為這些腫瘤被認為更具侵襲性，宮外疾病的發(fā)病率更高。NCCN指南建議對ⅠB～Ⅳ期患者進行輔助化療。高危ⅠA期患者也可接受化療。

5.6 激素療法 激素治療主要用于子宮內(nèi)膜樣組織復發(fā)或轉(zhuǎn)移的研究。目前，研究還沒有發(fā)現(xiàn)一種更好的激素制劑;然而，在分化良好的、具有ER/PR受體表達的子宮內(nèi)膜樣腫瘤中，反應通常得到改善。此外，長時間無病間歇期患者的反應也有所改善。孕激素治療是子宮內(nèi)膜癌患者的主要激素治療手段。其他藥物可能包括他莫昔芬、黃體生成素釋放激素激動劑、富爾韋司特朗和芳香化酶抑制劑等。

6.預后

子宮內(nèi)膜癌的預后主要取決于腫瘤的分期和組織學。FIGO手術(shù)分期與患者生存(5年總體生存報告)的相關(guān)性為:ⅠA(90.3%)、ⅠB(80.85%)、Ⅱ(80.5%)、ⅢA(68.5%)、ⅢB(53.1%)、ⅢC1(58.3%)、ⅢC2(51.2%)、ⅣA(22%)、ⅣB(21.1%)。以組織學類型評價5年生存率時，Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣腫瘤與Ⅱ型漿液性和透明細胞腫瘤有很大差異。Ⅱ型腫瘤的預后比Ⅰ型腫瘤差。

7.結(jié)論

子宮內(nèi)膜癌是威脅婦女健康的主要婦科惡性腫瘤。通過預防和早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌，識別子宮內(nèi)膜癌可能復發(fā)和認識治療的長期副作用方面發(fā)揮著重要作用。應使女性充分認識關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的癥狀和體征，普及相關(guān)知識，并提醒婦女，任何絕經(jīng)后出血都應進行評估，以排除子宮內(nèi)膜異位癥。此外，身體檢查可以幫助確定任何可能導致長期接觸雌激素的因素，如使用未對抗的雌激素、肥胖和慢性無排卵。一旦確定，可鼓勵患者減肥與鍛煉，降低誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的風險因素。