泌乳素瘤的分子發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

段家峰 張秋娟 胡春梅 施 揚(yáng) 張懷璧

1.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201900；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200437

泌乳素型垂體腺瘤，又稱為泌乳素瘤，是由泌乳素分泌過(guò)量導(dǎo)致的一類腫瘤，通常泌乳素瘤根據(jù)腫瘤的大小可分為兩類：微腺瘤（直徑＜1 cm）和大腺瘤（直徑≥1 cm）[1]。泌乳素瘤會(huì)引起性腺功能減退、骨質(zhì)疏松和不孕不育等一系列疾病，在臨床上表現(xiàn)為激素分泌的活性和細(xì)胞擴(kuò)增活性的增加[2]。泌乳素瘤是比較常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，目前對(duì)其發(fā)病的分子機(jī)制尚不完全清楚，但是隨著對(duì)泌乳素瘤研究的不斷深入，治療手段有了長(zhǎng)足的進(jìn)展。本文將從泌乳素瘤發(fā)病分子機(jī)制的研究進(jìn)展、泌乳素瘤治療方法的研究進(jìn)展兩個(gè)方面進(jìn)行闡述。

1 發(fā)病機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)[3]，泌乳素瘤的發(fā)病與大多數(shù)腫瘤一致，有眾多的因素的影響，包括原癌基因及抑癌基因的突變、細(xì)胞信號(hào)通路異常以及環(huán)境等因素。本文將從3 個(gè)方面討論泌乳素瘤分子機(jī)制層面最新的研究進(jìn)展。

1.1 磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（PI3K/PKB）信號(hào)通路

催乳素細(xì)胞是垂體前葉區(qū)域分泌泌乳素的主要功能細(xì)胞，具有非常高的泌乳素分泌活性。由于催乳素細(xì)胞具有多巴胺D2受體，機(jī)體通過(guò)抑制多巴胺D2受體調(diào)控泌乳素的合成和分泌。催乳素細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)通路的紊亂會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度擴(kuò)增，最終形成泌乳素瘤以及泌乳素過(guò)度分泌相關(guān)的腺瘤[4]。多巴胺D2受體有兩種亞型：D2L 和D2S。D2L 受體抑制PI3K 和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)通路，D2S 則激活此信號(hào)通路。Roof 等[5]發(fā)現(xiàn)PI3K 信號(hào)通路控制乳促素細(xì)胞擴(kuò)增，多巴胺激動(dòng)劑通過(guò)作用于D2L 受體抑制PI3K/PKB/mTOR 通路防止細(xì)胞過(guò)度擴(kuò)增。PI3K/PKB/mTOR信號(hào)通路是調(diào)節(jié)催乳素細(xì)胞擴(kuò)增的主要信號(hào)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在泌乳素瘤患者中ERK 和PKB 信號(hào)的平衡調(diào)節(jié)是紊亂的。在健康人中ERK 和PKB 信號(hào)通路是平衡的，共同維持著催乳素細(xì)胞正常擴(kuò)增及泌乳素的分泌，而在泌乳素瘤患者中，該平衡紊亂導(dǎo)致催乳素細(xì)胞擴(kuò)增不受控制，分泌大量的泌乳素導(dǎo)致泌乳素瘤的發(fā)生。

1.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）相關(guān)信號(hào)通路

研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，TGF-β/骨形態(tài)發(fā)生蛋白（TGF-β/BMP）信號(hào)通路在促進(jìn)垂體瘤生成及轉(zhuǎn)移中有重要的作用。該信號(hào)通路包含TGF-β、BMP、激活素/抑制素以及相關(guān)生長(zhǎng)與分化因子等40 多種相關(guān)蛋白，參與廣泛的生命調(diào)節(jié)活動(dòng)，如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化等。TGF-β信號(hào)通路的異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，作為腫瘤發(fā)生抑制通路，通路中的任何一個(gè)元件發(fā)生異常導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂，會(huì)導(dǎo)致泌乳素瘤的發(fā)生與發(fā)展。Paez-Pereda 等[8]研究發(fā)現(xiàn)BMP4 蛋白促進(jìn)鼠泌乳素瘤細(xì)胞株GH3 細(xì)胞的擴(kuò)增，Bilezikjian 等[9]發(fā)現(xiàn)TGF-β/BMP 通路的配體-激活素和抑制素可以促進(jìn)和抑制卵泡刺激素的釋放。Principe 等[10]發(fā)現(xiàn)激活素同源Ⅰ型受體間變性淋巴瘤激酶7（ALK7）在泌乳素瘤患者中高表達(dá)而正常泌乳素分泌細(xì)胞中間變性淋巴瘤激酶4（ALK4）受體不表達(dá)，通過(guò)ALK7 受體介導(dǎo)的激活素信號(hào)通路促進(jìn)激素的異質(zhì)性及泌乳素瘤細(xì)胞的擴(kuò)增，在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中ALK7 具有相同的作用[11]，這一發(fā)現(xiàn)為泌乳素瘤的診斷及治療提供了新的思路。研究發(fā)現(xiàn)[12]，細(xì)胞外基質(zhì)重塑通過(guò)影響細(xì)胞擴(kuò)增、血管生成及細(xì)胞侵襲能力導(dǎo)致泌乳素瘤形成，而TGF-β 細(xì)胞因子在細(xì)胞外基質(zhì)重塑中起重要的作用。TGF-β/Sma 和Mad 相關(guān)蛋白-3（Smad-3）通路信號(hào)紊亂會(huì)導(dǎo)致泌乳素瘤組織纖維化加重，導(dǎo)致泌乳素瘤對(duì)多巴胺激動(dòng)劑的治療產(chǎn)生耐藥性[13-14]。部分抗多巴胺激動(dòng)劑泌乳素瘤組織纖維化較嚴(yán)重，手術(shù)切除腫瘤的難度大，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生。

1.3 Ras/促分裂原活化的蛋白激酶（Ras/MAPK）信號(hào)通路

垂體催乳素細(xì)胞受到下丘腦多巴胺抑制，主要通過(guò)D2 受體抑制環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A（cAMP/PKA）和MAPK 信號(hào)通路達(dá)到限制泌乳素合成、分泌、擴(kuò)增的目的[15]，這些信號(hào)通路的調(diào)節(jié)紊亂會(huì)導(dǎo)致泌乳素瘤的形成[16]。這些信號(hào)通路特異性的調(diào)節(jié)催乳素細(xì)胞的擴(kuò)增，而信號(hào)通路，如Ras/MAPK 不受調(diào)節(jié)的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致催乳素細(xì)胞增生[17]。Ras 是MAPK 信號(hào)激活的關(guān)鍵效應(yīng)器，能調(diào)節(jié)催乳素細(xì)胞的生理功能，腫瘤患者常見(jiàn)Ras 突變。MAPK 信號(hào)通路在催乳素細(xì)胞擴(kuò)增及分化中的作用是具有爭(zhēng)議的，體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[18-19]，在催乳素細(xì)胞株中，短期激活MAPK 信號(hào)通路會(huì)促進(jìn)細(xì)胞擴(kuò)增，使用纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子4 持續(xù)激活MAPK 通路，細(xì)胞擴(kuò)增緩慢并促進(jìn)細(xì)胞分化。在泌乳素瘤中發(fā)現(xiàn)Ras 基因發(fā)生突變和MAPK 信號(hào)通路持續(xù)激活現(xiàn)象。Booth 等[20]發(fā)現(xiàn)持續(xù)激活Ras/MAPK 信號(hào)通路促進(jìn)GH4 細(xì)胞分化成催乳素細(xì)胞，而持續(xù)激活Ras/MAPK 信號(hào)通路不僅不會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖，而且降低GH4 細(xì)胞在體內(nèi)外的致瘤特性。

2 治療進(jìn)展

2.1 藥物治療

根據(jù)研究結(jié)果[21]，多巴胺是維持垂體催乳素細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)藥物，多巴胺激動(dòng)劑能夠抑制垂體催乳素細(xì)胞的擴(kuò)增，使用多巴胺激動(dòng)劑治療泌乳素瘤患者是最優(yōu)的治療方式。90%～95%微腺瘤在病情發(fā)展期腺瘤不會(huì)增長(zhǎng)，針對(duì)微腺瘤的治療方式最初目的是為了恢復(fù)性腺的功能和生育能力。此外，對(duì)于不想懷孕的女性，可以使用雌性激素代替多巴胺激動(dòng)劑治療。相比于微腺瘤，所有腺瘤患者均需使用多巴胺激動(dòng)劑治療，使用多巴胺激動(dòng)劑治療的適應(yīng)證主要包括：不孕不育、性腺機(jī)能減退以及溢乳等[22]，多巴胺激動(dòng)劑作為治療性藥物，還可以用于臨床治療性診斷微腺瘤。

目前臨床上使用的多巴胺激動(dòng)劑主要是：卡麥角林和溴隱亭。Webster 等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，對(duì)比了卡麥角林與溴隱亭治療高泌乳素血癥的效果，其結(jié)果顯示卡麥角林組與溴隱亭組患者恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)比例分別為82%和68%，泌乳現(xiàn)象消失比例分別為90%和78%。卡麥角林的半衰期為63～109 h[24]，遠(yuǎn)大于溴隱亭的半衰期（12～14 h）[25]，1 周只需要用藥1～2 次，增加了患者的治療依從性。因?yàn)榭溄橇值淖饔脵C(jī)制更為豐富，其縮小腫瘤體積的作用也更為強(qiáng)大，與溴隱亭比較，腫瘤體積明顯減少的比例分別為90%和67%[26]。因此，卡麥角林是治療泌乳素瘤的主要藥物，包括治療微腺瘤和腺瘤[27]。

2.1.1 垂體微腺瘤治療 微腺瘤的臨床治療目標(biāo)是恢復(fù)性腺功能，并且臨床治療能夠?qū)崿F(xiàn)這個(gè)目標(biāo)。90%～95%的病例中，微腺瘤的大小不會(huì)增長(zhǎng)，僅有5%～10%的微腺瘤會(huì)發(fā)展成較大的腫瘤[28]。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的多巴胺激動(dòng)劑治療，微腺瘤會(huì)縮小，有的病例微腺瘤甚至?xí)耆?。?jīng)過(guò)多巴胺激動(dòng)劑藥物治療，如果患者體內(nèi)泌乳素含量沒(méi)有恢復(fù)正常，后續(xù)的治療需更換多巴胺激動(dòng)劑藥物[29]。然而，臨床上需要注意的是一些患者經(jīng)過(guò)多巴胺激動(dòng)劑治療后，雖然體內(nèi)的泌乳素含量比正常水平要高，但性腺功能恢復(fù)正常。對(duì)于不想懷孕或閉經(jīng)并患有微腺瘤的女性患者可以不用多巴胺激動(dòng)劑而使用雌激素治療。同時(shí)，如果發(fā)生腫瘤變大或者體內(nèi)泌乳素含量升高，患者需要使用核磁共振成像技術(shù)檢查。

2.1.2 垂體大腺瘤治療 多巴胺激動(dòng)劑是大多數(shù)泌乳素瘤的首選治療藥物，溴隱亭是其代表。它可使血中泌乳素降至或接近正常水平，改善高泌乳素血癥癥狀，恢復(fù)月經(jīng)周期，使腫瘤體積縮小[30]。研究證明[31]，垂體前葉功能受損的恢復(fù)伴隨著腫瘤縮小，90%的未絕經(jīng)女性會(huì)恢復(fù)排卵。同時(shí)，大腺瘤的治療目標(biāo)與微腺瘤相同，降低體內(nèi)泌乳素含量并使其恢復(fù)正常。然而，Colao 等[32]認(rèn)為應(yīng)盡量降低體內(nèi)泌乳素含量，可以最大限度減小腺瘤大小甚至使其消失。使用多巴胺激動(dòng)劑治療應(yīng)以較低的劑量起始，逐步提高劑量，防止耐受性和副反應(yīng)的發(fā)生。腺瘤減小后，應(yīng)緩慢降低多巴胺激動(dòng)劑劑量以維持體內(nèi)泌乳素水平在正常范圍內(nèi)。事實(shí)上，當(dāng)患者體內(nèi)泌乳素含量持續(xù)兩年以上保持正常、腫瘤縮小50%以上時(shí)，多巴胺激動(dòng)劑劑量可以逐漸降低，因?yàn)檩^低的劑量能夠穩(wěn)定維持患者體內(nèi)泌乳素含量和腫瘤大小。但是，患有大腺瘤的患者暫停治療后會(huì)導(dǎo)致腫瘤變大并重新出現(xiàn)高泌乳素血癥，因此患者用藥劑量減小或暫停時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)患者的各項(xiàng)指標(biāo)，尤其是體內(nèi)泌乳素的水平。

對(duì)患有微腺瘤和腺瘤的患者短期監(jiān)測(cè)應(yīng)包括周期性的檢查患者體內(nèi)泌乳素的含量。如果患者在診斷期間出現(xiàn)視覺(jué)缺陷，需通過(guò)視野檢測(cè)和核磁共振技術(shù)進(jìn)行全面的檢查。當(dāng)患者對(duì)多巴胺激動(dòng)劑產(chǎn)生耐藥性時(shí)，在后續(xù)的治療中需要更換多巴胺激動(dòng)劑或者更換治療方法，如手術(shù)和放射性療法[33]。

2.2 手術(shù)和放射性療法

對(duì)于患有微腺瘤和腺瘤的患者應(yīng)優(yōu)先使用多巴胺激動(dòng)劑或雌激素治療，他們有較高的緩解率和較低的復(fù)發(fā)率。但是，當(dāng)患者對(duì)上述藥物產(chǎn)生耐藥性或不能忍受藥物的副作用以及腫瘤生長(zhǎng)過(guò)大壓迫垂體周?chē)＝M織時(shí)，則需要更換新的治療方法，如手術(shù)和放射治療。

2.2.1 手術(shù)治療 根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)[34]，經(jīng)手術(shù)治療后，患者泌乳素含量恢復(fù)正常水平的概率約為65%且易復(fù)發(fā)高泌乳素血癥。微腺瘤患者手術(shù)治療成功率約為75%，如果患者體內(nèi)的泌乳素含量低于200 μg/L 時(shí)，腺瘤治療的成功率更高。由于我國(guó)地區(qū)發(fā)展差異較大，各地的醫(yī)療水平有明顯的差異，不同區(qū)域使用手術(shù)治療的成功率亦有明顯的差異。據(jù)統(tǒng)計(jì)，泌乳素瘤患者高泌乳素血癥復(fù)發(fā)率在20%～30%之間，超過(guò)10%的患者會(huì)對(duì)多巴胺激動(dòng)劑產(chǎn)生耐藥性或者產(chǎn)生視覺(jué)障礙，這部分患者在后續(xù)的治療中須使用手術(shù)治療。

2.2.2 放射性治療 治療泌乳素瘤的方法中，很少會(huì)使用放射性療法，因?yàn)檫@種療法有很強(qiáng)烈的副反應(yīng)，如垂體機(jī)能減退、傷害視覺(jué)神經(jīng)及出現(xiàn)神經(jīng)功能紊亂等癥狀，因此一般不會(huì)采用放射性療法[35]。同時(shí)，對(duì)多巴胺激動(dòng)劑具有耐藥性、經(jīng)手術(shù)治療未痊愈的患者也應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇放射性療法。但是對(duì)于患有惡性泌乳素瘤的患者，手術(shù)和放射性治療是唯一的治療方法。這類腫瘤在臨床上沒(méi)有明顯的指標(biāo)，惡性泌乳素瘤與良性腫瘤一樣，均對(duì)多巴胺激動(dòng)劑治療有耐藥性，也會(huì)復(fù)發(fā)高泌乳素血癥。目前病理學(xué)檢查也不能明顯的分辨出這類腫瘤，幸運(yùn)的是惡性泌乳素瘤發(fā)病率比較低。

3 總結(jié)

泌乳素瘤是一種常見(jiàn)的垂體功能性腺瘤，目前對(duì)泌乳素瘤發(fā)病的分子機(jī)制研究越來(lái)越深入，發(fā)現(xiàn)主要由于調(diào)節(jié)催乳素細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)通路紊亂，導(dǎo)致催乳素細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)，分泌大量的泌乳素，最終導(dǎo)致泌乳素瘤的形成，但是具體的分子機(jī)制目前尚不清晰，仍需更加深入的研究。臨床上，治療泌乳素瘤的主要藥物仍是多巴胺激動(dòng)劑，但是當(dāng)患者對(duì)多巴胺激動(dòng)劑產(chǎn)生耐藥性、不能耐受藥物的副作用以及腫瘤生長(zhǎng)過(guò)大壓迫垂體周?chē)＝M織時(shí)，手術(shù)以及放射性療法將成為治療泌乳素瘤的必要手段。同時(shí)，隨著對(duì)泌乳素瘤發(fā)病的分子機(jī)制不斷研究，從分子機(jī)制上了解導(dǎo)致腫瘤形成的因素，為腫瘤的治療提供了新的靶點(diǎn)，如程序性死亡蛋白-1、程序性死亡蛋白-配體-1 等免疫抑制靶點(diǎn)，同樣會(huì)為泌乳素瘤的治療提供新的方法。