CD4 T 淋巴細(xì)胞在腦卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

張林麗 宋景貴

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南衛(wèi)輝 453100；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南新鄉(xiāng) 453002

腦卒中后抑郁（PSD）是指發(fā)生于腦卒中后，表現(xiàn)為一系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀的綜合征。PSD 發(fā)病機(jī)制自20 世紀(jì)以來一直是神經(jīng)精神科學(xué)的研究熱點。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)T 淋巴細(xì)胞參與了多個系統(tǒng)疾病的形成，包括自身免疫疾病、腫瘤、感染、腦梗死、抑郁癥、血液系統(tǒng)疾病等[1]。有人提出PSD 發(fā)生與CD4 T 淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)失衡有關(guān)[2]。在PSD 免疫學(xué)機(jī)制中，CD4 T 淋巴細(xì)胞可能扮演著重要作用。本文對其參與PSD 的可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

CD4 T 淋巴細(xì)胞基于生物學(xué)作用、轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)和細(xì)胞因子釋放的不同，可分為Th1、Th2、Th17、Treg、Th9、Th22 等細(xì)胞亞群。

1 Th1/Th2 細(xì)胞與PSD

1.1 Th1/Th2 細(xì)胞

傳統(tǒng)上，CD4 T 淋巴細(xì)胞根據(jù)其細(xì)胞因子1、2 被分為Th1 細(xì)胞和Th2 細(xì)胞。Th1 細(xì)胞主要通過巨噬細(xì)胞活化激活炎癥反應(yīng)分泌細(xì)胞因子γ 干擾素（IFN-γ），Th2細(xì)胞可通過刺激B 細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和其他途徑的抗體來分泌細(xì)胞因子白介素（IL）-4和IL-5[2]。

細(xì)胞因子參與：Th1 細(xì)胞分泌的IFN-γ 可以阻斷Th2 細(xì)胞的增殖，而高濃度的IL-4 或IL-6 可阻斷原始T 細(xì)胞產(chǎn)生Th1 細(xì)胞[3]。IL-12 通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活劑 （STAT）-4 發(fā)出信號向Th1 傾斜，IL-4 通 過STAT-6 發(fā)出信號向Th2 傾斜[4]。

轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控：Evans 等[5]研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子STAT1、STAT4 和T-bet 在Th1 分化中起關(guān)鍵作用，而STAT6 和GATA3 則參與Th2 細(xì)胞的發(fā)育。Djuretic 等[6]發(fā)現(xiàn)T-bet 和Runx3 協(xié)同作用增加IFN-γ 基因的轉(zhuǎn)錄并抑制IL-4 基因的轉(zhuǎn)錄。

1.2 Th1/Th2 平衡與PSD

目前，僅有少量文獻(xiàn)報道涉及Th1/Th2 平衡機(jī)制在PSD 中的相關(guān)作用。Schiweck 等[7]研究表明嚴(yán)重抑郁障礙（MDD）與循環(huán)中的T 細(xì)胞比例改變有關(guān)，可能因為影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥引起。特別是高自殺風(fēng)險與T 細(xì)胞的異常有關(guān)，其記憶性T 輔助細(xì)胞、Th17細(xì)胞比例升高。最近的研究表明，CD4T 的Th1 細(xì)胞、Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞參與MDD 的病理生理[8]。

2 Th17/Treg 細(xì)胞與PSD

2.1 Th17 細(xì)胞

Harrington 等[9]發(fā)現(xiàn)了第三種不同的輔助性T 細(xì)胞的存在，能產(chǎn)生IL-17，將其命名為Th17。Th17 細(xì)胞的特點是能夠產(chǎn)生促炎的細(xì)胞因子IL-17A 和IL-17F。Th17 對細(xì)胞外細(xì)菌和真菌產(chǎn)生反應(yīng)，通過IL-17促進(jìn)組織內(nèi)細(xì)胞分泌IL-8，從而有利于中性粒細(xì)胞在感染部位的募集。

細(xì)胞因子的參與：Seo 等[10]證明IL-17 的分化嚴(yán)格依賴于IL-23 的活性，而IL-23 通過STAT3 通路傳遞信號。Zhang[11]提出IL-6 和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是小鼠Th17 分化的關(guān)鍵成分。IL-6 激活STAT3 信號通路，TGF-β 激活Smad 家族轉(zhuǎn)錄因子。

轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控：Liu 等[12]指出Th17 細(xì)胞分化過程中的一個關(guān)鍵步驟是激活轉(zhuǎn)錄因子STAT3，它控制與Th17 程序相關(guān)的幾個基因的表達(dá)。最后一個分化步驟是轉(zhuǎn)錄因子ROR-γt 的表達(dá)，它將Th17 定義為一個不同的CD4 輔助細(xì)胞系[13]。

2.2 Treg 細(xì)胞

Treg 細(xì)胞是一種抑制性調(diào)節(jié)型T 輔助細(xì)胞亞群。Treg 細(xì)胞是表達(dá)FOXP3 的CD4CD25hi T 細(xì)胞，控制著自身反應(yīng)性T 細(xì)胞反應(yīng)，在早期免疫成熟過程中起著控制健康免疫發(fā)育的重要作用[4]。

細(xì)胞因子參與：Moaaz 等[14]指出Treg 細(xì)胞分泌的IL-10 是通過抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮腦保護(hù)作用的關(guān)鍵介質(zhì)。IL-4 和IL-6 已被證明抑制FOXP3 的誘導(dǎo)，從而抑制Treg 細(xì)胞的生成[15]。

轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控：Ghosh 等[16]指出高表達(dá)CD25 及FOXP3 是Treg 細(xì)胞特征表型。迄今為止，多個分子標(biāo)志物被用于評估Treg 細(xì)胞，包括FOXP3、CD25hi、TGF-β、GITR、LAG3、CTLA-4、CD69、CD44、CD127-/low 和CD49d[17]。

2.3 Th17/Treg 與PSD

目前對Th17/Treg 細(xì)胞失衡與PSD 的相關(guān)性研究較少。在慢性輕度刺激后抑郁樣行為的嚙齒動物模型中，Th17 細(xì)胞百分比降低，Treg 細(xì)胞百分比增加[18]。劇錦葉[19]研究結(jié)果表明，PSD 患者Th17/Treg 細(xì)胞比值增加，外周血中IL-6 濃度升高，IL-6 濃度升高與Th17/Treg 比值呈正相關(guān)。該研究指出IL-6 可能是調(diào)節(jié)Th17/Treg 細(xì)胞平衡的關(guān)鍵調(diào)控因子?？傊?，更好地全面了解Th17/Treg 細(xì)胞失衡機(jī)制參與PSD 的發(fā)生、發(fā)展，可能為PSD 更好的干預(yù)治療提供依據(jù)。

3 Th9 細(xì)胞與PSD

3.1 Th9 細(xì)胞

Th9 細(xì)胞是CD4 T 淋巴細(xì)胞的一個新亞群，Veldhoen 等[20]將其命名為Th9 細(xì)胞。IL-9 是Th9 細(xì)胞產(chǎn)生的主要細(xì)胞因子，在第5 號染色體q31-35 區(qū)的Th2 細(xì)胞因子簇內(nèi)，是一種2 型多效性細(xì)胞因子，不僅調(diào)節(jié)自身免疫和變態(tài)反應(yīng)，而且參與抗寄生蟲和抗腫瘤反應(yīng)，形成免疫耐受。

細(xì)胞因子參與：Veldhoen 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在IL-4存在下加入TGF-β 后Th2 細(xì)胞能夠分化為Th9 細(xì)胞。TGF-β 和IL-4 聯(lián)合作用可通過活化的CD4 T 淋巴細(xì)胞協(xié)同上調(diào)IL-9 的產(chǎn)生，IFN-γ 可抑制這一途徑[21]。

轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控：Abdelaziz 等[22]研究發(fā)現(xiàn)Th9 細(xì)胞極化后，干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF-4）和Smad3/Smad4濃度顯著升高。最近的芯片測序研究確定了IRF4、BATF、STAT5、STAT6、PU.1、GATA3 和FOXO1 可與IL-9包括啟動子在內(nèi)的5 個不同調(diào)節(jié)區(qū)域結(jié)合，調(diào)控IL-9的分泌[23]。

3.2 Th9 細(xì)胞與PSD

目前，尚無Th9 細(xì)胞、IL-9 參與PSD 的相關(guān)性研究。Horgusluoglu 等[24]研究指出IL-9 與成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、TGF-β 能夠增加神經(jīng)突觸的生長及形態(tài)改變，促進(jìn)細(xì)胞間的電活動，從而促進(jìn)神經(jīng)元分化。脊髓炎細(xì)胞凋亡與IL-9、細(xì)胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-17）和趨化因子（MIP-1α、MCP-1、RANTES、EOTAXIN）的下調(diào)有關(guān)[25]。免疫失衡假說中Th9 細(xì)胞、IL-9 刺激后如何調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的平衡將是一個有趣的問題。對Th9 細(xì)胞及IL-9 的深入了解將為PSD 的發(fā)生、發(fā)展提供新的理論支持。

4 Th22 細(xì)胞與PSD

4.1 Th22 細(xì)胞

Dumoutier 等[26]發(fā)現(xiàn)IL-22 由Th17 細(xì)胞和一個獨特的CD4 Th 細(xì)胞亞群產(chǎn)生，命名為Th22。IL-22 可刺激上皮細(xì)胞再生和增殖，促進(jìn)上皮屏障功能所需的抗菌肽產(chǎn)生和對細(xì)胞外病原體的保護(hù)。IL-22 在上皮細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、感染和炎癥、組織修復(fù)和傷口愈合等方面具有重要作用。

細(xì)胞因子參與：IL-1β、IL-6、IL-21 和IL-23 可能刺激激活的Th22 細(xì)胞產(chǎn)生IL-22[27]。Xie 等[28]指出IL-22通過由IL-22R 和IL-10Rb 組成的異二聚體受體傳遞信號。IFN-γ 上調(diào)IL-22R 的表達(dá)，可能在炎癥過程中增強(qiáng)對IL-22 的反應(yīng)。

轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控：關(guān)于結(jié)合IL-22 啟動子的轉(zhuǎn)錄激活因子或抑制因子的研究很少。有研究表明，ROR-γt是Th22 細(xì)胞分化的正轉(zhuǎn)錄因子，T-bet 是Th22 細(xì)胞分化的負(fù)轉(zhuǎn)錄因子[29]。其他信號通路如MAPK 和Notch也參與了IL-22 的產(chǎn)生[30-31]。

4.2 Th22 細(xì)胞與PSD

目前還沒有直接針對Th22 細(xì)胞、IL-22 與PSD的關(guān)聯(lián)性研究。Zhu 等[32]評估了急性缺血性腦卒中患者的外周血單核細(xì)胞（PBMC）circDLGAP4 與反映炎癥和炎癥細(xì)胞因子的實驗室指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果表明，PBMC circ-DLGAP4 與C 反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-22 濃度呈負(fù)相關(guān)。很明顯，對于Th22 細(xì)胞IL-22 的功能及其調(diào)節(jié)，需要有一個更好的了解，以便將來開發(fā)出能夠刺激或中和IL-22 活性的治療方法，以期調(diào)節(jié)失調(diào)的免疫系統(tǒng)，造福于PSD 患者。

5 小結(jié)與展望

CD4 T 淋巴細(xì)胞對維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)有重要的調(diào)節(jié)作用。一般認(rèn)為Th1 細(xì)胞、Th17 細(xì)胞為促炎細(xì)胞，Th2 細(xì)胞、Treg 細(xì)胞為抗炎細(xì)胞。迄今為止，新發(fā)現(xiàn)的T 淋巴細(xì)胞亞群中，Th9 細(xì)胞可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，其分泌的IL-9 可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)炎癥；Th22細(xì)胞分泌的IL-22 在炎癥中可能起兩個方向作用。

目前，對CD4 T 淋巴細(xì)胞各亞群與PSD 的相關(guān)研究仍較少。一般通過探究炎癥細(xì)胞因子參與腦卒中、抑郁癥的發(fā)生，表明免疫失衡機(jī)制可能參與PSD 的發(fā)生、發(fā)展。淋巴細(xì)胞各亞群在PSD 中的生物學(xué)作用以及控制細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等問題尚需大量研究工作。了解這些相關(guān)的T 淋巴細(xì)胞機(jī)制將為PSD的診治提供新的方向。未來，還需持續(xù)不斷的探索與研究，為PSD 的診斷、治療及預(yù)防提供更多的理論依據(jù)。