肺癌免疫治療超進(jìn)展的研究進(jìn)展

張 雯 宋啟斌

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢 430060

肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。手術(shù)、放療、化療是傳統(tǒng)的三種治療方式。隨著對(duì)腫瘤免疫治療的深入研究，免疫治療成為肺癌治療的熱點(diǎn)。2013 年，Science 將腫瘤的免疫治療列于十大科學(xué)突破之首[2]。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療正在改變腫瘤治療的現(xiàn)狀。細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性死亡分子1 及其配體（PD-1/PD-L1）是目前臨床中最常用的靶向免疫檢查點(diǎn)，在多種實(shí)體瘤如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗癌（HNSCC）、膀胱癌等的治療中取得可觀療效[3-5]。但值得注意的是，部分使用免疫抑制劑治療的肺癌患者出現(xiàn)一種特殊現(xiàn)象即“超進(jìn)展”[6]，此類患者往往預(yù)后極差。因此，如何及時(shí)識(shí)別、處理免疫治療后發(fā)生超進(jìn)展的患者，是臨床工作者們亟待解決的問(wèn)題。

1 超進(jìn)展的定義及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

近年來(lái)，免疫治療成為肺癌治療的重要手段之一。但部分研究顯示[6-9]，一部分患者在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后出現(xiàn)腫瘤的急劇進(jìn)展，病情加速惡化，有學(xué)者將這種特殊的現(xiàn)象稱為腫瘤超進(jìn)展。這表明部分患者在接受免疫治療后出現(xiàn)與良好的預(yù)期療效相矛盾的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。

迄今為止，對(duì)于免疫治療超進(jìn)展現(xiàn)象尚無(wú)明確的定義，3 項(xiàng)回顧性研究對(duì)使用ICIs 患者出現(xiàn)超進(jìn)展現(xiàn)象進(jìn)行了深入探討。其中，Kato 等[10]發(fā)現(xiàn)，約3.9%（6/155）的Ⅳ期腫瘤患者出現(xiàn)超進(jìn)展，定義標(biāo)準(zhǔn)：治療失敗時(shí)間（TTF）＜2 個(gè)月；與免疫治療之前相比，腫瘤負(fù)荷增加＞50%；腫瘤進(jìn)展速度＞2 倍；Champiat 等[6]報(bào)道，約9%（12/131）出現(xiàn)超進(jìn)展現(xiàn)象，其定義準(zhǔn)則：對(duì)比免疫治療前后的腫瘤生長(zhǎng)率（TGR）增加≥2 倍；Saadabouzid 等[9]采用與TGR 相似的腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)（TGK）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，比較患者免疫治療前后的TGK，并計(jì)算TGK 比值（TGKR），將TGKR≥2 定義為超進(jìn)展。此外，在2017 年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤協(xié)會(huì)上，Singavi 等[11]發(fā)表的一篇文章中指出該研究中有5 例患者出現(xiàn)超進(jìn)展，其定義方式：首次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑出現(xiàn)進(jìn)展；腫瘤體積大小增加＞50%；腫瘤生長(zhǎng)率（TGR）增加＞2 倍。

雖然對(duì)于使用PD-1/PD-L1 抑制劑后出現(xiàn)超進(jìn)展現(xiàn)象受到廣泛的討論，但目前尚無(wú)統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，僅僅依靠傳統(tǒng)的實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）可能會(huì)低估或誤判免疫治療效果。隨著對(duì)評(píng)估免疫治療中出現(xiàn)新反應(yīng)現(xiàn)象需求的不斷增加，于2009 年提出的免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（irRC）逐漸成為免疫治療后療效評(píng)估的準(zhǔn)則[12]，其主要特點(diǎn)：從第1 次記錄腫瘤進(jìn)展開始重復(fù)連續(xù)掃描至少4 周來(lái)確認(rèn)進(jìn)展；評(píng)估總的腫瘤負(fù)荷時(shí)包含新發(fā)病灶的測(cè)量。irRC 與RECIST存在不同之處，使用irRC 標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)腫瘤進(jìn)展（PD）所需要滿足的條件可能不包含于RECIST 中。比如，按RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)新發(fā)病灶可以判定為PD，而按照irRC 標(biāo)準(zhǔn)，需要把新發(fā)病灶的大小計(jì)入總病灶的兩條最大垂徑中，只有當(dāng)最大徑之和與閾值相比增加≥25%時(shí)才定義為PD。因此，評(píng)估腫瘤治療效果需根據(jù)實(shí)際治療方式選擇合適的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

2 超進(jìn)展與假性進(jìn)展的鑒別

與超進(jìn)展易混淆的另一特殊的免疫治療相關(guān)反應(yīng)為假性進(jìn)展，其概念首次在使用替莫唑胺治療腦腫瘤的患者中提出[13]，而關(guān)于使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后發(fā)生假性進(jìn)展，最初是在使用抗CTLA-4 抗體伊匹單抗中發(fā)現(xiàn)[14]。顧名思義，假性進(jìn)展并不是真正意義上的腫瘤進(jìn)展，其僅表現(xiàn)為影像學(xué)上腫瘤體積的增大或出現(xiàn)新發(fā)病灶，而組織病理檢查顯示為免疫細(xì)胞如細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞等對(duì)腫瘤細(xì)胞的炎癥浸潤(rùn)、水腫、壞死[15]，隨后伴腫瘤負(fù)荷的減小。根據(jù)WHO 或RECIST標(biāo)準(zhǔn)常將這種現(xiàn)象定義為假性進(jìn)展。

許多研究顯示，在腫瘤治療中假性進(jìn)展的發(fā)生率不足10%，Hodi 等[16]在評(píng)估KEYNOTE-001 研究使用帕博利珠單抗的晚期黑色素瘤患者療效中發(fā)現(xiàn)，約7.3%（24/327）的患者出現(xiàn)過(guò)早或延遲的假性進(jìn)展；此外，在參與研究的41 例NSCLC 患者中，有2 例在使用免疫抑制劑后最初出現(xiàn)進(jìn)展（RECIST 評(píng)估為PD，而irRC 并未評(píng)估為PD），最終腫瘤消退[17]，表現(xiàn)為免疫治療后延遲的假性進(jìn)展現(xiàn)象。鑒于irRC 可以彌補(bǔ)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)在評(píng)估免疫抑制劑療效中的不足，目前多推薦采用綜合其兩者評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)的免疫相關(guān)的RECIST（irRECIST）標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)使用免疫抑制劑后的療效[18]。雖然目前對(duì)如何準(zhǔn)確的定義和區(qū)分免疫治療后腫瘤超進(jìn)展與假性進(jìn)展仍存在爭(zhēng)議，但加強(qiáng)對(duì)這兩種特殊免疫治療反應(yīng)的鑒別，可避免在治療過(guò)程中過(guò)早或過(guò)晚的中斷治療而影響治療效果。

3 超進(jìn)展的高危人群

為了避免部分患者在接受免疫治療后發(fā)生超進(jìn)展現(xiàn)象，在進(jìn)行免疫治療前對(duì)使用者進(jìn)行有效辨別與篩查是很有必要的，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生超進(jìn)展現(xiàn)象的高危人群。目前已發(fā)現(xiàn)兩個(gè)臨床變量：高齡（＞65 歲）與放療照射野區(qū)的局部復(fù)發(fā)，與超進(jìn)展現(xiàn)象有關(guān)。

Champiat 等[6]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生超進(jìn)展現(xiàn)象的患者比未發(fā)生超進(jìn)展現(xiàn)象的患者年齡高（中位年齡66 歲和55 歲，P=0.007），這可能與老年患者免疫環(huán)境的改變有關(guān)，如T 細(xì)胞共刺激/共抑制蛋白表達(dá)的修飾或更高濃度的炎癥細(xì)胞因子[19-20]。事實(shí)上，這一發(fā)現(xiàn)與之前公布的3個(gè)獨(dú)立的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果相符合，提示高齡患者較低齡患者使用免疫抑制劑獲益較少[21-22]。同樣，在小鼠黑色素瘤模型的研究[23-24]中發(fā)現(xiàn)，年幼的小鼠腫瘤宿主中抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1 抗體更高效；在較年老的小鼠中單一的抗PD-L1 抗體對(duì)腫瘤生長(zhǎng)無(wú)影響，抗CTLA-4 有較小作用。其次，Saada-Bouzid 等[9]的研究中顯示，約50%（9/18）的放療后局部復(fù)發(fā)的患者在使用抗PD-1/PD-L1 治療后發(fā)生超進(jìn)展，而只有約6.25%（1/16）不伴局部復(fù)發(fā)的患者發(fā)生超進(jìn)展（P=0.008），從而提出假設(shè)：在免疫治療前接受放療可能是引起超進(jìn)展的可能原因。在Saada-Bouzid 等[9]研究報(bào)道中，幾乎在所有發(fā)生超進(jìn)展的病例中，接受過(guò)放療的患者至少有一個(gè)局部復(fù)發(fā)病灶。此外，Ogata 等[25]報(bào)道顯示，放療后接受單劑量納武利尤單抗治療的胃癌患者照射野區(qū)發(fā)生超進(jìn)展，提示放療后照射野內(nèi)的復(fù)發(fā)可能是發(fā)生超進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。這可能與放療改變免疫微環(huán)境，引起腫瘤抗原的產(chǎn)生，促進(jìn)照射野內(nèi)腫瘤快速進(jìn)展有關(guān)。然而，目前對(duì)高齡和放療照射野區(qū)的局部復(fù)發(fā)與發(fā)生超進(jìn)展現(xiàn)象的關(guān)系及具體機(jī)制還需要進(jìn)一步探究。

4 超進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子

相關(guān)研究顯示，特定基因組的改變與超進(jìn)展現(xiàn)象的發(fā)生有關(guān)，如MDM2/4 擴(kuò)增和EGFR 突變。Kato 等[10]通過(guò)二代測(cè)序（NGS）對(duì)155 例患者的基因譜進(jìn)行分析，探究與發(fā)生超進(jìn)展現(xiàn)象相關(guān)的潛在基因組標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR（OR=10.2，P=0.002），MDM2/4（OR=11.9，P=0.03）和DNMT3A（OR=9.3，P=0.03）等突變與使用ICIs 后獲得較差的臨床療效（TTF＜2 個(gè)月）有關(guān)。其中伴有MDM 家族擴(kuò)增的6 例患者（MDM2=5，MDM1=1）TTF 均不足2 個(gè)月。MDM2 是一種泛素連接酶，通過(guò)識(shí)別p53 基因N 端的反激活域，抑制其轉(zhuǎn)錄激活，干擾對(duì)腫瘤的抑制作用。Kato 等[10]、Peng 等[26]假設(shè)，ICIs 可能是通過(guò)作用于IFN-γ 和JAK-STAT 信號(hào)途徑觸發(fā)MDM2 擴(kuò)增介導(dǎo)超進(jìn)展現(xiàn)象的發(fā)生。然而，以MDM2 基因擴(kuò)增作為超進(jìn)展可靠的生物標(biāo)志物仍需要在更大的樣本中進(jìn)一步驗(yàn)證。

對(duì)于EGFR 突變作為免疫治療后發(fā)生超進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子的研究較少，EGFR 突變介導(dǎo)的免疫逃逸主要是通過(guò)上調(diào)PD-1、PD-L 和CTLA-4[27-28]。有研究顯示，對(duì)ALK 異位或EGFR 突變的NSCLC 患者使用ICIs 后療效并不理想。在Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，針對(duì)NSCLC 患者對(duì)比不同的ICIs 與化療作為二線或后續(xù)治療方案的療效[29-30]，發(fā)現(xiàn)這部分患者中很少伴有EGFR/ALK 陽(yáng)性，亞組分析表明，ICIs 的使用對(duì)這些患者無(wú)明顯獲益[31-32]。此外，在一項(xiàng)回顧性研究中[27]，分析了58 例使用PD-1/PD-L1 抑制劑的NSCLC 檢測(cè)者，發(fā)現(xiàn)只有約3.6%（1/28）ALK 陽(yáng)性或EGFR 突變的檢測(cè)者療效尚可；相比之下，約23.3%（7/30）ALK 陰性或EGFR 野生型的檢測(cè)者可見較好療效。但目前關(guān)于EGFR 突變與發(fā)生超進(jìn)展現(xiàn)象的作用機(jī)制尚未明確，還需進(jìn)一步研究探索。

5 小結(jié)與展望

隨著免疫治療越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于肺癌的治療中，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確評(píng)估接受免疫治療后的特殊反應(yīng)現(xiàn)象是臨床工作中的重要挑戰(zhàn)。目前，尚無(wú)明確評(píng)估超進(jìn)展現(xiàn)象的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，多推薦采用免疫相關(guān)的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估使用免疫抑制劑后的療效。由于發(fā)生超進(jìn)展的分子機(jī)制尚不明確，通過(guò)基因組的分析可能有助于闡明發(fā)生超進(jìn)展現(xiàn)象背后的生物學(xué)機(jī)制，篩查高危人群，識(shí)別有效的生物學(xué)標(biāo)志物。其中，考慮高齡、放療照射野區(qū)的局部復(fù)發(fā)、MDM2 擴(kuò)增及EGFR突變等為發(fā)生超進(jìn)展的高危因素。未來(lái)，關(guān)于如何準(zhǔn)確識(shí)別、評(píng)估及處理接受免疫治療后發(fā)生超進(jìn)展現(xiàn)象仍需更多的探討研究，進(jìn)一步提高免疫治療在腫瘤治療中的高效性和安全性。